以岭呼吸科会

1、阿法迪三糖皮质激素性骨质疏松症（GIOP)的基础治疗药物普及全球医药成就昆明贝克诺顿1992年10月26日成立合资外方合资外方: : 全球排名第十一位的全球排名第十一位的制药企业，在以色列、北美、欧制药企业，在以色列、北美、欧洲和中国均设有生产企业洲和中国均设有生产企业合资中方合资中方: : 昆明制药股份有限公昆明制药股份有限公司司 国家重点高新技术企业国家重点高新技术企业, ,全全国医药优秀企业国医药优秀企业, ,中国医药工业中国医药工业5050强强, , 云南省最大的制药企业云南省最大的制药企业以色列梯瓦制药以色列梯瓦制药工业有限公司工业有限公司GIOPGIOP概述概述阿法迪三阿法迪三-G

2、IOP的基础治疗药物的基础治疗药物阿法迪三阿法迪三-与骨化三醇的比较与骨化三醇的比较总结总结提纲糖皮质激素-引起的骨质疏松的发病机制糖皮质激素骨折风险Modified from:Schacht E. Calclf Tissue Tissue Int. 1999;65(4):317-327成骨细胞骨细胞破骨细胞骨质肌力（直接或者依赖PTHIGF-1 1,25(OH)2D3 ）钙吸收 骨量跌倒风险GIOP导致的严重临床后果-骨折 危害Gudbjomsson B,et al.Ann Rheum Dis,2002,61(1):32-36.Van Staa TP,et al.J Bone Miner R

3、es. 2005 Aug;20(8)1487-94.增加骨折风险增加患者痛苦降低生活质量降低寿命增加医疗负担相对危险度=糖皮质激素组累积发病率/对照组累积发病率N=244,235骨质疏松骨折是可防、可治的骨质疏松骨折是可防、可治的 ：避免跌倒的确是预防骨折的有效措施。：避免跌倒的确是预防骨折的有效措施。而神经肌肉因素如：平衡功能差、肌肉无力是跌倒的危险因素之一而神经肌肉因素如：平衡功能差、肌肉无力是跌倒的危险因素之一中华医学会,原发性骨质疏松症诊疗指南2011欧美GIOP指南推荐的药物治疗方案2010美国风湿协会(ACR)：n 维生素D联合补充钙剂是接受糖皮质激素治疗的患者防止骨质疏松的首选治

4、疗n 无论激素剂量有多大，治疗时间有多长，只要一旦使用激素治疗，就应该立即实施骨质疏松干预2012 年IOF-ECTS 关于糖皮质激素性骨质疏松症的预防和治疗推荐n 在药物治疗GIOP证据等级中，阿法骨化醇对于改善椎体和髋骨BMD具有A级证据Arthritis Care & Research.2010;62(11):1515-1526Lekamwasam S, Adachi JD, Agnusdei D, et al.Osteoporosis International.201 2国际骨质疏松协会及欧洲钙化组织协会（IOF-ECTS）注：注：阿法迪三阿法迪三化学名：阿法骨化醇化学名：阿

5、法骨化醇提纲阿法迪三阿法迪三-GIOP-GIOP的基础治疗药物的基础治疗药物GIOPGIOP概述概述阿法迪三阿法迪三- 与骨化三醇的比较与骨化三醇的比较总结总结阿法迪三 的体内代谢阿法迪三是D激素（1,25（OH)2D3）合途径中的前体激素，经生理调节转变为D激素（25位羟化），所以代谢持续，稳定不经肾脏代谢，更适合老年人、肾功能不全和1羟化酶缺乏的病人在肝脏，骨等组织中25-羟化酶作用下活化为D激素，同时不受肾内1-羟化酶（限速酶）限制，羟化充分由于骨组织上的25位羟化作用，形成的D激素在骨组织中的浓度更高限速酶限速酶D D激素激素阿法迪三阿法迪三骨质疏松症防治策略中的基础措施和药物干预药物

6、干预药物干预基础措施阿法迪三阿法迪三 是骨质疏松症治疗的基础治疗药物普通维生素普通维生素D要要经过两步活化才经过两步活化才能成为活性维生能成为活性维生素素D，而大多数，而大多数病人如老人，肾病人如老人，肾功能不全患者，功能不全患者，无法有效活化。无法有效活化。所以活性维生素所以活性维生素D才是真正的基才是真正的基础治疗药物础治疗药物阿法迪三 作用机制破骨细胞骨吸收成骨细胞分化骨基质合成骨生长因子骨质量 骨密度 肌力平衡障碍神经肌肉协调性跌倒风险骨折发生率骨折发生率钙吸收骨外作用骨骼作用Christakos S, et al. Mol Cell Endocrinol.,2011 ;347(1-2

7、):25-9Peppone LJ, et al. Osteoporos Int. 2010 ;21(7):1133-49PTH 合成/释放调节细胞因子IL-1、IL-2、IFN-TNF-骨外作用骨外作用阿法迪三阿法迪三 临床收益针对针对GIOPGIOP：l阿法迪三 促进钙吸收，显著提高骨密度l阿法迪三 显著提高肌力，预防跌倒和骨折l阿法迪三 正向免疫调节作用阿法迪三 显著增加BMD值Ringe JD,et al.Rheumatol Int,2012 .治疗前后腰椎BMD百分比变化治疗前后髋部BMD百分比变化骨质疏松症患者(n=214)随机分成两组分别给予阿法骨化醇(1g/d)+补充钙剂(500

