优化高血压治疗药物选择

1、优化高血压治疗药物选择The HYpertension in the Very Elderly TrialN. Beckett, R. Peters, A. Fletcher, C. Bulpitt on behalf of the HYVET committees and investigatorsClinicalT: NCT00122811研究背景:老年高血压患者( 80岁) 人群流行病学调查显示血压水平与生存率有正相关性人群流行病学调查显示血压水平与生存率有正相关性 临床研究很少使用老老年患者临床研究很少使用老老年患者.荟萃分析荟萃分析(n=1670) (Gueyffi

2、er et al. 1997) 降低降低36%卒中发生率卒中发生率 (BENEFIT) 增加增加14% (p=0.05) 总死亡率总死亡率 (RISK) 老老年患者高血压研究老老年患者高血压研究(HYVET)先期试点研究结果先期试点研究结果(n=1273) 与荟与荟萃分析相仿萃分析相仿 (Bulpitt et al. 2003)研究特点研究特点:多国参与多国参与, 多中心多中心, 随机双盲安慰剂对照随机双盲安慰剂对照入选标准入选标准: 排除标准排除标准: 80 岁岁, 站立站立SBP 140mmHgSBP; 160 -199mmHg 过去过去6月内有卒中发生月内有卒中发生+ DBP; 11.1

3、mmo/l)6.9%6.8%Total cholesterol (mmol/l)5.3 5.3HDL Cholesterol (mmol/l)1.35 1.35Serum Creatinine (mol/l) 89.288.6Uric acid (mol/l)279280Body Mass Index (kg/m2)24.724.7基线数据基线数据 (心血管危险因素心血管危险因素)血压变化血压变化Median follow-up 1.8 years15 mmHg 6 mmHg 各种卒中事件各种卒中事件(降低降低30%)P=0.055全因死亡全因死亡(降低降低21%)P=0.019致死性卒中致死

4、性卒中(降低降低39%)P=0.046心衰心衰(降低降低64%)P0.0001HR95% CI0.70(0.49, 1.01)0.61(0.38, 0.99)0.79(0.65, 0.95)0.81(0.62, 1.06)0.77(0.60, 1.01)0.71(0.42, 1.19)0.36(0.22, 0.58)0.66(0.53, 0.82)各种卒中各种卒中卒中死亡卒中死亡全因死亡全因死亡非心因非心因/未知原未知原因死亡因死亡心血管死亡心血管死亡心性死亡心性死亡心衰心衰心血管事件心血管事件ITT 小结小结 Per-Protocol 分析HR95% CIP各种卒中各种卒中- 34%0.46

5、 - 0.950.025全因死亡全因死亡- 28%0.59 - 0.880.001卒中死亡卒中死亡- 45%0.33 - 0.930.021心血管死亡心血管死亡-27%0.55-0.970.029心衰心衰-72%0.17-0.480.001心血管事件心血管事件- 37%0.51-0.710.001生化指标自基线改变 (2 年群体分析)血清以下指标无改变血清以下指标无改变:PotassiumUric acidGlucoseCreatinine在第在第2年时年时 治疗组有治疗组有73.4% 使用联合治疗方案使用联合治疗方案, 安慰安慰剂组有剂组有85.2%安全事件严重不良反应事件严重不良反应事件(

6、随机分组后随机分组后) 安慰剂组安慰剂组448例例, 治疗组治疗组358例例(p=0.001) 5例例 可能为相关的可能为相关的 SADRs (安慰剂组安慰剂组3例例,治疗组治疗组2例例) 结论 抗高血压治疗抗高血压治疗 indapamide (SR) 1.5mg ( perindopril) 在老老年人群中能够减少卒中死亡及全在老老年人群中能够减少卒中死亡及全因死亡因死亡. 卒中卒中NNT (2 年年) = 94; 死亡死亡NNT (2 年年) = 40 在减少心衰事件及复合心血管事件方面也有显著和较在减少心衰事件及复合心血管事件方面也有显著和较大的收益大的收益收益较早即有体现收益较早即有体

