依折麦布--调脂治疗新策略

1、仅供医学专业人士阅读冠心病伴糖尿病患者的冠心病伴糖尿病患者的调脂治疗新策略调脂治疗新策略12-2016-CARD-1048056-0044仅供医学专业人士阅读内容内容2CHD伴DM患者调脂治疗新策略1CHD伴DM患者应重视调脂治疗3CHD伴DM患者调脂治疗的瓶颈仅供医学专业人士阅读CHD伴伴DM患者心血管患者心血管事件绝对风险事件绝对风险最高最高11. Robinson JG, et al. Am J Cardiol 2006;98(10):1405-1408.仅供医学专业人士阅读DM患者患者脂质三联征脂质三联征：小而密小而密LDL比例比例高高22. Drexel H, et al. Diab

2、etes Care 2005;28;106-114.3. 尹士男,等. 中国药物应用与监测2008;5(4):1-4.升高或正常；升高或正常；LDL-C亚型亚型小而密小而密LDL比例增高比例增高LDL-C升高升高降低降低HDL-C仅供医学专业人士阅读小而密小而密LDL是重度冠心病更强的决定因素是重度冠心病更强的决定因素4与轻度冠心病患者比较，重度冠心病患者小而密LDL-C增高明显，而大的LDL-C两者无明显差别。多因素回归分析显示：小而密LDL-C水平升高与重度冠心病明显相关(Odds:1.022, 95%CI: 1.005-1.039, P=0.0092)105110115120125130

3、轻度重度LDL-C(mg/dL)LDL-C01020304050轻度重度小而密小而密LDL-C(mg/dL)小而密小而密LDL-C808284868890轻度重度大大LDL-C(mg/dL)大大LDL-CP0.0083P0.00834. Shinji Koba et al. J Atheroscler Thromb 2008;15:250-260.未接受治疗患者的未接受治疗患者的LDL-C水平水平仅供医学专业人士阅读CHD合并合并DM人群为高危人群为高危/ /极高危人群极高危人群国内外各国内外各大大指南设立严格的指南设立严格的LDL-C目标值目标值国际IAS指南7 美国NLA指南8中国血脂指南

4、5欧洲血脂指南65. 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会, 等. 中华心血管病杂志 2007; 35(5): 390-419.6. Reiner , et al. European Heart Journal 2011; 32: 17691818.7. Expert Dyslipidemia Panel of the International Atherosclerosis Society Panel members. J Clin Lipidol 2014; 8(1):29-60.8. Jacobson TA, et al. Journal of Clinical Lipidology

5、 2014; 8: 473488.仅供医学专业人士阅读内容内容2CHD伴DM患者调脂治疗新策略1 CHD伴DM患者应重视调脂治疗3CHD伴DM患者调脂治疗的瓶颈仅供医学专业人士阅读CHD合并合并DM患者患者的血脂控制现状不容乐观的血脂控制现状不容乐观DYSIS研究糖尿病亚组分析结果显示9： 将近将近40%的的CHD合并合并DM患者经过治疗，患者经过治疗，LDL-C仍未仍未达标达标（LDL-C目标值：目标值：2.5mmol/L）37.538.349.105101520253035404550LDL-CHDL-CTG未达标率未达标率 (%)9. Jacobson TA, et al. Journa

6、l of Clinical Lipidology 2014; 8: 473488.注：LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；TG：甘油三酯仅供医学专业人士阅读中国血脂达标率评估：中国血脂达标率评估：DYSIS-China研究研究10研究研究目的目的评估在真实世界中，中国使用降脂药物治疗的患者持续血脂异常的发生率研究研究方法方法多中心、横断面、非干预性研究，共纳入25317名已接受了至少3个月降脂药物（LLD）治疗的门诊患者（年龄45岁）中国中国血脂血脂领域的领域的实效研究之一实效研究之一研究人员来自大内科、心内科、神经内科、内分泌科、老年科； 122个中心参与； 25

7、317例患者入选研究 。10. Zhao SP, et al. Atherosclerosis 2014; 235: 463-469.患者分布情况仅供医学专业人士阅读10. Zhao SP, et al. Atherosclerosis 2014; 235: 463-469DYSIS-China研究提示：研究提示：调脂治疗后，仍有近调脂治疗后，仍有近4成患者未达标成患者未达标 将近将近40%的患者经过治疗，的患者经过治疗，LDL-C仍未达标仍未达标10 患者危险程度越高，达标率越低患者危险程度越高，达标率越低1038.560.3010203040506070全部患者极高危

