过度炎症反应

1、阻断阻断 过度炎症反应过度炎症反应 保护保护 重要器官功能重要器官功能调节平衡，炎出必行调节平衡，炎出必行脂肪乳的发展与分类脂肪乳的发展与分类脂肪乳的发展传统脂肪乳剂传统脂肪乳剂减少减少 PUFA含含量的脂肪乳剂量的脂肪乳剂含有特殊类型含有特殊类型FA及调节及调节 6/ 3 比值的脂肪乳剂比值的脂肪乳剂 LCT (大豆油大豆油) Intralipid LCT (大豆油大豆油/红花油红花油) MCT/LCT 结构脂肪乳结构脂肪乳 (MCT/LCT) Structolipid 橄榄油橄榄油 (OO) FO (鱼油鱼油) 尤文尤文 SO/MCT/OO/FO SMOFlipid第一代第一代第二代第二代

2、第三代第三代PUFA = 多不饱和脂肪酸多不饱和脂肪酸; FA = fatty acidsLCT = 长链甘油三酯长链甘油三酯; MCT = 中链甘油三酯中链甘油三酯; FO = 鱼油；鱼油；SO大豆油；大豆油；OO=橄榄油橄榄油脂肪酸的分类及主要来源脂肪酸的分类及主要来源碳链长度碳链长度短链脂肪酸 (SCFA) 4-6 C中链脂肪酸 (MCFA) 8-12 C长链脂肪酸 (LCFA) 16 C双键数量双键数量饱和脂肪酸 不含双键 椰子油单不饱和脂肪酸 含有一个双键 橄榄油多不饱和脂肪酸 含有2 个以上双键 鱼油第一个双键位置-9脂肪酸( n-9) 油酸; 存在于植物或动物脂肪-6脂肪酸, (

3、 n-6) 亚油酸, 花生四稀酸（AA）； 主要存在于植物脂肪-3脂肪酸, ( n-3) -亚麻酸, EPA,DHA; 主要存在于深海鱼油 最初有关鱼油可能有益健康的证据源于在格陵兰爱斯基莫人中的研究 格陵兰爱斯基莫人通过日常饮食摄入大量鱼油，其心肌梗塞、哮喘和糖尿病的发病率均低于相应丹麦人群。 Ref. Kroman et al. Epidemiologic studies in the Upernavik district, Geenland.Acta Med Scan 1980; 208: 401-406鱼油的故事鱼油的故事源起源起 -3脂肪酸与脂肪酸与-6脂肪酸的脂肪酸的不同来源和功能

4、不同来源和功能大豆油脂肪乳中的脂肪酸构成大豆油脂肪乳中的脂肪酸构成(长链脂肪乳）长链脂肪乳）亚油酸亚油酸54%油酸油酸26%棕榈酸棕榈酸9%硬脂酸硬脂酸3%alpha-亚麻酸亚麻酸 8%C18:26目前市售脂肪乳剂目前市售脂肪乳剂-3：-6仅为仅为1:7经肠外营养过量摄入经肠外营养过量摄入 -6 脂肪酸脂肪酸可能导致的后果可能导致的后果- 细胞膜脂肪酸构成失衡细胞膜脂肪酸构成失衡- 脂质介质产量改变脂质介质产量改变 (前列腺素前列腺素, 白三烯白三烯)- 促进免疫抑制和全身性炎性反应促进免疫抑制和全身性炎性反应 (创伤创伤, 手术手术, 脓毒症脓毒症)Carpentier et al, 199

5、7肠外营养中脂肪酸摄入的推荐原则肠外营养中脂肪酸摄入的推荐原则Omega - 6 脂肪酸 Omega - 3 脂肪酸 3/6 比值 1 Grimm H et al. JPEN 1994; 18:417-4212 Grimm H and Kraus A. Arch Surg 2001; 386:369-3763 Morlion BJ et al. Clin Nutr 1997; 16(S1):494 Frst P and Kuhn KS. Clin Nutr 2000; 19:7-14 5 Adolph M. Clin Nutr 2001; 20(S4):11-4根据临床和实验性研究根据临床和实

6、验性研究 -3 / -3 / -6 -6 脂肪酸的推荐比值大约为脂肪酸的推荐比值大约为1:4 到到 1:2 -6/ -3 脂肪酸的最佳比值是多少脂肪酸的最佳比值是多少?尤文尤文 和其他脂肪乳联合应用方案以及和其他脂肪乳联合应用方案以及最终的最终的-6/-3 脂肪酸比值脂肪酸比值 -3-3脂肪酸脂肪酸 阻断过度炎症反应的重要物质阻断过度炎症反应的重要物质尤文尤文 的作用机制的作用机制尤文尤文 第一个治疗型脂肪乳剂第一个治疗型脂肪乳剂 尤文 在肠外营养中提供-3脂肪酸，主要是EPA和DHA调节调节-6-6：-3-3比例比例 调节炎症因子释放调节炎症因子释放阻断过度炎症反应阻断过度炎症反应增加细胞膜