7、现 该治疗方案安全性很好该治疗方案安全性很好注意事项 本项研究涉及人群为该类人群中较为健本项研究涉及人群为该类人群中较为健康的群体康的群体 对于收缩压在对于收缩压在160mmHg以下人群的治以下人群的治疗收益尚需进一步研究疗收益尚需进一步研究 研究中血压控制目标为研究中血压控制目标为150/80 mmHg 对于更低目标的收益还需进一步研究对于更低目标的收益还需进一步研究HYVET研究的临床提示意义 再次证明了“降压是硬道理” 那么如何优化药物选择？ 年龄本身不是拒绝降压治疗的主要理由 强调首选药物的降压强调首选药物的降压观念已经过时，因为观念已经过时，因为大多数患者都需要大多数患者都需要2种或

8、更多的药物使血种或更多的药物使血压达标压达标需要联合用药方案需要联合用药方案Am J Kidney Dis 2004;43(5 Suppl 1):S1-290. Journal of Hypertension 2007, 25:11051187.Journal of Hypertension 2007, 25:11051187.ONTARGET: The ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial希望回答问题:是否替米沙坦（ARB）“不劣于”雷米普利（ACEI）? 是否ACEI

9、+ARB由于ACEI?终点事件:首要终点: CV death, MI, stroke, CHF hosp次要终点: CV death, MI, stroke (HOPE trial outcome)设计: 入组n=29,019随机，双盲，双模拟733个中心40个国家参加n=25,620随访56个月治疗药物 用法洗脱期 (单盲) Day 1-3Ram 2.5 mg + Tel PlaceboDay 4-10Ram 2.5 mg + Tel 40 mgDay 11-18Ram 5.0 mg + Tel 40 mg随机化 (双盲)2 weeksRam Placebo + Tel 80 mgRam 5

10、 mg + Tel PlaceboRam 5 mg + Tel 80 mgThenFull doses (Tel 80 mg daily, Ram 10 mg daily) for the 3 arms没有随机化处理的原因%完成洗脱 (n=29,018)100没有随机化11.71肌酐增加0.22钾升高0.77持续的症状性低血压1.70死亡0.09全部医学原因2.78 依从性 75%3.87其他原因3.01患者决定2.06全部患者原因5.93主要的基线特点雷米普利替米沙坦联合N857685428502年龄66.466.466.5% 女性27.226.326.5% CAD74.474.574.7%

11、 Stroke/TIA21.020.620.9% 糖尿病36.738.037.9BP 141.8/82.1141.7/82.1141.9/82.1他汀61.062.061.8抗血小板80.581.181.1-blocker56.556.957.4血压的变化 (mmHg)雷米普利替米沙坦联合收缩压-6.0-6.9-8.4舒张压-4.6-5.2-6.0终止使用研究药物的比较终止使用研究药物的比较ONTARGETYears of Follow-upCumulative Hazard Rates0.00.401234TelmisartanRamipril# at RiskYr 1Yr

12、 2Yr 3Yr 4T85427954738469096478R85767796716566816254终止使用研究药物的原因RamN=8576TelN=8542Tel vs. RamRR P低血压低血压1492291.540.0001晕厥晕厥15191.270.4850咳嗽咳嗽360930.260.0001腹泻腹泻12191.590.20血管性水肿血管性水肿25100.400.0115肾功能损伤肾功能损伤60681.140.46任何终止任何终止209919620.940.02首要终点事件比较ONTARGETPrimary Outcome & HOPE Primary OutcomeR

13、amTelTel vs RamN (%)N (%)RR (95% CI)P (non-inf)N85768542Primary OutcomeCV Death, MI, Stroke, CHF Hosp1412 (16.46%)1423 (16.66%)1.01 (0.94-1.09)0.0038(Adjusted for SBP)1.02 (0.95-1.10)0.0055HOPE Primary OutcomeCV Death, MI, Stroke1210 (14.11%)1190 (13.93%)0.99 (0.91-1.07)0.0009(Adjusted for SBP)0.99

