丙硫氧嘧啶致粒细胞缺乏患者的药学监护

1、丙硫氧嘧啶致粒细胞缺乏患者的药学监护 摘要 1 例 78 a 女性患者，20 年前因甲状腺功能亢进给予甲巯咪唑片及左甲状腺素片治疗。2006 年复查甲状腺功能正常，逐渐减少甲巯咪唑片用量至停用。2008 年 11 月，该患者的甲状腺功能亢进复发，并出现急性房颤，再次口服甲巯咪唑片治疗, 并加用- 受体阻滞剂控制心率。因效果不明显，换用丙硫氧嘧啶片。治疗过程中患者出现白细胞减少，遂给予升高白细胞的药物。2008 年 12 月 30 日，实验室检查示：WBC 1.51109L-1，NEUT0.07109L-1。2009 年 1 月 1 日，患者因“粒细胞缺乏伴发热”再次入院后给予抗感染和升白细胞治

2、疗等。结合患者的感染程度及血常规检查结果，临床药师建议给予美罗培南，并对重组人粒细胞集落刺激因子的剂量给予建议。4周后患者的血常规结果恢复正常，病情稳定出院。 关键词 药学监护；临床药师；粒细胞缺乏；丙硫氧嘧啶；感染 中图分类号 R969.3；R973+.4 文献标识码 A 文章编号 1672 8157(2010)05 0302 04粒细胞缺乏症系外周血粒细胞绝对值减少至 0.5109L-1 以下时所引发的临床症状。此时，因血中粒细胞极度减少甚至完全缺如，极易出现严重感染，病情危重，死亡率高，需积极抢救。甲巯咪唑（methimazole,MMI）及丙硫氧嘧啶（propylthiouracil,

3、 PTU）均能引起粒细胞减少1-3。既往长期服用 MMI患者，因甲状腺功能亢进复发者换用 PTU 后出现粒细胞缺乏的病例并不多见。作者拟通过对 1 例 PTU 致粒细胞缺乏患者实施的药学监护进行总结，探讨临床药师对高龄患者出现粒细胞缺乏时的药学监护要点。1 病例概况患者，女性，78 a，身高 154 cm，体重 52 kg，1990 年前无诱因出现乏力且进行性加重，被诊断为甲状腺功能亢进，给予 MMI 和左旋甲状腺素片治疗后，症状缓解。2006 年复查甲状腺功能正常，逐渐减少 MMI 用量，最后停用；仅维持应用左旋甲状腺素片。2008 年 11 月 15 日复查甲状腺功能，发现血清游离三碘甲腺

4、原氨酸（FT3）4.72 pgmL-1（参考范围 2.34.2 pgmL-1），甲状腺素（FT4）2.01 ngdl-1（参考范围 0.89 1.76ngdl-1），血清促甲状腺激素（TSH）0.04IUmL-1（参考范围 0.35 5.5 IUmL-1），甲状腺球蛋白抗体 500 UmL-1（参考范围 0 60UmL-1），甲状腺过氧化物酶抗体 1300 UmL-1（参考范围 0 60UmL-1），未予及时治疗。2008 年 11 月 21 日出现心悸、恶心、呕吐，心电图提示为急性房颤。2008 年 11 月 26 日入院后每天给予 MMI 2.5 mg，逐渐增加至15mg，同时给予- 受体

5、阻滞剂普萘洛尔片 20 mg，每日 1 次，患者症状无明显改善。2008 年 12 月 6 日，改用 PTU 150 mg，每日 3 次。同时停用普萘洛尔，换用富马酸比索洛尔片 5 mg，每日 2 次，控制心率。12 月 18 日出院时，WBC 3.04109L-1，RBC 2.89109L-1，中性粒细胞计数（NEUT）1.38109L-1。予利可君升高白细胞治疗，并接受出院用药指导。患者出院后规律用药十余天无明显不适，每周监测血常规。2008 年 12 月 30 日患者复查甲状腺功能正常，但 WBC 1.51109L-1，NEUT0.07109L-1。遵医嘱将PTU 减至每天 300 mg

6、，继续服用利可君。2009 年 1 月 1 日患者因粒细胞缺乏伴发烧，并有咳嗽、咳痰，最高体温上升至 39.6 ，再次入院治疗，听诊双下肺可及湿啰音。入院诊断为弥漫性毒性甲状腺肿、甲亢性心脏病、粒细胞缺乏症、发热原因待查、呼吸道感染可能性大。2 主要治疗过程和药学监护入院后停用 PTU，给予升白细胞、抗感染和对症治疗：（1）给予利可君、升白胺及重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）升白细胞治疗；（2）先后使用阿莫西林克拉维酸钾、美罗培南、甲硝唑磷酸二钠、头孢克洛缓释片、氟康唑等抗感染治疗；（3）同时给予补液、祛痰等对症治疗。患者体温升至 39.6 ，物理降温体温不退，吲哚美辛栓 33 mg塞肛

