恶性肿瘤的药物治疗评价

1、1第二十章恶性肿瘤药物治疗恶性肿瘤药物治疗THE MEDICAL THERAPY OF TUMOUR2 肿瘤学的现状和发展趋势w一、流行病学状况： 2004年世界范围内资料：肺癌为男性最高发肿瘤，始终居第一位；胃癌、结直肠癌、前列腺癌分列男性发病的第二、三、四位；女性发病的前四位肿瘤分别是乳腺癌、子宫颈癌、结直肠癌、胃癌。3 据19901992年资料，我国以消化道肿瘤死亡为著：男性肿瘤死亡的前四位是胃癌、肝癌、肺癌、食管癌，女性肿瘤死亡的前四位是胃癌、食管癌、肝癌、肺癌，与发达国家的肿瘤谱显然不同。从19731992的20年间，肿瘤死亡上升了12（调整率），占死因的17.9，居死因第二位。在我

2、国的大、中城市，近年来可见肺癌、乳腺癌发病的上升。4 在西方发达国家，肿瘤的临床治愈率达50以上；我国的国家级肿瘤专科医院的肿瘤临床治愈率也达50以上，但全国的平均水平仅为10，其主要原因是肿瘤的早期诊断和规范化治疗远远不够。5w我国的肿瘤研究我国的肿瘤研究 我国从70年代开始就以肿瘤高发现场作为肿瘤流行病学研究基地。如江苏省启东县肿瘤研发基地、河南林县、河北磁县的食管癌研究基地，获得了大量的宝贵经验及可靠的科学数据，为阐明肿瘤的发生、发展提供了可靠的理论依据。 6恶性肿瘤 Malignant tumor恶性肿瘤：机体正常细胞在各种因素长期作用下所产生的增生和异常分化 的新生物w增殖失控w浸润

3、性生长w转移：直接蔓延、淋巴或血性转移、种植转移7w内在因素和外在因素综合作用的结果。（一）内在因素w原癌基因和抑癌基因的异常及免疫系统功能异常w1、遗传因素：结肠息肉病综合征、乳腺癌、胃癌w2、内分泌因素：雌激素乳腺癌、子宫内膜癌;雄激素 前列腺癌w3、免疫因素：艾滋病、长期使用免疫抑制剂肿瘤的发病机制8w（二）外在因素w1、化学因素w烷化剂：作用类似X射线，如有机农药、硫芥等，可致肺癌和造血系统肿瘤w多环芳香烃类：苯并芘 皮肤癌w氨基偶氮类：为染料，致膀胱癌、肝癌w亚硝胺类：食管癌、肝癌、胃癌w真菌毒素和植物毒素：黄曲霉素 肝癌w其它：苯肝癌9w2、物理因素、物理因素w电离辐射：X线皮肤癌

4、、白血病 放射性粉尘甲状腺肿瘤w紫外线：皮肤癌w其它;烧伤深疤痕、皮肤慢性溃疡皮肤癌；石棉纤维肺癌w3 3、生物因素、生物因素：EB病毒鼻咽癌、淋巴瘤；单纯疱疹病毒宫颈癌；乙型、丙型肝炎病毒肝癌w4、其它：埃及血吸虫膀胱癌；华枝睾吸虫肝癌；日本血吸虫大肠癌10Cancer chemotherapyw治疗措施：Surgical excision;radiotherapy;Chemotherapy;Immunotherapy; Biological response modifiers (interferon, IL-2)新策略11肿瘤化疗的传统是杀伤肿瘤细胞 诱导分化是指恶性肿瘤在体内外分化诱导

5、剂的作用下，重新分化向正常方向逆转的现象 特点是不杀伤肿瘤细胞，而是诱导肿瘤细胞分化为正常或接近正常的细胞 具有诱导分化作用的化合物或生物活性物质有：甲基甲酰胺、维生素D3、三氧化二砷返回12砷剂与巯基结合后，导致线粒体通透性转运孔道 (MPT)开放，线粒体跨膜电位下降或消失，呼吸链脱偶联、诱导凋亡非常重要的蛋白酶活化物释放 (Cyto-C和凋和凋亡诱导因子亡诱导因子AIF) Cyto-C和 AIF均可激活caspase，caspase可诱导细胞凋亡可诱导细胞凋亡 返回返回13返回14返回15免疫治疗w概念：指使用免疫或生物调节系统的细胞或细胞产物，概念：指使用免疫或生物调节系统的细胞或细胞产