7、增加细胞膜-3-3脂肪酸的浓度脂肪酸的浓度5-系系 白三烯类白三烯类 LTB5, LTC5-LTE53-系系 前列腺素类前列腺素类TXA3, PGE3, PGI3减轻炎症减轻炎症PLA2-3 PUFA-6 PUFAEPA (C20:5)AA (C20:4)-9 FAOA (C18:1)COOHCOOHCOOHH3C (CH2)nCOOH4-系系 白三烯类白三烯类 LTB4, LTC4-LTE42-系系 前列腺素类前列腺素类 TXA2, PGE2, PGI2MUFASFAPUFA环氧化酶环氧化酶脂氧合酶脂氧合酶炎症炎症Heller AR, News Physiol Sci 2003促进炎症促进炎

8、症 -3脂肪酸脂肪酸 阻断过度炎症反应的重要物质阻断过度炎症反应的重要物质药理和安全性药理和安全性短期输注鱼油提高人体血液及组织短期输注鱼油提高人体血液及组织细胞膜的细胞膜的 EPA和和DHA 含量含量粒细胞 Morlion B et al. Metabolism 1996 Mayer K. Am J Respir Crit Care 2003血小板 Roulet M et al. JPEN 1997红细胞Carpentier Y. 1995单核细胞Mayer K et al. J Immunol 2003巨噬细胞肺脏 Breil and Koch: Crit Care Med 1996Ove

9、rview-3 脂肪酸迅速结合到脂肪酸迅速结合到血浆磷脂和细胞膜中血浆磷脂和细胞膜中经过经过5天的全肠外营养天的全肠外营养,观察二十碳五烯酸观察二十碳五烯酸(EPA) 在中性粒细胞的含量在中性粒细胞的含量Morlion et al Metabolism 1996通过肠外途径给予尤文通过肠外途径给予尤文可以增可以增加细胞膜的加细胞膜的 -3-3脂肪酸组成脂肪酸组成Scientific Brochure: Internal data在输注尤文在输注尤文期间以及输注后期间以及输注后, 志愿者血浆甘油三酯水平保持明显低于志愿者血浆甘油三酯水平保持明显低于265mg/dl的推荐水平的推荐水平输注尤文输注

10、尤文 后的血浆甘油三酯水平后的血浆甘油三酯水平(输注速度输注速度: 0.05g fish oil/kg b.w./hour)t = 54 min尤文尤文 对肝脏对肝脏和胰腺的益处和胰腺的益处 经过经过5天的尤文天的尤文 治疗治疗, 肝酶肝酶 (谷草转氨酶谷草转氨酶) 呈明显下降呈明显下降 观察谷丙转氨酶观察谷丙转氨酶, 乳酸脱氢酶乳酸脱氢酶,胆红素和脂肪酶水平也得到同样的结果胆红素和脂肪酶水平也得到同样的结果Heller and Koch 2002尤文尤文 不影响凝血功能不影响凝血功能在治疗期间尤文在治疗期间尤文组与对照组血小板功能和凝集无显著差异组与对照组血小板功能和凝集无显著差异Helle

11、r et al. 2002药理与安全性小结药理与安全性小结肠外途径给予尤文肠外途径给予尤文 ：- 可以迅速增加细胞膜的可以迅速增加细胞膜的 -3脂肪酸组成脂肪酸组成- 甘油三酯水平在正常范围甘油三酯水平在正常范围- 对肝脏和胰脏有明显的益处对肝脏和胰脏有明显的益处- 对血小板功能和聚集无不良作用对血小板功能和聚集无不良作用 抗炎和免疫调节作用抗炎和免疫调节作用Grecu et al., 2003BaselineDay 5mg/dl9.815.416.21.902468101214161820ControlFish OilC C反应蛋白水平反应蛋白水平试验的第试验的第5天，鱼油组天，鱼油组C反应

12、蛋白显著降低反应蛋白显著降低(* p0.05)*经过经过5天天TPN, 增加中性粒细胞中的增加中性粒细胞中的 -3 脂肪酸衍生的二十烷类脂肪酸衍生的二十烷类LTC5LTC5 与其竞争性介质与其竞争性介质LTC4相比，相比， 能够减少炎症反应能够减少炎症反应尤文尤文 的抗炎作用的抗炎作用Morlion et al Metabolism 1996SIRS和和MODS发生过程发生过程尤文尤文 -有效阻断过度炎症反应有效阻断过度炎症反应尤文尤文促进抗炎因子释放（促进抗炎因子释放（IL-10,IL-4），），同时通过竞争性抑制作用，减少花生四烯酸代谢的促炎因子的释放（同时通过竞争性抑制作用，减少花生四烯