7、后，体温降至 36.5 。2009 年 1 月 8 日 14 日，患者体温波动在37.5 39.6 。1 月 12 日心率波动在 112 136 次min-1。给予富马酸比索洛尔片早 5 mg，晚 2.5 mg 口服。1 月 13 日患者体温正常，心率控制在 60 70 次min-1。1 月 15 日患者病情平稳，未发热。1 月 16 日血常规：WBC8.92109L-1，NEUT 5.89109L-1，HGb 110.0 gL-1，粒细胞恢复至正常水平，故停用 G-CSF。心电监护仪显示患者出现房颤心律，心率波动在 112 136 次min-1。先后临时给予氨酰心安片 12.5 mg 及富马

8、酸比索洛尔片 2.5mg，心率稍有下降，为 90 105 次min-1。1 月 17 日，将富马酸比索洛尔片调整为早 5 mg，晚 2.5 mg 口服，心率逐渐降至 60 70 次min-1。1 月 19日，患者体温已正常 5 d，白细胞恢复正常水平，临床药师建议停用美罗培南及氟康唑，改用阿莫西林克拉维酸钾。因不宜再口服抗甲亢药物治疗甲状腺功能亢进，故请核医学科会诊拟行放射碘治疗。17 22 日出现数次房颤，心率在 110 144 次min-1，逐渐增加富马酸比索洛尔片用量至 7.5 mg，每日 2次，将心率控制至 60 70 次min-1。1 月 24 日，患者体温正常，窦性心律，心率 55

9、 65 次min-1，血常规 WBC 4.1109L-1，NEUT2.3109L-1，出院准备行放射碘治疗。嘱其定期监测血常规及甲状腺功能。治疗期间转氨酶及肾功能均在正常水平。患者 WBC 和 NEUT 情况及所用药品如表 1 所示。2.1 临床药学监护点1：对粒细胞缺乏患者的治疗建议中性粒细胞缺乏患者是感染的高危人群，主要的感染部位为呼吸道、消化道及黏膜软组织，常见的病原菌为革兰阳性菌、革兰阴性杆菌及霉菌，经验性选择抗生素应遵循“广谱、高效、足量”的原则4。该患者在用药前先后做了咽拭子、血液、尿液等细菌培养，最高体温39.6 ，并伴有咳嗽、咳痰，阵发性房颤，病情危重，使用注射用阿莫西林克拉维

10、酸钾 3 d 体温无明显降低。经会诊，建议：（1）进行 X 光胸部检查、血培养、痰培养明确病灶及病原菌；（2）加强抗感染治疗，首选碳青酶烯类抗生素，将注射用阿莫西林克拉维酸钾换为美罗培南静脉滴注。在细菌培养和药物敏感试验回报前，先经验性使用抗感染药物，特别兼顾针对 G+ 球菌和 G- 杆菌的感染。待明确病原和药物敏感情况后，再有针对性地选择敏感抗感染药物；（3）考虑粒细胞缺乏患者长期使用广谱抗菌药物，有合并真菌感染的风险，在用药第六天加用氟康唑预防真菌感染；（4）抗感染药物用药时间不宜过短，待体温正常，感染控制，粒细胞开始上升 1 周后，方可停药，同时应避免菌群失调；（5）防止患者出现新的感染

11、：如病人应在单人病房，做好消毒隔离，谢绝探视，避免交叉感染，并对患者进行口腔、肛门、外阴等易感部位的局部清洗；（6）使用促白细胞生成药，必要时使用 G-CSF，刺激粒细胞生成；（7）对甲亢患者进行全身支持治疗，加强营养，补充液体，保证足够热量。治疗过程中，临床医师选择了注射用美罗培南与甲硝唑磷酸二钠联合治疗，用药第 5 天患者体温正常。美罗培南对革兰阳性菌、革兰阴性菌及厌氧菌抗菌活性强，对- 内酰胺酶稳定，对多种细菌，包括多重耐药的肠杆菌感染有很好的疗效；而甲硝唑磷酸二钠对大多数厌氧菌具有较强的杀菌作用。以上两种药物抗菌谱重叠，这种联合用药值得商榷，其对厌氧菌强大的杀菌作用可能导致肠道菌群失调

12、。2.2 临床药学监护点2：促白细胞治疗中 G-CSF 的剂量选择患者上次出院时出现粒细胞减少，近半月连续使用利可君升白细胞治疗，白细胞及粒细胞仍呈下降趋势。此次出现粒细胞缺乏伴发热，考虑利可君效果不佳，建议使用 G-CSF。G-CSF 具有促进骨髓粒细胞前体细胞分化、增殖和释放作用，并能增强成熟中性粒细胞的功能。有学者5 认为 G-CSF 应用时间越早效果越明显，注射 G-CSF 4 24 h 复查中性粒细胞计数是观察 G-CSF 是否有效的标志。G-CSF 治疗粒细胞缺乏症应用剂量目前尚不统一。据重组人粒细胞刺激因子注射液（惠尔血）说明书记载：中性粒细胞计数低于 1109L-1 的成人与儿

