再生障碍性贫血文档

1、1 董玲董玲1学时学时2目的要求目的要求 掌握：掌握： 掌握再障临床分类；临床表现；实验室检掌握再障临床分类；临床表现；实验室检查；治疗原则查；治疗原则 熟悉：熟悉： 熟悉再障发病机制；诊断及鉴别诊断熟悉再障发病机制；诊断及鉴别诊断 3Company Logo讲授内容定义定义1病因和发病机制病因和发病机制2临床表现临床表现3实验室检查实验室检查4诊断标准诊断标准5鉴别诊断鉴别诊断6治疗治疗74一、概述定义: 再生障碍性贫血(aplastlc anemla, AA，简称再障)是一种可能由不同原因和机制引起的骨髓造血功能衰竭综合征。主要表现为:骨髓造血功能低下、全血细胞减少和贫血、出血、感染,免疫

2、抑制治疗有效。5 o 临床表现n 贫血、出血、感染 o 分型n 重型（SAA）、非重型（NSAA）n 、6分型 根据患者的病情、血象、骨髓象及预后： 重型(SAA) 非重型(NSAA)。曾有学者将非重型进一步分为中间型和轻型，从重型中分出极重(VSAA) 病因： 先天性（遗传性） 后天性 （获得性）。 获得性AA根据是否有明确诱因分为继发性和原发性（无明确诱因）。 国内：急性型（AAA）：重型再障-I型（SAA-I）慢性型（CAA）：重型再障-II型（SAA-II）7o 欧美：4.7-13.7/10万人口o 日本：14.7-24.0/10万人口o 中国：7.4/10万人口o 老年人较高，男、女

3、无明显差异8Company Logo再生障碍性贫血定义定义1病因和发病机制病因和发病机制2临床表现临床表现3实验室检查实验室检查4诊断标准诊断标准5鉴别诊断鉴别诊断6治疗治疗79o 病毒感染：肝炎病毒、微小病毒B19o 化学因素：n 药物：抗生素、抗肿瘤n 苯n 杀虫剂o 放射因素10Company Logo发 病 机 制造血干造血干/ /祖细胞缺陷祖细胞缺陷T T细胞介导的骨髓免疫损伤细胞介导的骨髓免疫损伤造血微环境损伤造血微环境损伤 11Company Logo发 病 机 制 包括量和质的异常。包括量和质的异常。CD34+CD34+其其CD34+CD34+具具有有 自我更新能力及长期培养启

4、动能力的自我更新能力及长期培养启动能力的“类原始细胞类原始细胞”明显减少，造血干（祖）细明显减少，造血干（祖）细胞集落形成能力胞集落形成能力，对造血生长因子（，对造血生长因子（HGFSHGFS）反应差反应差 。1. 1. 造血干造血干/ /祖细胞缺陷（种子学说）祖细胞缺陷（种子学说）12发病机制发病机制 造血细胞减少，脂肪化，静脉窦壁水肿、出血、毛细造血细胞减少，脂肪化，静脉窦壁水肿、出血、毛细血管坏死。骨髓基质细胞体外培养生长差，分泌的造血调血管坏死。骨髓基质细胞体外培养生长差，分泌的造血调控因子与正常人不同，基质细胞受损的控因子与正常人不同，基质细胞受损的AA做造血干细胞移做造血干细胞移植

5、不易成功植不易成功 2. 2. 造血微环境造血微环境异常异常（土壤学说）（土壤学说） 13发病机制发病机制 骨髓淋巴细胞比例增多，T细胞亚群失衡，T辅助细胞I型、CD8+T抑制细胞、CD25+T细胞和TCR+T细胞比例增多，T细胞分泌的造血负调控因子（IL-2、IFN- TNF）明显增多，骨髓细胞凋亡亢进，多数患者用免疫抑制治疗有效。多数认为AA主要发病机制是免疫异常；造血微环境与造血干祖细胞量的改变是异常免疫损伤所致。3.T3.T细胞介导的骨髓免疫损伤（虫子学说）细胞介导的骨髓免疫损伤（虫子学说）14Company Logo再生障碍性贫血定义定义1病因和发病机制病因和发病机制2临床表现临床表