13、酸代谢的促炎因子的释放（TNF,IL-1,IL-6,IL-8），使过度炎症反应趋于正常。），使过度炎症反应趋于正常。术后患者的免疫调节作用术后患者的免疫调节作用 尤文尤文可以预防可以预防HLA-DR HLA-DR 表达的降低表达的降低, , 从而减少免疫抑制从而减少免疫抑制 另外，尤文另外，尤文可以降低炎症反应（可以降低炎症反应（IL-6IL-6）Weiss et al BJN 2002 抗炎和免疫调节作用抗炎和免疫调节作用 总结总结手术患者:- 改变脂质介质的构成, 增加 -3 脂肪酸衍生的类花生酸物质 (例如: LTB5).- 降低免疫应答 (例如:IL-6 )- 预防术后免疫抑制 (维持

14、HLA-DR 水平)脓毒症患者:- 降低 CRP水平- 抑制促炎介质和改善受损中性细胞的功能 尤文尤文的临床应用的临床应用实验设计实验设计: 前瞻性，随机，双盲前瞻性，随机，双盲, 对照研究对照研究患者患者: 203 例肿瘤术后患者例肿瘤术后患者TPN: 等热卡，等氮等热卡，等氮 TPN，术后治疗，术后治疗8天天 鱼油组：鱼油组：1 g/kg/d 大豆油大豆油+ 0.2 g/kg/d 鱼油鱼油(尤文尤文)； n=100 对照组：对照组：1.2 g/kg/d 大豆油；大豆油； n=103指标指标: 主要指标：感染并发症主要指标：感染并发症, 全身炎症反应综合征（全身炎症反应综合征（SIRS）；）

15、；次要指标：住院时间次要指标：住院时间, 医疗费用；医疗费用；替代有效性指标：替代有效性指标：T 细胞免疫（细胞免疫（CD4/CD8）, 细胞因子（细胞因子（TNF, IL-6）其它：营养指标（体重，其它：营养指标（体重，BMI）；安全性指标。）；安全性指标。 鱼油对肿瘤术后患者的临床结鱼油对肿瘤术后患者的临床结果和免疫功能的影响（果和免疫功能的影响（POC-J)Jiang et al. 2005Jiang et al. 2005结果（一）结果（一）Jiang et al. 2005结果（二）结果（二）Jiang et al. 2005结果（三）结果（三）Jiang et al. 2005结论

16、（结论（POC-J)POC-J) 添加鱼油的添加鱼油的PN是安全的和耐受的；是安全的和耐受的； 虽然鱼油脂肪乳的应用增加了营养药物的费用，但术后虽然鱼油脂肪乳的应用增加了营养药物的费用，但术后总的治疗费用没有增加；总的治疗费用没有增加； 这可能是因为患者从减少这可能是因为患者从减少SIRS 和缩短住院时间获益；和缩短住院时间获益； 尤文对患者的免疫功能有一定的良性调节作用。尤文对患者的免疫功能有一定的良性调节作用。腹部大手术患者围手术期使用鱼油腹部大手术患者围手术期使用鱼油临床结果观察（临床结果观察（PEMA-T)患者患者: : 2 249 49 名大手术患者名大手术患者TPN: TPN: 常

17、规肠外营养常规肠外营养分组分组: : 1) 1) 对照组对照组 ( (不使用鱼油脂肪乳不使用鱼油脂肪乳) )( ( n=110)n=110) 2) 2) 术后使用鱼油脂肪乳术后使用鱼油脂肪乳 (n=86) (n=86)3) 3) 术前术后均使用鱼油术前术后均使用鱼油 (n=53)(n=53)用量用量: : 最多最多100 ml 100 ml 尤文尤文 评价标准评价标准: : 死亡率，机械通气使用死亡率，机械通气使用, , 伤口感染伤口感染, , 住院时间和住院时间和 ICU ICU停留时间停留时间Tsekos et al, 2004结果结果Tsekos et al, 2004应用尤文：应用尤文

18、： 减少机械通气减少机械通气 减少重入减少重入ICU机率机率 减少住院时间减少住院时间 降低死亡率降低死亡率-3 -3 脂肪酸在重症患者的脂肪酸在重症患者的临床实践和证据临床实践和证据(DRO-H)(DRO-H) 欧洲前瞻、多中心调查与研究（n=661） Age：62,0 16,5 BMI：25,1 4,2 TPN- duration：8,7 7,5 d 住院时间：29.1 18.7 d；median 24 ICU天：12.5 14.8 d；median 7病人：病人：腹部外科术后 n=252 腹膜炎与腹腔感染 n=274 非腹部感染病人 n=18 严重颅脑外伤 n=19 多发创伤 n=59