8、mg/d)(n=107)；普通VitD(1000IU/d)+补充钙剂(1000mg/d)(n=107)与治疗前相比，阿法迪三治疗与治疗前相比，阿法迪三治疗1212个月和个月和2424个月后腰椎和髋部骨密度增加具有统计学意义个月后腰椎和髋部骨密度增加具有统计学意义普通维生素普通维生素D D治疗组治疗组1212个月和个月和2424个月患者个月患者BMDBMD对比变化无统计学意义对比变化无统计学意义阿法迪三 显著提高肌力成功完成的百分率Schacht E,et al.Rheumatol Int. 2012 ;1,32(1)207-15.TGTTGT测试测试：衡量活动功能，肌肉功能，步态速度和平衡。C

9、RTCRT测试测试：测试髋关节肌肉力量的。TGTTGT测试测试：沿直线行走测试协调功能。N=2,097开放、多中心、前瞻性研究阿法迪三 治疗后跌倒发生率明显降低Ringe JD,et al.Rheumatol Int,2012 .P=0.04阿法迪三 治疗24个月后跌倒发生率的百分比变化 与治疗前相比，阿法迪三治疗与治疗前相比，阿法迪三治疗24个月后跌倒发生率从个月后跌倒发生率从0.24下降至下降至0.09， 效果明显优于普通维生素效果明显优于普通维生素D。N=214单中心、前瞻性研究骨质疏松症患者(n=214)随机分成两组分别给予阿法骨化醇(1g/d)+补充钙剂(500mg/d)(n=107

10、)；普通维D(1000IU/d)+补充钙剂(1000mg/d)(n=107)阿法迪三：显著降低TNF-a水平,缓解炎症水平71例接受糖皮质激素治疗的老年类风湿关节炎患者治疗：4周的院内治疗Scharla SH et al.J Rheumatol 2005;32 suppl 76:26-32 提纲阿法迪三阿法迪三- 与骨化三醇的比较与骨化三醇的比较GIOPGIOP概述概述阿法迪三阿法迪三-GIOP-GIOP的基础治疗药物的基础治疗药物总结总结小时 08001200160020002400040008001200服用骨化三醇 服用阿法迪三 血浆D激素水平 Ogata E. Bone and Min

11、eral 1990;9:229-232.阿法迪三 形成的D激素（1,25（OH)2D3）水平更持续、稳定v 阿法迪三服用后经生理作用转化为D激素，体内D激素更持续、稳定v 骨化三醇本身就是D激素，D激素直接进入血循环，体内D激素水平呈脉冲式，不稳定。容易引起血钙波动和中毒毒性阈值治疗阈值Elizabeth S, et al.N Engl J Med,2004,35:767-776 Gallagher JC, et al.J Clin Endocrinal Metab,2001,86:3618-28Gorai I, et al.J Bone Miner Metab. 2010 Mar, 28(2

12、):76-84 Ringe JD,et al.Rheumatol Int. 2007, 27(5):425-34 阿法迪三 发生高尿钙症的几率低研究研究治疗药物治疗药物病例数病例数服用剂量服用剂量高尿钙发生率高尿钙发生率Elizabeth S, et al.2004骨化三醇740.5 g/天27%Gallagher JC, et al.2001骨化三醇1440.5 g/天26%Gorai I, et al.2010阿法骨化醇441 g/天9%Ringe JD,et al.2007阿法骨化醇301 g+500mg钙/天13%阿法迪三 更针对骨组织v 使用阿法迪三后的D激素-骨/血液比值是骨化三醇

13、的2倍v 在骨组织中浓度更高，亲和力更强，比骨化三醇对骨组织的疗效更强用药后的时间(小时) 相对分布比 240.30.20.104872960骨化三醇阿法迪三骨中的放射活性 血浆中的放射活性 比值Orimo H. Akt Rheumatol 1994;19:27-30.骨组织中成骨细胞中含有骨组织中成骨细胞中含有2525羟化酶，能将阿法迪三转变为羟化酶，能将阿法迪三转变为D D激素（激素（1,251,25（OH)OH)2 2D D3 3），然后然后直接在骨组织中发挥作用直接在骨组织中发挥作用脊椎骨折研究结果ODonnell S,et al.J Bone Miner Metab,2008,26(6)531-42对于降低脊椎骨折次数，阿法迪三 效果优于骨化三醇相对危险度阿法迪三阿法迪三- 与骨化三醇的比较与骨化三醇的比较阿法迪三骨化三醇化学结构化学结构1 1(OH)D(OH)D3 31,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3血血D D激素水平激素水平持续、平稳持续、平稳持续时间短、脉冲式持续时间短、脉冲式骨组织中浓度骨组织中浓度高高低低高钙血症发生率高钙血症发生率低低高高每盒零售价和治疗天数每盒零售价和治疗天数5151元元（0.25ugX20#)= =1010天天7878元元 （1ugX10#）=10=10天天6767元元(0.25ugX10#)