6、现3实验室检查实验室检查4诊断标准诊断标准5鉴别诊断鉴别诊断6治疗治疗715临临 床床 表表 现现快速进展的贫血快速进展的贫血感染、发热感染、发热广泛出血广泛出血 ，甚至颅内出血，甚至颅内出血 重重型型再再障障非重型再障：起病和进展较缓慢，病情较重型轻非重型再障：起病和进展较缓慢，病情较重型轻 贫血、出血、感染贫血、出血、感染161718Company Logo再生障碍性贫血定义定义1病因和发病机制病因和发病机制2临床表现临床表现3实验室检查实验室检查4诊断标准诊断标准5鉴别诊断鉴别诊断6治疗治疗7o 血象 n SAA：重度全血细胞减少 ，重度正细胞正色素性贫血，(网)RC0.005，1510

7、9/L，WBC2109/L，N:0.5109/L，L，BPL20109/L。n NSAA：全血细胞20外周三系减少，淋巴细胞比例升高外周三系减少，淋巴细胞比例升高21o 全血细胞减少，L22 SAASAA多部位多部位骨髓增生重度减低，粒、红系及巨核细胞明显减少，骨髓增生重度减低，粒、红系及巨核细胞明显减少，且形态大致正常，且形态大致正常，淋巴细胞、非造血细胞比例淋巴细胞、非造血细胞比例明显明显增高，骨增高，骨髓小粒皆空虚。髓小粒皆空虚。 NSAA NSAA 多部位多部位骨髓增生减低，骨髓增生减低，脂肪滴较多脂肪滴较多粒、红系及巨核细胞粒、红系及巨核细胞减少，减少， 淋巴细胞淋巴细胞 及网状细胞

8、、浆细胞比例增高，多数骨髓小粒空虚。 骨髓活检：造血组织均匀减少骨髓活检：造血组织均匀减少 二、骨髓象二、骨髓象23o骨髓非造血细胞明显增多，如网、浆、肥大细胞等24o 以淋巴、组织嗜碱等非造血细胞增生为主25o 造血组织明显减少26o 以脂肪细胞为主27有有SAASAA骨髓象：有核细胞增生骨髓象：有核细胞增生重度减低重度减低NSAANSAA骨髓象：有核细胞增生骨髓象：有核细胞增生减低减低28SAASAA骨髓象骨髓象: :骨髓造血岛呈空网骨髓造血岛呈空网状，仅见成纤维细胞（状，仅见成纤维细胞（1 1）、）、淋巴细胞和大量网状纤维，未淋巴细胞和大量网状纤维，未见造血细胞见造血细胞NSAANSAA

9、骨髓象骨髓象: :淋巴细胞较多，可淋巴细胞较多，可见中性晚幼粒细胞。杆状核和见中性晚幼粒细胞。杆状核和分叶核粒细胞，晚幼红细胞核分叶核粒细胞，晚幼红细胞核高度致密，浓缩呈高度致密，浓缩呈“炭核炭核”样样29正常骨髓组织再障骨髓组织（脂肪组织填充）骨髓活检骨髓活检30三、发病机制检查三、发病机制检查 CD4CD4CD8CD8 细胞细胞比比值值, Th, Th1 1:Th:Th2 2 型型细胞细胞 比比值值 造血负调控因子造血负调控因子 ：血清血清ILIL2 2、（ -干扰素）干扰素）IFNIFN、（肿瘤坏死因子）肿瘤坏死因子）TNFTNF 骨髓细胞染色体核型正常，若核型异常，考虑诊断骨髓细胞染色

10、体核型正常，若核型异常，考虑诊断 MDS MDS，或，或AAAA发生转化为克隆性疾病发生转化为克隆性疾病 骨髓铁染色示贮铁骨髓铁染色示贮铁，NAPNAP（中性粒细胞碱性磷酸酶中性粒细胞碱性磷酸酶）染色染色强阳性强阳性 溶血检查均阴性溶血检查均阴性31Company Logo再生障碍性贫血定义定义1病因和发病机制病因和发病机制2临床表现临床表现3实验室检查实验室检查4诊断标准诊断标准5鉴别诊断鉴别诊断6治疗治疗732诊诊 断断 标标 准准 1.1.全血细胞减少全血细胞减少，网织红细胞网织红细胞1%,1%,淋巴细胞比例升高淋巴细胞比例升高。 2.2.一般无肝、脾肿大一般无肝、脾肿大 3.3.骨髓多