19、Others n=39Heller et al. 2006051015202530354045500.2length of hospital staylength of ICU staydaysomega-3 FA g/kg/d剂量相关的疗效住院时间剂量相关的疗效住院时间ICU stay p0.001 vs. dose lower than 0.05g/kg/dhospital stay p0.001 vs. dose lower than 0.05g/kg/d10020516410656nHeller et al. 20060%0.2antibiotic demandno antibioti

20、c demandomega-3 FA g/kg/d50%60%70%80%90%100%10020516410656np0.01 vs. dose 0.15-0.2g/kg/d Heller et al. 2006剂量相关的疗效抗生素需要量剂量相关的疗效抗生素需要量0%70%80%90%100%0.2non-survivorssurvivors10020516410656np0.05 vs. dose lower than 0.05g/kg/domega-3 FA g/kg/d生存率得到改善（生存率得到改善（0.10.2g/kgd vs.0.05 g/kgd）Heller et al. 200

21、6剂量相关的疗效生存率剂量相关的疗效生存率不同疾病的死亡率不同疾病的死亡率total(n=622)surgical postoperative (n=252)severe head injury (n=18)multiple trauma (n=59)abdominal SIRS/ sepsis (n=274) non- abdominal SIRS/ sepsis (n=19) -70-60-50-40-30-20-1001020p0.001p0.001n.s.n.s.p=0.001p0.001D%D% mortality SAPS II prediction腹部脓毒症，多发创伤和严重头外伤

22、的实际死亡率比腹部脓毒症，多发创伤和严重头外伤的实际死亡率比SAPSII预测的死亡率显著降低预测的死亡率显著降低Heller et al. 2006不同器官衰竭的死亡率不同器官衰竭的死亡率D%D% mortality SAPS II predictiontotal (n=661)p0.0013 organs failed (n=17)p=0.0012 organs failed (n=80)p0.001no organ failure (n=446)n.s.1 organ failure (n=118)p=0.004-70-60-50-40-30-20-1001020Heller et al.

23、 20061-3个器官衰竭患者的实际死亡率比个器官衰竭患者的实际死亡率比SAPSII预测的死亡率显著降低预测的死亡率显著降低肠外补充鱼油对腹部脓毒症患者肠外补充鱼油对腹部脓毒症患者的影响的影响(AS-G)(AS-G)设计: 前瞻, 随机医院: Clinical Emergency Hospital患者: 54 例腹部脓毒症患者营养方案: 术后5天肠外营养, 总脂肪乳摄入 0.7-1.4 g/kg b.w./d 分组: 1) 鱼油组: 1.5 ml/kg b.w./d 尤文 10% + LCT 20% 2) 对照组: LCT 20% only 观察指标: CRP 水平, 二次手术率, ICU停留

24、和住院时间,死亡率Grecu et al., 2003Grecu et al., 2003BaselineDay 5mg/dl9.815.416.21.902468101214161820ControlFish OilC C反应蛋白水平反应蛋白水平试验的第试验的第5天，鱼油组天，鱼油组C反应蛋白显著降低反应蛋白显著降低(* p0.05)*ControlFish Oil8/262/28010203040%二次手术发生率二次手术发生率Grecu et al., 2003*严重腹部感染患者的二次手术率明显降低严重腹部感染患者的二次手术率明显降低 (* p0.05)ControlFish Oil209

25、12305101520ICU StayHospital StayDays住院时间住院时间Grecu et al., 2003*严重腹部感染患者的严重腹部感染患者的ICU停留时间和住院时间明显降低停留时间和住院时间明显降低 (* p0.05)临床应用小结临床应用小结尤文尤文作为一个全肠外营养的补充治疗手段具有以下特性作为一个全肠外营养的补充治疗手段具有以下特性: :- - 迅速提高细胞膜的迅速提高细胞膜的 -3 -3 脂肪酸水平脂肪酸水平- 发挥抗炎和免疫调节作用，减少过度炎症反应发挥抗炎和免疫调节作用，减少过度炎症反应- 减少感染性并发症减少感染性并发症- 减少减少ICUICU停留时间和住院时间停留时间和住院时间- 减少死亡率减少死亡率- 良好的安全性和耐受性良好的安全性和耐受性尤文尤文产品信息产品信息每100ml尤文含有：精制鱼油10.0g甘油2.5g精制卵磷脂1.2g维生素E0.015-0.0296g总能量470kJ, 112kcal渗透压308-376 mosm/kgPH值7.5-8.7主要成分主要成分适应症适应症 1-2ml/kg/天 最多不超过2ml 70kg病人每天用量不超过140ml剂量剂量 应与其他脂肪乳剂同时输注 鱼油应占每日脂肪输入量的10-20% 连续使用时间不超过四周 输注速率不得