新药开发研究与新药临床试验

1、l药品（Pharmaceutical Product）：指用于预防、治疗、诊断人人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应证、用法并规定有适应证、用法和用量的物质和用量的物质。 l新药：新药是指未曾在中国境内上市销售的药品。 l新药注册分类：中药、天然药物（11类）、化学药品（6类）、生物制品（治疗性15类；预防性14类）第一节 新药研究开发的基本过程 第二节 临床试验规范 第三节 新药临床试验的步骤与方法 第四节 临床试验基本要求与原则临床前研究临床研究售后调研药学研究药理学研究毒理学研究期临床期临床期临床期临床申请临床试验申请临床试验申请生产申请生产主要药效学研究主要药效学研究一般药理

2、学研究一般药理学研究药动学研究药动学研究药学研究药学研究药理学研究药理学研究毒理学研究毒理学研究 药品非临床研究质量管理规范药品非临床研究质量管理规范，GLP-good laboratory practice ： 是对从事（药物、农药、化妆品、食品添加剂等）非临床试验研究的规划设计、执行实施、管理监督、记录包括实验室组织管理、工作方法和有关条件等所提出的法规性文件。在药物临床试验实施前，应当将相关研究相关研究材料报送材料报送SFDASFDA备案，并抄送临床试验单位所在地和受理该申请的省、自治区、直辖市药品监督管理部门。已确定的临床试验方案临床试验负责单位的主要研究者姓名参加研究单位及其研究者名

3、单伦理委员会审核同意书知情同意书样本等未经未经SFDA批准批准的的新药新药一律不准一律不准进行人体试验研进行人体试验研究究!SFDA批准其临床研究后，新药必须在SFDA确定的新药临床药理基地中选择临床研究负责和承担单位，并经SFDA核准后进行临床研究。由研制单位免费提供试验用药并承担临床研究所需的费用。 l药物的临床试验（包括生物等效性试验），必须经过SFDA批准，且必须执行药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范（Good Clinical Practice, GCP ）。l新药临床试验分为、四期试验 。p新药一般在完成期临床试验后，经SFDA批准，发给新药证书。p有药品生产企业许可

4、证并符合SFDA药品生药品生产质量管理规范产质量管理规范（GMP：good manufacturing practice）相关要求的企业或车间，可同时发给批准文号，取得批准文号的单位可生产新药。 uSFDA对批准生产的新药品种设立监测期，自批准生产之日起计算，最长不得超过5年。u药品生产企业应考察新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，并每年向所在地省、市、自治区药监部门报告。u发现新药存在严重质量问题、严重或者非预期的不良反应时，应当及时报告。经调查后上报SFDA。 临床试验临床试验（Clinical TrialClinical Trial）：指任何在人体人体（病人或健康志愿者身

5、上）进行药品的系统性研究药品的系统性研究，以证实或揭示研究药品的作用、不良反应及或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定研究药品的疗效确定研究药品的疗效与安全性与安全性。 用赫而辛基宣言原则指导医生进行人体生物医学试验，确保受试者的权益与隐私得到保护。确保新药临床试验研究的合理性、科学性、准确性、可靠性。对新药安全性、有效性做出正确评价，使合格的药品上市，确保用药安全有效。一、WHO的GCP指导原则 二、我国的GCP指导原则三、赫而辛基宣言的基本原则 四、实施GCP的基本条件 前言前言专业术语名词解释专业术语名词解释1 1、临床试验的准备与必要条件、临床试验的准备与必要条件2 2、临床

6、试验方案、临床试验方案3 3、受试者的保护、受试者的保护4 4、临床试验研究人员的职责、临床试验研究人员的职责5 5、申报主办者的职责、申报主办者的职责6 6、监督员、监督员7 7、安全性监察、安全性监察8 8、记录保存与数据处理、记录保存与数据处理9 9、统计与分析、统计与分析1010、对试验药品的管理与责任、对试验药品的管理与责任1111、药物权威管理当局的作用、药物权威管理当局的作用1212、进行临床试验的质量保证、进行临床试验的质量保证1313、有关多中心试验的考虑、有关多中心试验的考虑 药品临床试验管理药品临床试验管理规范（规范（GCPGCP）国家药品监督管理局令(第13号) 一九九