11、部位增生骨髓多部位增生减低减低（正常（正常50%50%）或重度减低（）或重度减低（ 正正常常25% ），造血细胞减少，非造血细胞比例增高，骨髓），造血细胞减少，非造血细胞比例增高，骨髓小粒空虚；小粒空虚；骨髓活检造血组织骨髓活检造血组织 4.4.除外引起全血细胞减少的疾病除外引起全血细胞减少的疾病（PNHPNH、FanconiFanconi贫血、贫血、EvansEvans综合征、免疫相关性全血细胞减少等）综合征、免疫相关性全血细胞减少等） 一般抗贫血药物治疗无效一般抗贫血药物治疗无效 33举例：一例SAA患者血常规结果WBC 1.30109L N 0.36109/LHGB 58g/LPLT 1

12、5109L34o1. SAA-I型：又称AAA发病急，贫血进行性加重，常伴有严重感染或（和）出血血象具备下列三项中两项：网织红绝对值15X10-9/L，中性粒细胞0.5X10-9/L 和血小板20X10-9/L。骨髓增生广泛重度减低 o如SAA-I型的中性粒细胞0.2X10-9/L 则为极重度再障（VSAA）o2.NSAA：又称CAA指达到SAA-I型的诊断标准的AA。如NSAA病情恶化，临床、血象、骨髓象达SAA-I型诊断标准，称SAA-II型35Company Logo再生障碍性贫血定义定义1病因和发病机制病因和发病机制2临床表现临床表现3实验室检查实验室检查4诊断标准诊断标准5鉴别诊断鉴

13、别诊断6治疗治疗736o 阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）o 骨髓增生异常综合征（MDS-RA）o Fanconi贫血（FA）又称先天性AAo 自身抗体介导的全血细胞减少，如Evans综合征o 急性造血功能停滞o 急性白血病（AL）o 恶性组织细胞病37鉴别诊断鉴别诊断 PNH 1、相同点：、相同点： 全血细胞全血细胞 可呈骨髓增生低下可呈骨髓增生低下 可无血红蛋白尿的发作可无血红蛋白尿的发作 2、不同点：、不同点： 典型者有血红蛋白尿发作史典型者有血红蛋白尿发作史 溶血试验阳性：溶血试验阳性：ham（酸溶血试验）、（酸溶血试验）、cof（蛇（蛇 毒因子溶血试验）、毒因子溶血试验）、mclst

14、（微量补体溶血敏感（微量补体溶血敏感 试验）试验） 外周血或骨髓可发现外周血或骨髓可发现CD55、CD59的细胞的细胞38鉴别诊断鉴别诊断MDS-RA 1、相同点、相同点：全血细胞全血细胞 网织红可网织红可 2、不同点、不同点：病态造血病态造血 幼幼RBC糖原染色（糖原染色（+） 染色体核型异常染色体核型异常39鉴别诊断鉴别诊断FA（Fanconi anemia） 又名先天性又名先天性AA，是遗传性干细胞异常性疾，是遗传性干细胞异常性疾病病 1、相同点：、相同点：可全血细胞减少可全血细胞减少 2、不同点：、不同点：伴发育异常；皮肤色素沉着伴发育异常；皮肤色素沉着, , 骨骼畸形骨骼畸形, ,器

15、官发育不全。器官发育不全。 可发现可发现FanconiFanconi基因基因40鉴别诊断鉴别诊断自身抗体介导的全血细胞减少自身抗体介导的全血细胞减少o 包含包含Evans综合征和免疫相关性全血细胞减少综合征和免疫相关性全血细胞减少o 不同点：不同点： 前者成熟血细胞上有自身抗体前者成熟血细胞上有自身抗体, ,后者幼后者幼 稚细胞有自身抗体稚细胞有自身抗体 网织红不网织红不/ 骨髓中易见到骨髓中易见到“红系造血岛红系造血岛” T辅助细胞辅助细胞、CD5 5+ + B细胞增多细胞增多, ,血清血清 IL-4和和IL-10增高增高 激素或丙球疗效较好激素或丙球疗效较好41鉴别诊断鉴别诊断急性造血功能

