第2章-药物设计的基本原理和方法-2013

1、第二章第二章 药物设计的基本原理和方法药物设计的基本原理和方法早期寻找新药的方法多是基于经验和尝早期寻找新药的方法多是基于经验和尝试，通过大量化合物的筛选与偶然发现。试，通过大量化合物的筛选与偶然发现。* 随着生命科学的相关学科在上世纪后半随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发展，定量构效关系、合理药物期的迅速发展，定量构效关系、合理药物设计、计算机辅助药物设计、组合化学、设计、计算机辅助药物设计、组合化学、高通量筛选等新技术、新方法不断涌现，高通量筛选等新技术、新方法不断涌现，新药设计学也应运而生。新药设计学也应运而生。 p16人类基因组学与新药设计人类基因组学与新药设计n1990年年

2、10月月1日，被誉为生命日，被誉为生命“登月计划登月计划”的的国际人类基因组计划国际人类基因组计划（human genome program）正式启动，我国作为六个参与国）正式启动，我国作为六个参与国家之一，承担了家之一，承担了1%的测序任务。的测序任务。n人类基因组计划旨在阐明人类基因组人类基因组计划旨在阐明人类基因组30亿个亿个碱基对的序列，发现所有人类基因并搞清其在碱基对的序列，发现所有人类基因并搞清其在染色体上的位置，破译人类全部遗传信息。染色体上的位置，破译人类全部遗传信息。人类基因组学与新药设计人类基因组学与新药设计药药 物物 靶靶 标标药物设计方法药物设计方法n以受体为靶点，可分

3、别设计受体的激动剂以受体为靶点，可分别设计受体的激动剂（receptor agonistreceptor agonist）和拮抗剂）和拮抗剂(antagonist)(antagonist)n以酶为靶点，设计酶抑制剂以酶为靶点，设计酶抑制剂(enzyme(enzyme inhibitor)inhibitor)n以离子通道为靶点，则可分别设计钠、钾和以离子通道为靶点，则可分别设计钠、钾和钙离子通道的激动剂（开放剂钙离子通道的激动剂（开放剂,channel ,channel openeropener）或阻断剂（拮抗剂）或阻断剂（拮抗剂,blocker,blocker）。）。 p1617 MARCH

4、2000 VOL 287 SCIENCE, 1960治疗药物的作用靶点治疗药物的作用靶点DNA 2%核受体 2 %离子通道 5 %未知 7 %激素和细胞因子 1 1 %酶 28%受体 4 5%治疗药物的作用靶点总数治疗药物的作用靶点总数483483抗心律失常药物作用的离子通道靶点血管紧张肽血管紧张肽I转化酶转化酶:血管紧张素转化酶因这两种血管紧张素转化酶因这两种功能而成为治疗功能而成为治疗高血压高血压、心力衰竭心力衰竭、2型糖尿病型糖尿病和和糖尿病肾病糖尿病肾病等疾病的理想靶点等疾病的理想靶点药物设计的两个阶段（药物设计的两个阶段（p16p16) )p16第一节第一节 先导化合物发现的方法和途

5、径先导化合物发现的方法和途径Approaches for lead discovery一、从天然药物的活性成分中获得一、从天然药物的活性成分中获得 ( (From Active Component of Natural Resources) 青蒿素系列青蒿素系列OCH3HOOHHCH3HH3COOOCH3HOHHCH3HH3COOOCH3OCH3HOHHCH3HH3COOOCOCH2CH2COOH青青蒿蒿素素 蒿蒿甲甲醚醚 青青蒿蒿琥琥酯酯HOHCH3OHHOOOH3CH3CH3COHCH3OHHOOOH3CH3C美美伐伐他他汀汀1367洛洛伐伐他他汀汀NOHSCOOH卡卡托托普普利利CH3二

6、、通过分子生物学途径获得二、通过分子生物学途径获得（From Molecular Biology Research)n生物化学、分子生物学和药理学的发展，生物化学、分子生物学和药理学的发展，为寻找具有生物活性的先导化合物开辟了为寻找具有生物活性的先导化合物开辟了广阔的领域，为药物分子设计提供了新的广阔的领域，为药物分子设计提供了新的靶点和先导物。如酶、受体、离子通道的靶点和先导物。如酶、受体、离子通道的发现为新药的设计提供了基础。发现为新药的设计提供了基础。n又称：又称：基于结构的药物设计基于结构的药物设计n组胺：体内生物活性物质，以此为先导物，发组胺：体内生物活性物质，以此为先导物，发现了替