14、(0.91-1.07)0.0012ONTARGET 非劣势比较非劣势比较ONTARGETACEI+ARB vs ACEI首要终点事件比较首要终点事件比较ONTARGET终止使用研究药物的原因RamN=8576Ram + TelN=8502Ram + Tel vs. RamRR P低血压低血压1494062.750.0001晕厥晕厥15291.950.032咳嗽咳嗽3603921.100.1885腹泻腹泻12393.280.0001血管性水肿血管性水肿25180.730.30肾功能损伤肾功能损伤60941.580.0050任何原因终止任何原因终止209924951.200.0001结论: 替米沙

15、坦 VS 雷米普利1. 无论是首要还是次要终点事件，替米沙坦不劣于雷米无论是首要还是次要终点事件，替米沙坦不劣于雷米普利普利2. 在副作用方面，替米沙坦略优于雷米普利在副作用方面，替米沙坦略优于雷米普利更少的咳嗽和血管性水肿更少的咳嗽和血管性水肿虽然有更多轻微的低血压发生，但是并没有比雷虽然有更多轻微的低血压发生，但是并没有比雷米普利有更多的严重性低血压发生，比如晕厥米普利有更多的严重性低血压发生，比如晕厥结论：替米沙坦+雷米普利 VS 雷米普利1. ACEI+ARB的组合不仅在终点事件方面没有由于单用ACEI，而且还会有更多的副作用发生ONTARGET研究的临床提示意义 ACEI+ARB不是

16、一个可以广泛采用的降压联合治疗方案ONTARGET 那么如何优化降压药物联合治疗方案的选择？+第一个严格意义上的降压联合方案的大规模研究:欧洲最大的高血压研究ASCOTASCOT研究设计氨氯地平氨氯地平 培哚普利培哚普利阿替洛尔阿替洛尔 苄氟噻嗪苄氟噻嗪19,257 名名高血压患者高血压患者PROBE 设计设计ASCOT-BPLA主要终点：非致死性心肌梗死及致死性冠心病主要终点：非致死性心肌梗死及致死性冠心病安慰剂安慰剂阿托伐他汀阿托伐他汀 10 mg双盲双盲ASCOT-LLA10,305 患者患者TC 6.5 mmol/L (250 mg/dL)ASCOT：络活喜组降压优于阿替洛尔组mm H

17、g6080100120140160180Time (years)Baseline0.511.522.533.544.555.5 阿替洛尔阿替洛尔 苄氟噻嗪苄氟噻嗪 氨氯地平氨氯地平 培哚普利培哚普利137.7136.179.277.4Mean difference 1.9Last visitMean difference 2.7SBPDBP163.9164.194.894.5Kenneth Jamerson1, George L. Bakris2, Bjorn Dahlof3, Bertram Pitt1, Eric J. Velazquez4, and Michael A. Weber5 f

18、or the ACCOMPLISH InvestigatorsUniversity of Michigan Health System, Ann Arbor, MI1; University of Chicago-Pritzker School of Medicine, Chicago, IL2; Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden3; Duke University School of Medicine, Durham, NC4; SUNY Downstate Medical College, Brooklyn, NY5 C

19、lear data, Clear win, and a Clear message Accomplish challenges current guidelines!ACC 对对Accomplish研究的新闻评论研究的新闻评论 传统的高血压研究传统的高血压研究: 以单药治疗起始以单药治疗起始, 逐渐加药以致血压达标逐渐加药以致血压达标 ACCOMPLISH: 以单片复方药物治疗起始治疗高危高血压以单片复方药物治疗起始治疗高危高血压 某些特殊复方药物组合可能有降压外器官保护作某些特殊复方药物组合可能有降压外器官保护作用用Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 200