7、九年九月一日发布第一章 总则第二章 临床试验前的准备与必要条件第三章 受试者的权益保障第四章 试验方案第五章 研究者的职责第六章 申办者的职责第七章 监查员的职责第八章 记录与报告第九章 统计分析与数据处理第十章 试验用药品的管理第十一章 质量保证第十二章 多中心试验第十三章附则第一章总则 第一条 为保证药品临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全，根据 中华人民共和国药品管理法，参照国际公认原则，制定本规范。第二条 药品临床试验管理规范是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监 查、稽查、记录、分析总结和报告。 第三条 凡药品进行各期临床试验，包括人体人体生

8、物利用度或生物等效性试验，均须按本规范执行。 第二章临床试验前的准备与必要条件第四条所有以人为对象的研究必须符合赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言和国际医学科学组织委员会颁布的人体生物医学研究国际道德指南的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害试者最大程度受益和尽可能避免伤害。参加临床试验的各方都必须充分了解和遵循这些原则, 并遵守中国有关药品管理的法律法规。 于1964年在芬兰赫尔辛基召开的第十八届世界医学大会上宣读并被大会采纳，1975年在日本东京举行的第二十九届世界医学大会上正式通过，此后于1983年、1989 年和1996年分别经第三十五、四

9、十一和四十八届世界医学大会修订。1.应符合科学原则，并以充分的实验室和动物实验及全面了解有关科学文献为基础。2.试验方案应报送给特别指定的独立的委员会供其考虑评论和指导。3.必须由有医学资格的人员对受试者负责。4.只有当试验目的的重要性不亚于对受试者的潜在风险。5.应事先谨慎评估其对受试者及其他人预期利益及可能风险，对此进行比较权衡。对受试者利益的关注必须永远置于对科学与社会利益的关注之上。6.应注意尊重受试者的隐私，最大限度地减少试验对受试者身体、精神和人格的影响。7.医师应确信试验的危险性可以预见，如发现试验的危险性超过预期利益，应停止试验。 8.在发表研究结果时，医师有责任确保研究结果的

10、准确性。9.每位候选的受试者均应被恰当地告知有关本项研究的目的、方法、预期利益、潜在危险及可能要承受的不适。并被告知有权退出试验。医师应获得受试者自愿给予的知情同意，最好是书面的。10.必要时为避免受试者有被胁迫之嫌，知情同意书应由不参加本项试验并与其完全无关的医师来获取。11.当受试者无法律资格（如受试者身体或精神不健全或因未成年）时，应依照国家法律，从其法定监护人处取得知情同意书。12.研究方案中必须有已顾及道德方面考虑的说明，并应表明该方案符合本宣言的原则。1 1、选择合格的临床试验单位和研究人员、选择合格的临床试验单位和研究人员 （一）在合法的医疗机构中具有任职行医的资格。（二）具有试

11、验方案中所要求的专业知识和经验。（三）对临床试验研究方法具有丰富经验或者能得到本单位有经验的研究者在学术上的指导。（四）熟悉申办者所提供的与临床试验有关的资料与文献。（五）具有并有权支配进行该项试验所需要的人员和设备条件。（六）熟悉临床试验管理规范，遵守国家有关法律、法规和道德规范。 1 1、选择合格的临床试验单位和研究人员、选择合格的临床试验单位和研究人员 2 2、建立各单位的伦理委员会、建立各单位的伦理委员会 u至少由5人组成，医学专业人员、法律专家、非医务人员组成的独立组织。u该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。 1 1、选择合格的临床试验单位和研究人员、选择