7、丁类抗溃疡药物。现了替丁类抗溃疡药物。n肾上腺素、血管紧张素、肾上腺素、血管紧张素、GABAGABA、5-5-羟色胺、多羟色胺、多巴胺、阿片肽巴胺、阿片肽受体；血管紧张素转化酶、受体；血管紧张素转化酶、环氧合酶、磷酸二酯酶、环氧合酶、磷酸二酯酶、Na+/K+-ATPNa+/K+-ATP酶、单胺酶、单胺氧化酶氧化酶NHNCH2SCH2CH2NHCH3CNCNNHCH3西西咪咪替替丁丁NHNCH2CH2NH2组组胺胺三、通过随机机遇发现三、通过随机机遇发现 (From Accidentally discover )HOHOHNOHCH3CH3OOHNHCH3CH3异异丙丙肾肾上上腺腺素素 普普萘萘

8、洛洛尔尔结结构构改改造造四、从药物代谢产物中发现四、从药物代谢产物中发现 ( From Metabolites )H2NN=NNH2SO2NH2SO2NH2H2NSO2NHH2NNOCH3百百浪浪多多息息 体体外外无无抗抗菌菌活活性性体体内内抑抑制制葡葡萄萄球球菌菌活活性性代代谢谢产产物物- - - -磺磺胺胺先先导导化化合合物物磺磺胺胺甲甲恶恶唑唑磺磺胺胺类类抗抗菌菌药药从代谢产物开发的新药从代谢产物开发的新药:（1）非索那定）非索那定（2）诺阿司咪唑）诺阿司咪唑（3）地氯雷他定）地氯雷他定五、从临床药物的副作用或者老药新用中发五、从临床药物的副作用或者老药新用中发( (From Side-

9、Effect or New Purpose of From Side-Effect or New Purpose of Medicine)Medicine)NCONHNH2NCONHNH CHCH3CH3异异烟烟肼肼（抗抗结结核核药药）单单胺胺氧氧化化酶酶抑抑制制剂剂类类抗抗抑抑郁郁药药可可抑抑制制单单胺胺氧氧化化酶酶异异丙丙烟烟肼肼（抗抗抑抑郁郁药药） 异丙嗪异丙嗪六、从药物合成的中间体中发现六、从药物合成的中间体中发现 (From Synthetic Intermediates)n一些药物合成的中间体，由于与目的化一些药物合成的中间体，由于与目的化合物结构上有相似性，经过筛选也可发合物结构

10、上有相似性，经过筛选也可发现先导化合物。现先导化合物。n阿糖胞苷阿糖胞苷 环胞苷环胞苷( (中间体中间体) ) CHOHOOHOHCH2OHNNNHOOHOHO.HClNNNH2OHOHOHO.HClOD D- -阿阿拉拉伯伯糖糖 安安西西他他滨滨 阿阿糖糖胞胞苷苷NH3.H2OMeOH七、通过计算机辅助药物筛选寻找七、通过计算机辅助药物筛选寻找（By Virtual Screening） 利用计算机对虚拟化合物库进行筛选有可能发现利用计算机对虚拟化合物库进行筛选有可能发现先导化合物。包括：先导化合物。包括：（1）类药筛选）类药筛选 类药五规则（类药五规则（Role of five， ）是指如

11、果一个化合物违背了下列规则中的任意两是指如果一个化合物违背了下列规则中的任意两条就很难被生物体吸收：分子量在条就很难被生物体吸收：分子量在500以下，分以下，分配系数配系数ClogP值小于值小于5，氢键的给体不超过，氢键的给体不超过5个，个，氢键的接受体不超过氢键的接受体不超过10个。个。（2）ADMET(吸收吸收-分布分布-代谢代谢-排泄排泄-毒性毒性)（3）毒性筛选）毒性筛选（4）结构新颖性筛选）结构新颖性筛选（5）与受体对接的研究）与受体对接的研究八、通过组合化学获得八、通过组合化学获得（By Combinatorial Chemistry）n组合化学组合化学九、其他新发展的方法九、其他

12、新发展的方法 (New Methods for drug discover ) 对先导化合物进行合理的结构修饰，这对先导化合物进行合理的结构修饰，这种过程和方法称为种过程和方法称为先导化合物的优化先导化合物的优化（Lead Optimization）。）。p25第二节第二节 先导化合物的优化先导化合物的优化（Lead Optimization）n先导化合物的优化可分为：先导化合物的优化可分为：（1）传统的化学方法）传统的化学方法（2）现代的方法）现代的方法: 包括包括CADD和和3D- QSAR（在第三章介绍在第三章介绍）一、一、烷基链或环的结构改造烷基链或环的结构改造 二、生物电子等排原理二