8、高危中危低危LDL-C未达标率未达标率 (%)LDL-C目标值2.07 mmol/L80 mg/dL2.59 mmol/L100 mg/dL3.37 mmol/L130 mg/dL4.41mmol/L160 mg/dL* LDL-C目标值参照2007版中国血脂指南进行。仅供医学专业人士阅读 超过超过60%的冠心病合并糖尿病的患者经过治疗，的冠心病合并糖尿病的患者经过治疗，LDL-C仍仍未达标未达标10DYSIS-China研究提示：研究提示：冠心病合并糖尿病患者达标率仅为冠心病合并糖尿病患者达标率仅为39.7%54.944.351.936.560.3010203040506070LDL-C未达

9、标率未达标率 (%)糖尿病冠心病糖尿病但非冠心病冠心病但非糖尿病冠心病合并糖尿病* LDL-C目标值参照2007版中国血脂指南进行。10. Zhao SP, et al. Atherosclerosis 2014; 235: 463-469仅供医学专业人士阅读如何帮助如何帮助CHD伴伴DM患者患者LDL-C达标？达标？仅供医学专业人士阅读8. Jacobson TA, et al. Journal of Clinical Lipidology 2014; 8: 473488.11. Weng, T-C et al. Journal of Clinical Pharmacy and Therap

10、eutics 2010; 35, 139-151.他他汀单药治疗的局限性：汀单药治疗的局限性：只有少数只有少数高强度高强度他汀能他汀能达到达到LDL-C50%降幅降幅A：阿托伐他汀；F：氟伐他汀；L：洛伐他汀；P：普伐他汀；S：辛伐他汀；R：瑞舒伐他汀一项Meta分析结果显示11： 只有只有少数高强度他少数高强度他汀单药汀单药治疗，如阿托伐他汀治疗，如阿托伐他汀80mg和瑞舒和瑞舒伐他汀伐他汀20-40mg，才能达到，才能达到LDL-C超过超过50%的降幅的降幅注：基于2014年NLA指南，高强度他汀包括：阿托伐他汀40-80mg，瑞舒伐他汀20-40mg8仅供医学专业人士阅读他汀单药治疗的局

11、限性：他汀单药治疗的局限性：他汀单药治疗他汀单药治疗LDL-C降幅有限降幅有限 他汀他汀“6规则规则”决定他汀单药治疗决定他汀单药治疗LDL-C降幅降幅有限有限1212. Stein E, et al. Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11-E16.仅供医学专业人士阅读他汀单药治疗存在的问题：他汀单药治疗存在的问题：FDA指出他汀治疗增加新发糖尿病的风险指出他汀治疗增加新发糖尿病的风险13. /Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm仅供医学专业人士阅读他汀单药治疗存在的问题：他汀单药治疗存在的问题：S

12、FDA指出他汀治疗增加新发糖尿病的风险指出他汀治疗增加新发糖尿病的风险14. http:/ ： 大剂量他汀治疗增加大剂量他汀治疗增加糖尿病发生风险糖尿病发生风险15. Preiss D, et al. JAMA 2011;305(24):2556-2564.糖尿病发生率糖尿病发生率心血管疾病发生率心血管疾病发生率例数例数/总人数总人数(%)强化强化剂量剂量中等中等剂量剂量仅供医学专业人士阅读大剂量他汀单药治疗显著增加不良事件大剂量他汀单药治疗显著增加不良事件16. Silva M, et al. Clin Ther 2007;29:253-260.药物相关不良事件药物相关不良事件OR95% C

13、IZPOR 和和 95% CI任何不良事件1.4371.329-1.5539.1310.001任何需停用他汀的不良事件1.2821.182-1.3906.0080.001肝功能试验异常( AST/ALT3ULN)4.4843.265-6.1599.2680.001肌酸激酶10ULN9.9721.276-77.9192.1920.028横纹肌溶解症1.6610.604-4.5700.9830.326总计1.4131.337-1.49312.2870.001大剂量治疗更佳大剂量治疗更佳中等剂量治疗更佳中等剂量治疗更佳2.05.010.00.2一项荟萃分析显示16： 大剂量他汀单药