12、合格的临床试验单位和研究人员 2 2、建立各单位的伦理委员会、建立各单位的伦理委员会 3 3、试验前获得病人或志愿者的知情同意、试验前获得病人或志愿者的知情同意书书 知情同意书 我自愿参加我自愿参加药物药物I I期临床试验、包括耐受性试验期临床试验、包括耐受性试验与药代动力学研究。对本试验意义、目的和具体方法已与药代动力学研究。对本试验意义、目的和具体方法已经了解，也知道该药性能、药效和可能出现的不良反应。经了解，也知道该药性能、药效和可能出现的不良反应。我已获通知，如在试验过程中我不愿继续参加时，我有我已获通知，如在试验过程中我不愿继续参加时，我有权随时终止试验。我同意作为志愿者参加此项试验

13、工作，权随时终止试验。我同意作为志愿者参加此项试验工作，并愿意按试验要求与试验者合作，完成试验任务。并愿意按试验要求与试验者合作，完成试验任务。 志愿者：（签名）志愿者：（签名） 研究者：（签名）研究者：（签名） 年年 月月 日日1 1、选择合格的临床试验单位和研究人员、选择合格的临床试验单位和研究人员 2 2、建立各单位的伦理委员会、建立各单位的伦理委员会 3 3、试验前获得病人或志愿者的知情同意、试验前获得病人或志愿者的知情同意书书 4 4、制定符合、制定符合GCPGCP要求的临床试验方案要求的临床试验方案 lProtocol为临床试验的主要文件，也可作为临床试验的主要文件，也可作为试验合

14、同。为试验合同。试验背景试验背景理论基础和目的理论基础和目的试验设计试验设计试验方法试验方法统计学统计学试验执行和完成的条件试验执行和完成的条件 研究者和申办者共研究者和申办者共同商定、签字同商定、签字报伦理委员会审批报伦理委员会审批后实施后实施1 1、选择合格的临床试验单位和研究人、选择合格的临床试验单位和研究人员员 2 2、建立各单位的伦理委员会、建立各单位的伦理委员会 3 3、试验前获得病人的知情同意书、试验前获得病人的知情同意书 4 4、制定符合、制定符合GCPGCP要求的临床试验方案要求的临床试验方案 5 5、建立标准化的标准操作程序、建立标准化的标准操作程序（standard op

15、erating procedure， SOP）标准操作程序（standard operating procedure， SOP）为有效实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准而详细的书面规程标准而详细的书面规程。包括：病情判断标准、疗效评价方法及标准、病情观察表格、使用的仪器及其调试、数据的收集和处理方法等。目的：使操作程序化、规范化、标准化程序化、规范化、标准化，确保测定、试验结果准确无误。1 1、选择、选择合格的临床试验单位和研究人员合格的临床试验单位和研究人员 2 2、建立各单位的、建立各单位的伦理委员会伦理委员会 3 3、试验前获得病人的、试验前获得病人的知情同意书知情同意书 4

16、4、制定符合、制定符合GCPGCP要求的要求的临床试验方案临床试验方案 5 5、建立标准化的、建立标准化的标准操作程序标准操作程序SOPSOP 6 6、进行正确的、进行正确的数据处理与统计分析数据处理与统计分析7 7、建立临床试验、建立临床试验质控监督质控监督体系体系 一、一、期临床试验期临床试验二、二、期临床试验期临床试验三、三、期临床试验期临床试验四、四、期临床试验期临床试验 l定义 指新药开发研究后期的临床药理学研究，以认识新药用于人体的安全有效性。根据不同类别新药的技术要求分为：临床试验（clinical trial）生物等效性试验（bioequivalent test）l以注册为目的

17、的临床试验当地生产注册-为获得当地生产批准而进行的临床试验进口药品注册-申请在我国进口的药品、按照SFDA规定的程序和要求进行临床试验l非注册为目的的国际多中心临床试验未在任何国家上市的药品国外制药企业申请未在国外上市的新药在我国进行临床试验。l上市后的临床监测对监测期内的新药进一步进行疗效和安全性的观察，为5年后的再注册提供依据。l药物流行病学及药物警戒学l药物经济学研究收集数据，不干预治疗，不需要SFDA审批l临床试验分为I、II、III、IV期。I期：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。II期：治疗作用初步评价阶段。目的是