13、、生物电子等排原理三、前药原理三、前药原理四、软药四、软药五、硬药五、硬药六、孪药六、孪药七、七、定量构效关系研究定量构效关系研究一、烷基链或环的结构改造一、烷基链或环的结构改造吗吗啡啡ONCH3HOHOHEABCD破破D环环吗吗啡啡喃喃类类NCH3HHO左左啡啡诺诺破破C,D环环破破C环环 喷喷他他佐佐辛辛NHOCH3CH3CH3CH3NCH3H结结构构修修饰饰苯苯并并吗吗喃喃类类NCH3结结构构修修饰饰破破B,C,D环环破破B环环NCH3结结构构修修饰饰4-苯苯基基哌哌啶啶类类NCH3OOCH3哌哌替替啶啶OONO胡胡椒椒碱碱NHROX桂桂皮皮酰酰胺胺衍衍生生物物n电子等排体电子等排体(I

14、sostere)是指具有相同数目是指具有相同数目的原子、相同的电子总数、相同的电子排的原子、相同的电子总数、相同的电子排列的分子或原子团，因而又称同电异素体列的分子或原子团，因而又称同电异素体.n凡具有相似的物理和化学性质，又能产生凡具有相似的物理和化学性质，又能产生相似或相反生物活性的基团或分子都称为相似或相反生物活性的基团或分子都称为“生物电子等排体生物电子等排体”。二、生物电子等排二、生物电子等排（Bioisosteris） p27一价一价 二价二价 三价三价 四价四价 环内等排体环内等排体 F,OH,NH2,CH3 -O- -N= =C= -CH=CH- Cl, SH,PH2 -S-

15、-P= =N+= -S- Br -Se- -As= =P+= -O- I -Te- -Sb= =As+= -NH- -CH= =Sb+=羟羟基基：O OH H NHCOR, NHSO2R, CH2OH, NHCONH2, NHCN, CH(CN)2卤卤素素：F, Cl, Br, ICF3, CN, N(CN)2, C(CN)3醚醚键键：-O-, -S-N CN ,CCNCN羰羰基基：C OCCNCNS OSOOS NOOCONCH N，羧羧基基：COOHSHNOO，RSO3HPO(OH)NH2PO(OH)OEtNNHNNONOHOOOHNONHOO，硫硫脲脲基基：HN CSNH2HN CCHN

16、O2NH2HN CNCNNH2，邻邻酚酚羟羟基基：O OH HO OH HN NH HN NO OO OO OH HN NO OO OH HR RN NO OO OH H，吡吡啶啶环环：NN+HNO2N+F3，可达到四个目的可达到四个目的（1）用生物电子等排体替代时，得到相似的药理）用生物电子等排体替代时，得到相似的药理活性。活性。NH2SO2NHCONHC4H9CH3SO2NHCONHC4H9ClSO2NHCONHC3H7氨氨磺磺丁丁脲脲 甲甲苯苯磺磺丁丁脲脲 氯氯磺磺丙丙脲脲降降血血糖糖 降降糖糖活活性性增增强强 1 1/ /2 2延延长长，毒毒性性下下降降（2）用生物电子等排体替代时，可

17、能产生拮）用生物电子等排体替代时，可能产生拮抗的作用。抗的作用。 如果替代如果替代H的的F原子在生物反应中最终要原子在生物反应中最终要除去的话，则可能产生拮抗作用。这是因除去的话，则可能产生拮抗作用。这是因为为C-F键相当稳定，在生理条件下不易断裂，键相当稳定，在生理条件下不易断裂，能在分子水平代替正常代谢物欺骗性地掺能在分子水平代替正常代谢物欺骗性地掺入生物大分子。结果导致入生物大分子。结果导致致死合成致死合成.（3）用生物电子等排体替代时，毒性可能会比原药）用生物电子等排体替代时，毒性可能会比原药降低。降低。 如：钙敏化药伊索马唑如：钙敏化药伊索马唑HNNHOHOHNNHOFO尿尿嘧嘧啶啶