14、大剂量他汀单药治疗不良事件发生风险高于中等剂量治疗治疗不良事件发生风险高于中等剂量治疗仅供医学专业人士阅读内容内容2 CHD伴DM患者调脂治疗新策略1 CHD伴DM患者应重视调脂治疗3CHD伴DM患者调脂治疗的瓶颈仅供医学专业人士阅读体内胆固醇的两大来源：体内胆固醇的两大来源：肝脏合成和肠道吸收肝脏合成和肠道吸收17饮食饮食胆固醇胆固醇粪胆汁酸和中性固醇粪胆汁酸和中性固醇类类吸收吸收(约约50%)肝脏肝脏合成合成小肠小肠肝外肝外组织组织胆汁胆汁胆固醇胆固醇占占3/4占占1/417. Infirmary R, et al. Eur Heart J Supplements 2001; 3 (Sup

15、pl E): E2E5. 18.中国老年学学会心脑血管病专业委员会,等. 中华内科杂志 2011;50(11):985-989.仅供医学专业人士阅读肠道内胆固醇的吸收肠道内胆固醇的吸收过程过程NPC1L1参与细胞内胆固醇转运参与细胞内胆固醇转运 肠内胆固醇吸收过程中，NPC1L1参与细胞内胆固醇转运1917. Infirmary R, et al. Eur Heart J Supplements 2001; 3 (Suppl E): E2E5.19. Davis JP, et al. Genomics 2000;65:137145.仅供医学专业人士阅读糖尿病患者糖尿病患者肠道肠道NPC1L1表

16、达增加表达增加胆固醇吸收增加胆固醇吸收增加 肠道内胆固醇转运系统20 ABCG5/ABCG8蛋白将胆固醇从细胞内排泄至肠腔 NPC1L1蛋白从肠腔摄入胆固醇向细胞内转运临床对照试验提示21，糖尿病患者中 ABCG5/ABCG8表达明显降低，NPC1L1表达明显升高00.0ABCG5ABCG8mRNA水平水平(AU)糖尿病组(n=15)对照组(n=17)0123NPC1L1P0.05P0.05P0.0220. Sudhop T, et al. Pharmacol Ther 2005; 105(3):333-41.21. Lally S, et al. Diabetologi

17、a 2006; 49(5):1008-16.仅供医学专业人士阅读高胆固醇吸收的人群高胆固醇吸收的人群给予他汀单药无额外的心血管获益给予他汀单药无额外的心血管获益4S研究亚组分析结果显示22：高胆固醇吸收的冠心病患者心血管事件发生风险并没有减低高胆固醇吸收的冠心病患者心血管事件发生风险并没有减低22. Miettinen TA, et al. BMJ 1998;316:112730.-37.7%-34.3%-24.7%+16.6%-50%-40%-30%-20%-10%0%10%20%风险比改变风险比改变胆固醇吸收比例4分位I148胆甾烷醇(102 mmol/mol 胆固醇)N=868胆固醇水平

18、(mmol/l)LDL-C水平(mmol/l)HDL-C水平(mmol/l)辛伐他丁6.45安慰剂(n=106)(n=111)4.501.186.674.711.15辛伐他丁6.64安慰剂(n=106)(n=111)4.701.196.624.701.19辛伐他丁6.60安慰剂(n=113)(n=104)4.681.256.514.581.21辛伐他丁6.60安慰剂(n=110)(n=107)4.681.326.654.711.33依折麦布分布在小肠刷状缘并在此依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收（抑制胆固醇吸收（NPC1L1）依折麦布抑制全部肠内胆固醇依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收吸

19、收的的54%导致导致: 减少肠内胆固醇向肝脏输送减少肠内胆固醇向肝脏输送 减少肝脏胆固醇储存，并增加减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除血液内的胆固醇清除不影响胆酸、不影响胆酸、TG和脂溶性维生素的和脂溶性维生素的吸收吸收照片提供者照片提供者Harry R. Davis, PhD. 同位素标记的依折同位素标记的依折麦布麦布局限局限在小肠刷状缘在小肠刷状缘胆固醇胆固醇肠内腔肠内腔刷状缘刷状缘肠上皮细胞肠上皮细胞胆固醇从肠内腔转运而来，胆固醇从肠内腔转运而来，在肠上皮细胞内处理在肠上皮细胞内处理依折麦布依折麦布是是强效肠道胆固醇吸收强效肠道胆固醇吸收抑制剂抑制剂2323. Sudhop T