18、初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。lIII期：治疗作用的确证阶段。目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分依据。lIV期：新药上市后应用研究阶段。目的是考察在广泛使用条件下的药物疗效和不良反应，评价在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。分期研究内容受试者试验例数与要求备注I耐受性试验、药代动力学试验健康志愿者（必要时为患者）2030例初步人体安全性试验II多中心临床试验患者100对治疗作用初步探索阶段IIIIV扩大的多中心临床试验上市后

19、监测患者患者试验组300例开放实验2000例治疗作用确证阶段大范围的不良反应观察表一注册分类1、23、4临床研究要求临床试验（I、II、III、IV期）人体药代动力学研究和100对随机对照临床试验（每个适应症不小于60对）l表二注册分类临床研究要求5口服固体制剂非口服固体制剂缓释、控释制剂同一活性成分小水针、粉针、大输液生物等效性试验（1824例）（难以进行者进行100对临床试验）临床试验（100对）单次和多次给药人体药代动力学研究和临床试验（100对）进行必要的临床试验注册分类l遵循我国的相关法规，包括中华人民共和国药品管理法、 中华人民共和国药品管理法实施条例、药品注册管理办法、药物临床试

20、验质量管理规范l获得SFDA临床试验批件l药物临床试验被批准后应当在3年内实施l在有药物临床试验资格的机构进行l试验用药需检验合格研究者3.1.5围绕临床试验的几个要素伦理委员会申办方临床试验SFDA受试者定义：监察员由申办者任命并对申办者负责的具备相关知识的人员，其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据。l职责：保证临床试验中受试者的权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案和有关法规。具体：试验前 试验中确认试验单位条件方案执行、知情同意、试验进展、药物、CRF填写、不良事件记录l与申办方共同制定临床试验方案l严格按照方案实施临床试验l采取必要的措施以保障

21、受试者的安全l将数据真实、准确、完整、及时、合法地载入病历和病例报告表 接受监察员或稽查员的监查和稽查及药品监督管理部门的稽查和视察，确保临床试验的质量 处理和报告严重不良事件与普通药品管理不同之处：l临床试验用药不得销售l包装与标签-标明为临床试验专用l所有试验用药仅用于该临床试验的受试者，研究者不得把试验用药转交任何非临床试验参加者l剩余药物由申办方回收l所有药物的接收、分发、使用、回收均记录u目的：目的：在健康志愿者中研究人体对新药的耐受程度，确定药物的安全剂量范围及其药代动力学特征，为期临床试验制定安全有效的用药方案提供科学依据。必须获得SFDA批准进行临床试验的批文，药检部门对准备用

22、于人体试验的该批新药的质量检验合格证明。研究者应详细阅读全部临床前研究资料，并负责制定期临床试验方案。参加研究的医师和有关医务人员应详细阅读临床前药理与毒理研究资料，并掌握研究内容与要求。 l人体耐受性试验：人体耐受性试验：观察人体对药物的耐受程度，也就是研究人体对新药的最大耐受量或最大安全剂量以及试验期间产生的不良反应，是人体的安全性试验。l人体药代动力学研究人体药代动力学研究：通过给药后药物在人体体液（血浆、尿液等）浓度的动态变化特点，研究新药的吸收、分布、代谢和排泄等体内过程的规律。 l受试对象：受试对象：年龄18 40岁的健康志愿者男女各半体检合格某些药物因毒性反应太大或药效在患者的反

23、应与健康者差异较大（如抗癌药、抗心律失常药及降血压药等），可直接在患者进行试验。 l初始剂量的确定方法：初始剂量的确定方法：同样药临床耐受性试验资料，取其1/2起始量同类药临床耐受性试验资料，取其1/4起始量同类药临床有效量的1/10作为起始量无临床试验相关资料，用临床前动物试验结果推算Black well法：初始剂量不超过敏感动物LD50的1/600或最小有效剂量的1/60。改良Black well法：两种动物LD50的1/600及两种动物长期毒性试验中出现毒性剂量的1/60 ，这四者中取其最低量。Dollery法：最敏感动物的最有效剂量的1% 2%及同类药物临床治疗量的1/10。 l最大剂

