胃癌内科治疗进展课件

1、胃癌内科治疗进展胃癌内科治疗进展胃癌内科治疗进展胃癌和食管癌的发病概况v 全球有1100万癌症诊断患者 v 胃癌和食管癌: 139 万 超过肺癌 (135万) 或乳腺癌 (115 万) 死亡109 万 (78%) v 胃癌: 癌症死因第二位 v 估计 50% 的患者病灶可切除 (70万) v 生存率提高 10% = 挽救7万条生命Kamangar et al, J Clin Oncol 24: 2137-50; 2006胃癌内科治疗进展胃癌发病率:地域差别显著 癌症死因第2位胃癌内科治疗进展东西方胃癌生物学行为显著差异亚裔n=4446白种人n=15870 p远端胃癌比例92%68%0.001平

2、均淋巴结检出数目(个) 14.910.90.001中位生存(月)36230.001 远端胃癌(月)38240.001 近端胃癌(月)22210.02 I-III期亚裔显著好于白种人 0.001 IV期无显著差异0.14A. Artinyan, et al. ASCO, 2008, abstr 4540u1988-20041988-2004年年, , 美国美国, ,手术后局限性胃癌手术后局限性胃癌u回顾性病例对照研究回顾性病例对照研究: :亚裔亚裔 vs vs 白种人白种人 胃癌内科治疗进展A. Artinyan, et al. ASCO, 2008, abstr 4540u 结论结论: : 美

3、国亚裔胃癌预后显著优于白种人美国亚裔胃癌预后显著优于白种人 东西方胃癌生物学行为不同东西方胃癌生物学行为不同 东西方人群预后的不同与手术技术的关系不大东西方人群预后的不同与手术技术的关系不大胃癌内科治疗进展胃癌新的诊断方法胃癌新的诊断方法方法优点 缺点内镜超声精确T分期判断可切除性N分期不够精确并非各中心都有腹腔镜检查判断可切除性发现25-35%的潜在腹膜/肝转移 有创性外科分期检查依赖术者胃癌内科治疗进展PET 扫描在胃癌诊断中的应用MSKCC经验： 84 例拟接受外科手术的胃癌患者 30 例患者(36%) PET扫描无摄取PET 阴性肿瘤更多为弥散性、分化较差和远端胃癌 PET + / P

4、ET 肿瘤预后无差别 PET 不能发现腹膜病灶 PET 可以发现17% M1 期疾病(骨、腹膜后淋巴结、肝 转移) Shah GI Symposium 2007 Abs 2, 2007胃癌内科治疗进展 胃癌辅助治疗 - 术前辅助化疗 - 术后辅助放化疗 - 术后辅助化疗胃癌内科治疗进展胃癌术前化疗: 理论基础v对微转移灶早期治疗v使肿瘤降期, 提高手术切除率v评估原发肿瘤的治疗反应 v提高治疗耐受性v提高手术根治的可能性v推迟手术 使可能发生肿瘤转移的患者免于手术 胃癌内科治疗进展术前化疗的临床研究术前化疗的临床研究v 两个随机对照试验证实可手术胃癌术前化疗联合术后化疗提高总生存MAGIC试验

5、FFCD 9703试验胃癌内科治疗进展MAGIC 试验: ECF VS 手术可手术胃癌，可手术胃癌，贲门癌，食管贲门癌，食管下段腺癌下段腺癌 n=503n=503ECFx3ECFx3周期周期 手术手术 ECFx 3ECFx 3周期周期 手术手术随访随访:总生存总生存无复发生存无复发生存u 94.7-2002.4 94.7-2002.4u 主要在欧洲进行主要在欧洲进行 N Eng J Med, 2006胃癌内科治疗进展MAGIC 试验结果: 显著降期,未提高R0切除率化疗手术（n=250)手术(n=253)病灶大小(cm) 3.15.0T1/2T3/452%48%38%62%(p=0.009)N