16、停滞急性造血功能停滞o 1、相同点：、相同点：与与SAA-I相似相似o 2、不同点：、不同点： 常在溶血常在溶血.感染或接触某些毒物时发生感染或接触某些毒物时发生 骨髓涂片尾部可见到巨大的原红细胞骨髓涂片尾部可见到巨大的原红细胞 积极支持治疗下积极支持治疗下,常于一个月内恢复常于一个月内恢复42鉴别诊断鉴别诊断低增生性白血病低增生性白血病o 1、相同点：、相同点：全血细胞全血细胞o 2、不同点：、不同点：骨髓的某种原始细胞（粒骨髓的某种原始细胞（粒.淋或单）淋或单）增多增多 染色体异常染色体异常恶组恶组o 1、相同点：、相同点：全血细胞减少及其相应表现全血细胞减少及其相应表现o 2、不同点：、

17、不同点：非感染性高热非感染性高热 黄疸黄疸 骨髓中可找到异常组织细胞骨髓中可找到异常组织细胞43MDS-RA骨髓象o 红系等病态造血为主44急性白血病骨髓象o 原始幼稚细胞增生45恶性组织细胞病骨髓象o 可见异常组织细胞46MDS病态造血Pelger-Het畸形 环形中性杆状核粒细胞 双核晚幼红细胞47巨核系病态造血 淋巴样小巨核细胞48RASRAS骨髓象骨髓象49Company Logo再生障碍性贫血定义定义1病因和发病机制病因和发病机制2临床表现临床表现3实验室检查实验室检查4诊断标准诊断标准5鉴别诊断鉴别诊断6治疗治疗750治治 疗疗 原原 则则1.1.全面检查，仔细询问，找出病因，并脱

18、离接全面检查，仔细询问，找出病因，并脱离接触触2.2.造血未重建前，以输血维持其血红蛋白水平，造血未重建前，以输血维持其血红蛋白水平，保护重要脏器功能保护重要脏器功能3.3.防治出血和感染防治出血和感染4.4.以各种方法刺激骨髓再生以各种方法刺激骨髓再生5.5.考虑是否可行考虑是否可行BMTBMT51治治 疗疗 ( (一一) )支持治疗支持治疗 1. 1. 保护保护措施措施 预防感染预防感染（注意饮食及环境卫生，注意饮食及环境卫生，SAASAA保护性隔离）保护性隔离） 避免避免出血出血（防止外伤及剧烈运动）防止外伤及剧烈运动） 杜绝杜绝接触各类危险因素（包括对骨髓损失和抑制血小板的药物）接触各

19、类危险因素（包括对骨髓损失和抑制血小板的药物） 酌情预防性给予抗真菌药物酌情预防性给予抗真菌药物 必要的心理护理。必要的心理护理。 2 2对症治疗对症治疗 纠正纠正贫血（血红蛋白贫血（血红蛋白60g/L60g/L） 控制出血（用促凝血药物）控制出血（用促凝血药物） 控制感染控制感染 护肝药物护肝药物52治治 疗疗二、针对发病机制的治疗 1.免疫抑制治疗（1）ALGATG（抗淋巴（抗淋巴/胸腺细胞球蛋白）胸腺细胞球蛋白）:马马 ALG 1015mg/kg5天天；兔；兔 ATG 35mg/kg 5天天适合于急性再障适合于急性再障用药前做过敏试验，用药中用糖皮质激素防止过敏反应；可与环胞素用药前做过

20、敏试验，用药中用糖皮质激素防止过敏反应；可与环胞素A组成组成强化免疫抑制方案。副作用是超敏反应、血清病和出血加重强化免疫抑制方案。副作用是超敏反应、血清病和出血加重。（2）. 环孢素环孢素A：35mg/(kgd) 疗程疗程长于一年。长于一年。 适合于全部再障适合于全部再障注意药物不良反应（如肝、肾功能损害、牙龈增生及消化道反应注意药物不良反应（如肝、肾功能损害、牙龈增生及消化道反应环胞素作用机理：环胞素作用机理：抑制抑制TS细胞。抑制白介素细胞。抑制白介素-2的释放。免疫调节作的释放。免疫调节作用，它可以调整用，它可以调整Th/TS的比值的比值（3）.其他：其他：CD3单克隆抗体、麦考酚吗乙酯、环磷酰胺大剂量甲基强的单克隆抗体、麦考酚吗乙酯、环