20、, et al. Circulation 2002;106:19431948.仅供医学专业人士阅读 依折麦布与他汀机制互补，强效降低依折麦布与他汀机制互补，强效降低LDL-C依折麦布与他汀机制互补，依折麦布与他汀机制互补，分别分别抑制胆固醇的吸收与合成抑制胆固醇的吸收与合成1818.中国老年学学会心脑血管病专业委员会,等. 中华内科杂志 2011;50(11):985-989.仅供医学专业人士阅读 依折麦布与他汀联合治疗，可以获得他汀依折麦布与他汀联合治疗，可以获得他汀3次剂量翻倍的次剂量翻倍的降脂疗效降脂疗效12依折麦布与他汀联合治疗，依折麦布与他汀联合治疗，LDL-C降幅相当于他汀降幅相当

21、于他汀3次剂量翻倍次剂量翻倍12. Stein E, et al. Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11-E16.仅供医学专业人士阅读依折麦布单药或与他汀依折麦布单药或与他汀联合联合明显降低明显降低糖尿病患者的糖尿病患者的LDL-C和和sdLDL-15-32-44-20-24-33-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50依折麦布10mg(n=12)辛伐他汀20mg(n=14)依折麦布/辛伐他汀10/20mg(n=14)降幅降幅(%)LDL-CsdLDL24. Winkler K et al. Atherosclerosis 2012;

22、220(1):189-93.一项多中心、随机、开放性研究提示24： 依折麦布单药或依折麦布单药或与辛伐他汀联合与辛伐他汀联合均可明显降低糖尿病患者均可明显降低糖尿病患者的的LDL-C和和sdLDLP=0.006P0.001P0.001P=0.043P=0.020P=0.003仅供医学专业人士阅读IN-CROSS研究研究25依折麦布依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀 10/20mg VS 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg一项多中心，随机，双盲，平行组研究患者：618名心血管高危患者且他汀单药治疗未达标的高胆固醇血症患者(2.59mmol/L LDL-C 4.14mmol/L)，其中173名2型糖尿病患者研究

23、设计主要研究终点：6周后LDL-C自基线变化的百分比25. Farnier M, et al. Int J Clin Pract. 2009;63(4):547-559.6周筛选期6周治疗期筛选期后仍未达标的患者随机分组仅供医学专业人士阅读-27.7-16.9-30-25-20-15-10-50第第6周平均周平均LDL-C自基线的降幅自基线的降幅 (%)依折麦布与他汀联合治疗，依折麦布与他汀联合治疗， LDL-C降幅优于换用瑞舒伐他汀降幅优于换用瑞舒伐他汀IN-CROSS研究结果显示25： 6周后，换用依折麦布周后，换用依折麦布/辛伐他汀联合治疗的患者，辛伐他汀联合治疗的患者，LDL-C降降幅

24、显著优于换用瑞舒伐他汀的患者幅显著优于换用瑞舒伐他汀的患者依折麦布依折麦布/辛伐他汀辛伐他汀10mg/20mg(n=314)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg(n=304)25. Farnier M, et al. Int J Clin Pract. 2009;63(4):547-559.-10.7 %P0.001仅供医学专业人士阅读012345678910第第6周平均周平均LDL-C自基线的降幅自基线的降幅 (%)依折麦布/辛伐他汀 10/20 mg(n=313)瑞舒伐他汀 10 mg(n=303)IN-CROSS研究事后分析结果显示26： 6周后，换用依折麦布周后，换用依折麦布/辛伐他汀联合治疗

25、的心血管高危的辛伐他汀联合治疗的心血管高危的2型糖尿病患者，型糖尿病患者，LDL-C降幅显著优于换用瑞舒伐他汀的患者降幅显著优于换用瑞舒伐他汀的患者对于心血管高危的对于心血管高危的2型糖尿病患者，型糖尿病患者，依折麦布与他汀联合依折麦布与他汀联合LDL-C降幅较瑞舒伐他汀更显著降幅较瑞舒伐他汀更显著26. Vaverkova H, et al. Cardiovasc Ther. 2012;30:61-74.-18.8 %仅供医学专业人士阅读010203040506070809070mg/dl100mg/dl第第6周周患者患者LDL-C达标率达标率 (%)IN-CROSS研究事后分析结果显示26