6、0/1N2/384%16%76%24%(p=0.01)R0切除率68%*66%* 无病理无病理胃癌内科治疗进展MAGIC试验:5年总生存率提高13%!化疗手术化疗手术 : 36.3%手术手术 : 23%胃癌内科治疗进展FFCD-9703试验v ,1995-2003年,试验设计与MAGIC试验相同v 入组对象:可手术胃癌，贲门癌，食管下段腺癌,n=225v 化疗方案采用: DDP+5FUv 结果:术前化疗手术pR0 切除84%73%0.045年DFS34%21%0.035年OS38%24%0.02 V. Boige, et al. Asco, 2007, abstr451014%胃癌内科治疗进展

7、v 显著的降期效应 - 或可提高R0 切除率 - 难以获得病理CRv 生存率提高13%-14% - 不加放疗, 与美国5-FU + RT(INT0116)结果相当:+10% v 支持将术前化疗做为可手术胃癌标准治疗胃癌术前辅助化疗结论胃癌内科治疗进展v 是否需要将放疗（RT）做为辅助治疗的一部分? - II期临床研究: 术前DDP+5FU或紫杉醇+DDP+5FU联合放 疗,pCR率20-30%v 未来试验问题 术前化疗+/- RT 手术 术前化疗 手术 术后化疗+/- RT 术前 vs 术后治疗? 胃癌术前辅助治疗的最佳模式?胃癌内科治疗进展v 背景:英国术前化疗是胃癌和低位食管癌的标准治疗v

8、 MAGIC 2试验设计 - 3 周期化疗 手术 3 周期化疗 - 化疗方案 :ECX ( 表柔比星, 顺铂, 卡培他滨) + / - Avastin MAGIC2 2 试验试验: :正在进行正在进行胃癌内科治疗进展v 病理分期能够最准确地选择接受辅助治疗的患者 早期患者避免治疗 转移性患者避免接受局部治疗 胃癌腹腔镜检查: 20%-40% M1v 首先获得原发病灶局部控制v 避免术前治疗无效的疾病出现进展术后辅助治疗:理论基础胃癌内科治疗进展v术后同步放化疗术后同步放化疗 美国标准:INT0116试验, 5-FU/CF+ RT 胃癌术后辅助治疗(一)胃癌内科治疗进展美国INT0116(SWO

9、G 9008）试验v1991-1998年,在美国进行v胃癌术后:5-FU/CF + RT已切除的胃癌已切除的胃癌(n=556) 观察观察5-FU/LV:28天天 x5周期周期+ 放疗放疗(于化疗第于化疗第 23周期周期)Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001胃癌内科治疗进展总生存Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001手术手术+ +放放化疗化疗手术手术p pMST(MST(月月) )353526260.0060.0065y-OS(%)5y-OS(%)404028.428.40.010.01胃癌内科治疗进展INT 0116 试验的不足之处:淋

10、巴结清扫范围Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001INT 0116美国NCI 资料(1986-1995)D154%52% D136%31% D210%17%u更彻底的淋巴结清扫术是否能替代化放疗的效果?u 淋巴结清扫范围反映了淋巴结清扫范围反映了9090年代美国胃癌手术水平年代美国胃癌手术水平胃癌内科治疗进展v INT0116: 5FU/CFv 采用更有效的全身化疗方案?v CALGB 80101:美国, 多中心试验, 正在进行之中 - 术后放疗+ 5FU持续静脉输注 - 随机给予全身化疗: ECF vs 5-FU/CFINT 0116 试验的不足之处: 化疗方案的