6、物，通过改变病人的免疫反应而治疗癌症。通过改变病人的免疫反应而治疗癌症。w （1 1）生物缓解调节剂：）生物缓解调节剂：主要有主要有ok432ok432、左旋咪唑、胸、左旋咪唑、胸腺肽、香菇多糖等，皮下或肌内注射可刺激腺肽、香菇多糖等，皮下或肌内注射可刺激T T淋巴细胞、淋巴细胞、NKNK、巨噬细胞增多，提高人体的抗肿瘤能力。、巨噬细胞增多，提高人体的抗肿瘤能力。w（2 2）细胞因子）细胞因子：细胞因子主要由淋巴细胞、单核细胞：细胞因子主要由淋巴细胞、单核细胞及其他细胞所产生，主要有干扰素、白细胞介素及其他细胞所产生，主要有干扰素、白细胞介素-2-2、集落刺激因子。集落刺激因子。w（3 3）过

7、继免疫）过继免疫：将具有杀伤活性的效应细胞或细胞因：将具有杀伤活性的效应细胞或细胞因子转输给肿瘤患者，提高机体抗肿瘤能力子转输给肿瘤患者，提高机体抗肿瘤能力w（4 4）基因治疗：）基因治疗： 返回16化疗的概念化疗的概念 应用化学药物杀灭肿瘤细胞或限制肿瘤细胞生长的方法17肿瘤细胞：两种细胞growth fraction，GF）按指数进行分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群中的比率。GF值越大，对药物的反应越敏感。一般早期肿瘤F值大。18抗恶性肿瘤药对肿瘤细胞增殖动力学的影响 根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同，将抗肿瘤药物分为两大类：q周期非特异性药物（cell cycle non-specif

8、ic drugs）q周期特异性药物（cell cycle specific drugs）19周期非特异性药物周期非特异性药物（cell cycle non-specific drugs） 能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，甚至包括G0期细胞。直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功能的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物。此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能迅速杀死肿瘤细胞。剂量反应曲线接近直线,在机体能耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。该类药物常采用大剂量间歇疗法。20周期特异性药物周期特异性药物（cell cycle specific drugs）仅对增殖周期中的某

9、些时相敏感、对G0期细胞不敏感的药物。如作用于S期的抗代谢药物、作用于M期细胞的长春碱类药物等。此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。剂量反应曲线是一条渐进线,即在小剂量时类似于直线，达到一定剂量时则效应不再增加。该类药物常采用小剂量持续给药疗法。21DNA synthesisSynthesis of components for MitosisMitosisSynthesis of components for DNA synthesisCells in this phase are not dividing but can re-enter the cell c

10、ycleThe cell cycleSG2MG1G022Anticancer drugs （I）w影响核酸生物合成的药物：S期影响嘧啶核苷酸合成的药物：5-FU；影响嘌呤核苷酸合成的药物：6-MP；二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨喋呤(MTX)；DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷；核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲；23叶酸与胸腺嘧啶核苷酸的合成DHFR：二氢叶酸还原酶MTX返回5-FUFFH2DHFRFH4FH4 + 一碳单位一碳单位dUMPdTMP脱氧胸苷酸合成酶脱氧胸苷酸合成酶24DNA的合成与部分药物的作用胞苷酸CMP肌苷酸IMP腺苷酸AMP鸟苷酸GMP脱氧尿苷酸dUMP脱氧胸苷酸dTMP脱氧胞苷酸dCM

11、P脱氧腺苷酸dAMP脱氧鸟苷酸dGMP5-FU羟基脲6-MPDNA多聚酶阿糖胞苷核苷酸还原酶胸苷酸合成酶返回25Anticancer drugs（II）w直接破坏DNA并阻止DNA合成的药物烷化剂：氮芥；环磷酰胺(CTX)；噻替哌(TSPA)；白消安；抗生素类：丝裂霉素；博来霉素；顺铂喜树碱类26Anticancer drugs（III）w干扰转录，阻止RNA合成抗生素类：w放线菌素D；w蒽环类：柔红霉素；阿霉素（多柔比星，ADM）27Anticancer drugs（IV）w影响蛋白合成的药物阻止微管蛋白装配，从而阻止有丝分裂：长春碱和长春新碱；依托泊苷(VP-16)干扰核蛋白体功能的药物：