24、量的确定方法：最大剂量的确定方法：采用临床应用的同类药（或结构接近的药物）的单次最大剂量采用临床前动物长期毒性试验中引起症状或脏器可逆性损害的剂量的1/10采用临床前动物急性毒性试验的最大耐受剂量的1/5 1/2 l试验分组及剂量递增：试验分组及剂量递增：在初始剂量至最大剂量一般设4 6个剂量组剂量组间距开始递增快，以后按+1/3递增，即+100%，+67%，+50%，+30% +35%试验时，剂量由小到大，逐组进行不得在同一受试者中进行剂量递增的连续耐受性试验在低剂量时，每组可仅试验2 3例，接近治疗量时，每组6 8例 l给药途径：给药途径：应与预期的临床用药一致。l观察指标：观察指标：全面

25、的临床表现（症状、体征）及实验室检查等。l其他：其他：使用安慰剂统计学分析应与临床实际相结合要重视个例的检测数值异常 l受试对象：受试对象：每组受试者要求8 12例，其余与人体耐受性试验相同。l剂量设计：剂量设计：在人体耐受性试验证明无明显不良反应及拟推荐临床应用的剂量范围通常设低、中、高三个剂量高剂量必须接近或等于人体耐受性试验确定的最大安全剂量中剂量宜为预期的临床常用剂量l给药途径：给药途径：应与预期的临床用药一致。l分析方法：分析方法：应选用灵敏度高、专属性强、重复性好、误差小的分析方法，目前以HPLC、LC-MS最常用；主要测定原形药或/及其活性代谢物的血、尿浓度。l药代动力学参数的估

26、算和评价：药代动力学参数的估算和评价：根据血药浓度-时间数据进行药代动力学参数的计算；主要药代动力学参数，单次给药有：tmax（实测值），Cmax（实测值），AUC0t，AUC0，Vd或Vd/F，Kel、t1/2，MRT、CL或CL/F；多次给药有： tmax 、(Css)min、 (Css)max、 (Css)av 、t1/2、CL或CL/F、AUCss及DF等；对药代动力学参数进行分析，说明其临床意义，并对期临床研究方案提出建议；从尿药浓度估算药物经肾排泄的速率和总量。l目的：主要对新药有效性及安全性作出初步评价，并推荐临床给药剂量。 l内容：内容：随机双盲法对照临床试验随机双盲法对照临床

27、试验，在随机对照条件下详细观察研究药物的疗效、适应证、不良反应。影响临床试验结果的因素多而复杂 病人本身的个体差异和疾病本身的变异性。 试验期间患者往往患有其它疾病或应用其它药物。 患者的心理因素和研究者的主观倾向。 新药期临床药理学研究的四个基本原则：u代表性(representativeness)u合理性(rationality)u随机性(randomization)u重复性(replication) 二、期临床试验l代表性：代表性：指受试对象应按统计学中样本抽样，应符合总体规律的原则。l合理性：合理性：指试验设计既要符合专业要求与统计学要求，又要切实可行。l随机性：随机性：要求试验中两组

28、患者的分配是均匀的，不随主观意志为转移。l重复性：重复性：目的是经得起重复验证，试验结果准确可靠。1、本期观察的病例数不少于100对。2、试验应另设对照组（安慰剂对照组、阳性药物对照组）。3、受试者应以住院病人为主。4、药物剂量可根据期临床试验结果而定。 l随机：随机：受试者被随机分配到试验组和对照组，以排除分组中的偏性，均衡组间影响预后的因素；为更好保证可比性，可采用分层随机。随机的方法常用随机数字表，也可利用计算机产生随机数字，或抽签。 l配对：配对：异体配对，异体配对，以预后因素作为配对条件，如把同年龄段(如相差5岁)、同性别、同病型或分期的受试者配成对，使一些重要的预后因素在组间的差异减低到最小；自身配对，自身配对，同一受试者先后接受两种不同的处理(也称自身前后对照)；也可以是同一受试者不同部位(如左右对称部位)接受不同的处理。 l交叉：交叉：同时期随机对照和自身前后对照结合的特殊形式。 l撤药：撤药：用来观察长期