11、有效性胃癌内科治疗进展v 术后辅助化疗: 尚未得出肯定的结论 - Meta分析: “slightly” 有意义 - 欧美的试验结果多为阴性:包括DDP+EPI+5FU, DDP+5FU,EPI+5FU/CF/VP16 等方案 - 阳性试验多来自日本,以MMC和口服的氟尿嘧啶类药物为主 * 氟尿嘧啶类药物口服时间1年 - 尚没有全球确认的III期随机试验 * 日本ACTS-GC试验: S-1 vs 观察,5年生存?胃癌术后辅助治疗 (二)胃癌内科治疗进展Sakuramoto S, N Engl J Med. 2007 Nov 1;357(18):1810-20S1, 80mg/m2, 连4周休2

12、周, 共1年观察II/IIIII/III期胃癌期胃癌, D2, D2术后术后, n=1059, n=1059日本ACTS-GC试验:胃癌术后 S1 vs 观察 S1观察p3-yOS80.1%70.1%0.0033-yDFS72.259.61年,欧美 CF :DCF CF (TAX325) (TAX325) u主要终点:TTP u次要终点: OS, RR, 安全性, 生活质量, 临床获益 初治晚期胃癌患者初治晚期胃癌患者随机DCF: 多西他赛多西他赛75 mg/m2 IV 1 hr ,d1顺铂顺铂: 75 mg/m2 IV 1-3 hrs, d15-FU 750 mg/m2/day 持续静注持续

13、静注5 天天q3wCF: 顺铂顺铂100 mg/m2 IV over 1-3 hrs d15-FU 1000 mg/m2/day 持续静注持续静注5 天天q4wN=227N=230DCF CF缓解率 37%25% (p=0.011)u结果结果胃癌内科治疗进展TTPVan Cutsem et al. Final results of V325. JCO (in press).胃癌内科治疗进展OSVan Cutsem et al. Final results of V325. JCO (in press).胃癌内科治疗进展DCF vs CF: 毒性反应3/4 级毒性反应DCFCF胃炎21%27%腹

14、泻20%8%恶心/呕吐16%19%中性粒细胞减少82%57%中性粒细胞减少发热30%14%毒性反应死亡3.6%5.4%v结论: 缓解率, TTP(1.9 月), OS(0.6月) 毒性代价大Van Cutsem et al. Final results of V325. JCO (in press).胃癌内科治疗进展E表阿霉素表阿霉素 50 mg/m2 ivC顺铂顺铂 60 mg/m2 ivFPVI 5-FU 200 mg/m2/d*E表阿霉素表阿霉素 50 mg/m2 ivC顺铂顺铂 60 mg/m2 ivX卡培他卡培他滨滨 625 mg/m2 bid 14dE表阿霉素表阿霉素 50 mg/

15、m2 ivO乐乐沙定沙定 130 mg/m2 ivFPVI 5-FU 200 mg/m2/d*E表阿霉素表阿霉素 50 mg/m2 ivO 乐乐沙定沙定130 mg/m2 ivX卡培他卡培他滨滨 625 mg/m2 bid 14dREAL2 : 2 x 2 随机Cunningham D, et al. ASCO 2006 ECF中卡培他滨和奥沙利铂: REAL2试验胃癌内科治疗进展REAL-2: REAL-2: 缓解率和生存缓解率和生存ECFECXEOFEOX可可评评估病例估病例246237231234CR + PR (%)40.746.442.447.9SD (%)31.332.115.22

16、7.8中位生存中位生存9.99.99.211.2*Cunningham D, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2006 *中位生存 EOX vs ECF, p=0.02胃癌内科治疗进展REAL-2: 不同方案的生存期(ITT) 随机分组后时间(年)Cunningham et al. ASCO 2006.胃癌内科治疗进展REAL-2试验结论v ECF三药联合化疗中: 卡倍他滨可替代氟尿嘧啶 奥沙利铂可替代顺铂v 奥沙利铂及卡倍他滨联合EPI(EOX)较ECF方案提高生存率 胃癌内科治疗进展5-FU/LV5-FU/LV联合联合乐沙定乐沙定（FLOFLO）vsvs5-FU