20、3;16(part2)193ATitrated to achieve BP140/90 mmHg; 130/80 mmHg in patients with diabetes or renal insufficiency心血管发病率与死亡率心血管发病率与死亡率: 心因性死亡心因性死亡 非致死性心梗非致死性心梗 非致死性卒中非致死性卒中 因不稳定性心绞痛入院因不稳定性心绞痛入院 冠脉重建术冠脉重建术 (PCI or CABG) 心脏复苏后猝死心脏复苏后猝死(Resuscitated sudden death)Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(p

21、art2)193A. 男性男性, 女性女性 55 岁岁 SBP 160 mmHg 或正在接受高血压治疗或正在接受高血压治疗 心血管及肾脏损害依据心血管及肾脏损害依据ACEI / HCTZN=5741 (%)CCB / ACEI N=5721 (%)性别性别 男性男性 女性女性3509 (61.1)2226 (38.8)3436 (60.1)2283 (39.9)种族种族 白人白人 黑人黑人 亚洲亚洲 其他其他4789 (83.4)699 (12.2)27 (0.5)220 (3.8)4814 (84.1)675 (11.8)22 (0.4)208 (3.6)年龄年龄 平均平均 (岁岁) 706

22、8.33407 (59.3)2328 (40.6)68.43367 (58.9)2351 (41.1)地区地区 北欧北欧* 美国美国 1676 (29.2)4059 (70.7)1677 (29.3)4042 (70.7)*Denmark, Finland, Norway or Swedenmm HgMonth5731538752064999480442852520104557095377515449804831428625941075PatientsACEI / HCTZN=5733CCB / ACEIN=5713*Mean values are taken at 30 months F/U

23、 visit129.3 mmHg130mmHg差值差值 0.7 mmHg p0.05*DBP: 71.1DBP: 72.8基线基线控制率控制率37.237.9ACEI / HCTZN=5733控制率控制率(%)CCB / ACEIN=571310203040506070809078.581.7P0.001 随访随访30月时月时对照组为 140/90 mmHgACCOMPLISH ACCOMPLISH 研究提前中止研究提前中止 DSMB Oct 17 2007 在研究进展到60%时, 提前到达预先设定的有效性指标, 因此研究提前中止. 末次病人数据采集: 2008年1月24日累积事件发生率HR

24、(95% CI): 0.80 (0.72, 0.90)20% Risk Reduction到达首发到达首发CV事件的时间事件的时间 (天天)p = 0ACEI / HCTZCCB / ACEI650526.0002中期 数据 Mar 0820%因不稳定性心绞痛入院因不稳定性心绞痛入院冠脉重建术冠脉重建术心脏复苏后猝死心脏复苏后猝死Incidence of adjudicated primary endpoints, based upon cut-off analysis date 3/24/2008(Intent-to-treat population)Favors CCB / ACEIFav

25、ors ACEI / HCTZ中期 数据 Mar 08冠脉重建术冠脉重建术Incidence of adjudicated primary endpoints, based upon cut-off analysis date 3/24/2008(Intent-to-treat population)Favors CCB / ACEIFavors ACEI / HCTZ中期数据 Mar 08 平均研究观察30个月后, 总体血压控制率从37% 增加到 80%平均 SBP 从 145 下降到 130 mmHg50% 患者只用单药复方治疗控制血压. 经过平均经过平均3939月的随访月的随访, ,CC

26、B+ACEICCB+ACEI优于优于ACEI+ACEI+利尿剂利尿剂CVCV发病率发病率/ /致死率下降致死率下降 20% (p=0.0002) (p=0.0002)CVCV一级硬终点一级硬终点(CV(CV死亡死亡, ,卒中及心梗卒中及心梗) )下降下降 20% (p=0.007)(p=0.007) ACCOMPLISH研究采用的治疗方案达到了非常卓越卓越的血压控制率的血压控制率，为成千上万高血压患者的治疗带来了新的选择 ACCOMPLISH研究结果挑战现有指南挑战现有指南中以利尿剂为以利尿剂为基础基础的联合治疗方案专家评论（一）Dr. Venkata Ram Accomplish 为起始采用联合治疗提供了提供了重要的数据 Accomplish 再次肯定了肯定了ACEI/AR