26、： 6周后，换用依折麦布周后，换用依折麦布/辛伐他汀联合治疗的心血管高危的辛伐他汀联合治疗的心血管高危的2型糖尿病患者，型糖尿病患者，LDL-C达标率达标率显著显著优于换用瑞舒伐他汀的优于换用瑞舒伐他汀的患者患者26. Vaverkova H, et al. Cardiovasc Ther. 2012;30:61-74.OR=2.89OR=1.91对于心血管对于心血管高危的高危的2型糖尿病患者，型糖尿病患者，依折麦布与他汀联合依折麦布与他汀联合LDL-C达标率更高达标率更高仅供医学专业人士阅读荟萃分析显示：荟萃分析显示：依折麦布联合他汀显著降低依折麦布联合他汀显著降低T2DM患者患者LDL-C

27、27. Leiter LA, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13(7):615-628.012345678910LDL-C自基线的降幅自基线的降幅 (%)依折麦布/他汀(n=11486)他汀单药(n=10308)一项纳入27项随机、双盲、对照研究的汇总分析结果显示27： 对于对于2型型糖尿病患者糖尿病患者，接受依折麦布，接受依折麦布/他汀治疗的患者他汀治疗的患者LDL-C达标率显著达标率显著优于接受他汀单药治疗的优于接受他汀单药治疗的患者患者-17.4 %P0.0001仅供医学专业人士阅读一项多中心、随机、双盲研究结果显示28： 与阿托伐他汀单药治疗相比，依折

28、麦布与阿托伐他汀单药治疗相比，依折麦布联联用辛伐他汀出现用辛伐他汀出现肝酶异常的患者比例更少肝酶异常的患者比例更少依折麦布与他汀联合治疗依折麦布与他汀联合治疗肝酶肝酶异常发生率更异常发生率更低低00.10.1000.1000.811.21.4患者患者(%)依折麦布+辛伐他汀(n=933)阿托伐他汀(n=939)阿托伐他汀：10/20/40/80mg；依折麦布+辛伐他汀：10/10, 10/20, 10/40, 10/80mgALT：谷丙转氨酶；AST：谷草转氨酶；ULN：正常上限；CK：肌酸激酶28. Ballantyne CM, et al. Am Hea

29、rt J 2005;149(3):464-473.ALT3 x ULNAST3 x ULNALT和和/或或AST3 x ULNCK10 x ULNCK10 x ULN伴肌肉症状伴肌肉症状P=0.002P=0.07P=0.006P=1.00仅供医学专业人士阅读总结总结 冠心病合并糖尿病患者5年内心血管事件绝对风险最高，但LDL-C达标率低 2型糖尿病患者小而密LDL-C比例增高，其与严重冠心病关系更加密切 NPC1L1是肠道内胆固醇吸收的重要转运蛋白，糖尿病患者中NPC1L1表达增加，胆固醇吸收增加 依折麦布/他汀的联合治疗，双重抑制的独特作用机制，有效降低LDL-C及小而密LDL-C，安全性良

30、好，为冠心病合并糖尿病患者降脂达标治疗提供新途径 仅供医学专业人士阅读益适纯益适纯(依折麦布依折麦布)简明处方资料简明处方资料【适应症【适应症】原发性高胆固醇血症纯合子家族性高胆固醇血症纯合子谷甾醇血症【用法用量用法用量】本品推荐剂量为每天一次，每次10mg，可单独服用、或与他汀类联合应用、或与非诺贝特联合应用。本品可在一天内任何时间服用，可空腹或与食物同时服用。老年患者不需要调整剂量。年龄10岁的儿童及青少年不需要调整剂量。轻度肝功能不全患者不需要调整剂量；肾功能受损患者不需调整剂量。【不良反应】【不良反应】在为期112周的临床研究中，患者每天单独（n=2396）或与他汀类(n=11,308)或与非诺贝特(n=185)联合应用本品10mg，研究结果表明：患者普遍对本品耐受性良好，不良反应轻微且呈一过性，其副作用的总体发生率与安慰剂相似，试验组由不良反应导致的试验终止率与安慰剂组相当。【禁忌】禁忌】对本品任何成份过敏者。活动性肝病，或不明原因的血清转氨酶持续升高的患者。【注意事项注意事项】本品与他汀类或非诺贝特联合应用时，请参考该他汀类及或非诺贝特药物的使用说明书。【孕妇及哺乳期妇女用药孕妇及哺乳期妇女用药】动物实验表明，本品对妊娠，胚胎及胎儿发育、分娩及出生后新生儿发育均无直接或间接的不良反应。然而，孕妇仍应谨慎使用本品。【药物相互作用药物相互