17、/LV5-FU/LV联合顺铂联合顺铂 (FLP)(FLP)FLOF 2600mg/m2 24h 滴注滴注,LV 200mg/m2, 乐沙定乐沙定 85mg/m2 q2wFLPF 2000mg/m2 24h 滴注滴注, qwLV 200mg/m2, qw 顺铂顺铂 50mg/m2, q2w. 220 病例病例晚期和晚期和/或转移或转移性胃癌病人性胃癌病人RANDO MIZATIONS. Al-Batran, J. Hartmann, ASCO 2006主要研究目标是主要研究目标是 TTP两药联合胃癌内科治疗进展德国FLO/FLP研究: 疾病进展时间Al-Batran S, et al. ASCO

18、 2006 (Abstract LBA4016)Accepted for publication J Clin Oncol 2007 FLO FLP p中位中位TTP (月月) 5.7 3.8 0.081ORR ( %) 34 27 0.012051015202530020406080100时间时间(月月)无进展生存率无进展生存率 (%)FLOFLP胃癌内科治疗进展卡培他滨/ 顺铂 vs 5-FU / 顺铂主要终点: PFS非劣效性检验, HR CF: 但毒性大但毒性大v伊立替康伊立替康+ 5-FU持续静注持续静注= CF: 毒性更低毒性更低 v奥沙利铂奥沙利铂+ 卡培他滨卡培他滨 vs DD

19、P+5FU :非劣效非劣效奥沙利铂(EOX 或EOF)卡培他滨(ECX 或EOX)XPFLOFUFIRIDCFECF病例数489513160109170221126缓解率%44%45%41%34%32%36%45%TTP, 月-5.65.55.05.6NSOS, 月10.910.410.5-9.09.28.9中位生存未中位生存未超过超过1 1年年! !胃癌内科治疗进展 S-1 + 顺铂 vs S1转移性胃癌转移性胃癌n=305S1单药单药DDP+S1OSPFSORRDDP+S1S1pORR54%31%PFS(月)640.0001OS(月)13110.04v 结果结果: :Koizumi W,

20、ASCO,2008胃癌内科治疗进展S1+DDP+紫杉类:II期临床试验v 2008年, ASCO会议上日本报告一线治疗转移性胃癌: S1 :80mg/m2 或 70mg/m2 DDP: 60mg/m2 多西紫杉醇: 60mg/m2 或紫杉醇 160mg/m2 21天为一周期v 结果:作者 nCRORROS(月)PFS(月)粒细胞减少Y.Sato313%87.1%19.17.451.6%H.Iwase4210%65%15.28.047.5%Y Sato, et al. ASCO, 2008, abstr 4537H I wase, et al. ASCO, 2008, abstr 4539胃癌内

21、科治疗进展III期START 试验:多西他赛+ S-1 vs S1(正在进行)目标628例患者不可手术或复发的晚期胃癌/胃食管癌随机分组, Reference Number NCT00287768.胃癌内科治疗进展未来方向: 靶向药物v血管生成抑制剂血管生成抑制剂: : - VEGF- VEGF单克隆抗体单克隆抗体: : 贝伐单抗贝伐单抗 - - 血管内皮素抑制剂血管内皮素抑制剂: : 恩度恩度v EGFREGFR拮抗剂拮抗剂 - TKI - TKIs: s: 吉非替尼吉非替尼, , 埃罗替尼埃罗替尼 - - 单克隆抗体单克隆抗体: : 西妥昔单抗西妥昔单抗, , 帕尼单抗帕尼单抗, matuzimab, matuzimabv多靶点药物多靶点药物 - - 索拉非尼索拉非尼 - - 舒尼替尼舒尼替尼胃癌内科治疗进展 EGFR EGFR拮抗剂单药治疗晚期胃拮抗剂单药治疗晚期胃/ /胃胃- -食管交界癌食管交界癌研究对象 病例数缓解率% 吉非替尼Doi等胃癌751%Janmaat等胃食管交界260%埃罗替尼Tew等胃食管交界170%Dragovi