13、童患者，给予本品静脉滴注，每日 1 次，剂量因病而异。如果中性粒细胞计数超过 5109L-1，应减少剂量或终止给药，并观察病情。老年患者的生理机能比较低下，在本药应用过程中，需观察患者的状态，注意用量及间隔，慎重给药。本例患者建议给予 G-CSF 300 g，每日 1 次，并进行血液检查，防止中性粒细胞（白细胞）过度增加。1 月 16 日，患者粒细胞恢复至正常水平，故停用 G-CSF。1 月 19 日白细胞和中性粒细胞绝对值有所下降，1 月 24 日及 1 月30 日上述检查值相对稳定。1 月 30 日，WBC 3.99109L-1，NEUT2.30109L-1，HGb 100.0gL-1，R

14、BC 3.43109L-1。患者白细胞值接近参考值范围的下限，NEUT 值在参考值范围内。2.3 临床药学监护点 3：甲亢患者体温升高处理本患者发热时使用物理方法降体温无显著效果，吲哚美辛栓塞肛后体温降至 36.5 。该药可以避免胃肠道刺激及肝脏代谢，但其对造血系统有抑制作用，需慎用。甲亢患者体温过高时应从调节体温中枢和周围降温采取措施。首选周围降温，如酒精擦浴、冰袋降温；必要时，可用中枢性解热药，如对乙酰氨基酚等，但应避免使用水杨酸盐类药物，因为水杨酸盐能置换蛋白质结合的甲状腺激素，使血中游离甲状腺激素浓度升高而加重甲亢危象6。2.4 临床药学监护点 4：患者用药教育及注意事项患者需要长期服

15、用PTU，对其进行用药教育非常重要。本例患者出院后遵从建议每周都进行血常规检查，发现粒细胞缺乏时及时就诊。PTU 抑制甲状腺素的合成，用于治疗甲状腺机能亢进或甲状腺手术前准备。对使用 PTU 的患者进行用药教育时，应注意：（1）提醒患者用药期间定期检查血象，当白细胞计数低于4109L-1 或中性粒细胞低于 1.5109L-1 时，应遵医嘱停用或调整用药；（2）在甲状腺肿缩小、血管杂音消失、临床症状消退、甲状腺功能正常后应停用 PTU，尤其应在 TSH 受体抗体转阴后停药，病情持续缓解的可能性大，反之停药易复发；（3）出现皮疹或皮肤瘙痒时需根据情况停药或减量，并加用抗过敏药物，待过敏反应消失后换

16、药，或再重新由小剂量开始用药。如出现严重皮疹或颈淋巴结肿大等严重不良反应时应停药观察，改用放射碘治疗，或用碘剂准备后及时手术治疗；（4）服用本药期间应避免摄入高碘食物或含碘药物，以免病情加重，致抗甲状腺药效果减低、用药量增加和/或用药时间延长。3 讨论此患者为老年女性，Graves 病、甲亢心脏病、粒细胞缺乏诊断明确，此次住院主要进行抗感染及升白细胞治疗。分析粒细胞减少的原因：（1）药物抑制骨髓造血功能；（2）甲亢本身是自身免疫性疾病，可通过自身免疫反应导致粒细胞减少。结合患者病史及临床表现，考虑本患者粒细胞缺乏的原因与 PTU 使用关系更大。原因如下：（1）患者患甲状腺功能亢进多年未出现粒细

17、胞减少；（2）1 个月前因出现甲亢危象先兆换用 PTU 150 mg，每日 3次。在使用该药后，出现白细胞下降趋势，后发展为粒细胞缺乏合并感染。抗甲状腺药物的不良反应有皮疹、皮肤瘙痒、白细胞减少症、粒细胞减少症、中毒性肝病和血管炎等，少数患者可出现关节肌肉疼痛7-8。甲巯咪唑与 PTU 说明书中记载粒细胞缺乏症是这两种药物严重的不良反应。临床表现为持续高热，伴寒战，急性咽峡炎，颌下及颈部淋巴结肿大，严重者有败血症、感染中毒性休克等。甲巯咪唑的不良反应是剂量依赖性的，而 PTU 的不良反应则是非剂量依赖性的，两药的交叉反应发生率为 50%9。发生白细胞减少（ 4.0109L-1），通常不需要停药

18、，可减少抗甲状腺药物剂量，加用一般升白细胞药物等。PTU 开始剂量一般不超过 300 mg，每日最大量 600 mg。开始使用 1 2 个月内应密切监测外周血白细胞计数。口服升白药或注射 G-CSF 对白细胞恢复可能是有效的，并可避免粒细胞缺乏症的发生10。 参考文献1 金振波. 丙硫氧嘧啶致严重粒细胞缺乏及急性肝损害J. 药物不良反应杂志，2007，9（4）：280-281.2 Sun MT, Tsai CH, Shih KC. Antithyroid drug-inducedagranulocytosisJ. J Chin Med Assoc, 2009, 72(8): 438-441.3 Andersohn F, Konzen C, Garbe E. Systematicreview:agranulocytosis induced by nonchemotherapy drugsJ. AnnInternMed, 2007, 146(9): 657-665.4 Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 2002Guideli