18、 氟氟尿尿嘧嘧啶啶NNHNSOCH3H3CONHNSOCH3H3CO硫硫马马唑唑 伊伊索索马马唑唑（4）用生物电子等排体替代时，还能改善原药的）用生物电子等排体替代时，还能改善原药的药代动力学性质。药代动力学性质。 血药浓度增加血药浓度增加,作用时间延长作用时间延长.NXOR2COOHOCH3ClR1R2X头头孢孢西西丁丁氯氯碳碳头头孢孢拉拉氧氧头头孢孢SOCH2NHR1OSONH2OCOOHNNNNSCH3NH2HO3. 生物电子等排体设计的主要方法生物电子等排体设计的主要方法（1）经典的生物电子等排体：）经典的生物电子等排体：见各章见各章 （2）环等当体（）环等当体（ring equiva

19、lents）。）。 一些不一些不同的芳香环和杂环相互替代后，可产生相似的生物同的芳香环和杂环相互替代后，可产生相似的生物活性，这些环被称为环等当体。活性，这些环被称为环等当体。HNNNHNNHNNCH3N组组胺胺NH2NH2NH2NH2吡吡唑唑三三氮氮唑唑吡吡啶啶n环等当体的替换适用于任何可能的环系统环等当体的替换适用于任何可能的环系统之间，例如之间，例如H2受体拮抗剂：受体拮抗剂： 西米替丁西米替丁 雷尼替丁雷尼替丁 法莫替丁法莫替丁 罗沙替丁罗沙替丁 （3）环与非环的等排体）环与非环的等排体 以下化合物均具有抗炎活性以下化合物均具有抗炎活性NCOCH3ONCH3CH3NNORN N- -甲

20、甲基基四四氢氢吡吡啶啶甲甲酸酸甲甲酯酯1 1, ,2 2, ,4 4- -噁噁二二唑唑- -5 5- -( (N N- -甲甲基基四四氢氢吡吡啶啶) )衍衍生生物物（4）极性效果相似的基团）极性效果相似的基团 羧基是酸性的极性基团，在结构修饰中，常羧基是酸性的极性基团，在结构修饰中，常以以异羟肟酸异羟肟酸、磺酰氨基以及一些酸性的杂环如四、磺酰氨基以及一些酸性的杂环如四唑、羟基噻唑等替代。唑、羟基噻唑等替代。CH3H3CCH3OHNOHCOOHCH3H3CCH3布布洛洛芬芬 异异丁丁普普生生又如又如: 氯沙坦氯沙坦- 替米沙坦替米沙坦 p246（5）官能团的反转）官能团的反转 (p138-139

21、)NCH3OCH3NCH3OOCH3O哌哌替替啶啶 阿阿法法罗罗定定酯酯基基反反转转前药设计的目的前药设计的目的 5-氨基水杨酸是溃疡性结肠炎的常用药，口服氨基水杨酸是溃疡性结肠炎的常用药，口服后，在小肠完全吸收，到达有效作用部位结肠的后，在小肠完全吸收，到达有效作用部位结肠的药量极少。做成前药药量极少。做成前药5-氨基水杨酰甘氨酸，在胃氨基水杨酰甘氨酸，在胃和小肠不易吸收，到结肠后被相应的水解酶催化和小肠不易吸收，到结肠后被相应的水解酶催化水解，释放出水解，释放出5-氨基水杨酸。氨基水杨酸。H2NCOOHOHH2NOHHNCOOHO5 5- -氨氨基基水水杨杨酸酸 5 5- -氨氨基基水水杨

22、杨酰酰甘甘氨氨酸酸OHOCOOHCH3HOHOCOOHCH3HOPGE2缩缩酮酮前前药药OO159SNCH2CH2CH2C CF3NN CH2CH2OHSNCH2CH2CH2C CF3NN CH2CH2OCOC9H19氟氟奋奋乃乃静静氟氟奋奋乃乃静静葵葵酸酸酯酯NCOOHHNCH3COOHPhONCOOHHNCH3COOCH2CH3PhO雷雷米米普普利利拉拉雷雷米米普普利利HONHCOCH3ONHCOCH3COH2CNC2H5C2H5HCl盐盐酸酸丙丙帕帕他他莫莫扑扑热热息息痛痛OCOCH3COOHOCOCH3COO CHCH2OCO(CH2)nCH3CH2OCO(CH2)nCH3Aspirin 酯酯类类前前药药O2NCOHCNHCOCHCl2CH2OHHHO2NCOHCNHCOCHCl2CH2OCO(CH2)14CH3HH生生成成棕棕榈榈酸酸酯酯 氯氯霉霉素素（Chloramphenicol）无无味味氯氯霉霉素素 四、软药和硬药四、软药和硬药软药的实例软药的实例(H3C)3NN(CH3)3十十烃烃季季铵铵CH2COOH