12、三尖杉酯碱；干扰氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶；28Anticancer drugs（V）w影响激素平衡的药物：糖皮质激素；雄激素；雌激素29嘌呤合成嘧啶合成核糖核苷酸脱氧核糖核苷酸DNARNAtRNA, mRNA, rRNA蛋白质酶微管6-MT：抑制嘌呤合成；抑制核苷酸转化MTX:抑制嘌呤合成；抑制dTMP合成Ara-C：抑制DNA多聚酶；抑制RNA功能门冬酰胺酶：门冬酰胺脱氨基；抑制蛋白质合成5-FU：抑制dTMP合成博来霉素：破坏DNA，阻止修复烷化剂、丝裂霉素、顺铂：与DNA交叉联结长春碱：抑制微管的功能放线菌素-D：插入DNA；抑制RNA合成依托泊苷：抑制DNA拓朴酶II；阿霉素:

13、抑制RNA合成返回返回230化疗的方式化疗的方式v全身性化疗v辅助性化疗v新辅助化疗v特殊途径化疗31辅助化疗(adjuvant chemotherapy) 在有效的局部治疗后，为防止复发或转移而进行的化疗新辅助化疗(neo-adjuvant chemotherapy) 对局限性肿瘤，可用局部治疗手段者，在手术或放疗前使用的化疗特殊途径化疗 胸腔内、心包腔内化疗；动脉插管化疗等32抗肿瘤药物临床应用一 、 联合化疗（一）从细胞增殖动力学考虑1.招募作用招募作用(recruitment) 即设计细胞周期特异性药物和细胞周即设计细胞周期特异性药物和细胞周期非特异性药物的序贯应用方法，驱动更期非特异

14、性药物的序贯应用方法，驱动更多的多的G0期细胞进入增殖周期，以增加肿瘤期细胞进入增殖周期，以增加肿瘤细胞杀灭数量。细胞杀灭数量。 33具体策略：w对增长缓慢（GF不高）的实体瘤，先用周期非特异性药物杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱使G0期瘤细胞进入增殖周期；继而用周期特异性药物杀灭w对增长快（GF较高）的肿瘤，先用周期特异性药物，使大量处于增殖周期的细胞被杀灭，然后再用周期非特异性药物杀伤其他时相细胞，待G0期细胞进入细胞周期时，再重复上述疗法。34 2.同步化同步化(synchronization) 先用周期特异性药物将瘤细胞阻滞在某一期，待药物作用消失后，瘤细胞同步进入下一期，再

15、给予作用于下一时相的药物（二）联合应用作用于不同生化环节的药物（二）联合应用作用于不同生化环节的药物 使用两种药物同时作用于一个线性代谢过程前后两种不同靶点（三）减少毒性重叠，降低药物毒性。（三）减少毒性重叠，降低药物毒性。泼尼松、常泼尼松、常春新碱、博来霉素骨髓抑制较少。甲酰四氢叶春新碱、博来霉素骨髓抑制较少。甲酰四氢叶酸钙减轻甲氨蝶呤的骨髓毒性酸钙减轻甲氨蝶呤的骨髓毒性35（四）根据药物抗肿瘤谱选择药物（四）根据药物抗肿瘤谱选择药物 胃肠道肿瘤胃肠道肿瘤：氟尿嘧啶、环磷酰胺、丝裂霉素、羟基脲 磷癌磷癌：博来霉素、甲氨蝶呤 肉瘤肉瘤：环磷酰胺、顺氯氨铂、阿霉素 骨肉瘤骨肉瘤：阿霉素、甲氨蝶呤

16、、甲酰四氢叶酸钙 脑肿瘤脑肿瘤：甲环亚硝脲、羟基脲36w（五）从药代动力学考虑 VCR可减少MTX细胞外流，使MTX细胞内浓度增加 钙通道阻滞剂使P-糖蛋白表达（六）从给药方法考虑 大剂量间歇疗法37二、给药方案w1、大剂量间歇疗法w2、短期连续给药w3、序贯给药w4、同步化后给药38抗肿瘤药物的耐药性有些肿瘤细胞对某些抗肿瘤药具有天然耐药性(natural resistance)，处于非增殖的G0期肿瘤细胞对多数抗肿瘤药不敏感 多药耐药性(multidrug resistance，MDR) 是一种获得性耐药(acquired resistance) MDR：肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药后，产生

17、了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗肿瘤药的耐药性39耐药性机制w遗传学基础：分裂次数越多，突变越多，耐药机会越大w生化机制：肿瘤细胞内活性药物减少、药物作用的靶点改变、利用更多的替代代谢途径、修复增加等40耐药性产生的规律1. 天然来源的药物易出现2. 亲脂性药物多见，分子量在300900Da的药物出现较多3. 被动扩散方式进入细胞的多见4. 出现P糖蛋白(P-glucoprotein, P-gp)，即药物外排泵(drug efflux pump)5. 出现多药抗性相关蛋白41讲授内容肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、食管癌、大肠癌等42 肺癌病因学研究进展w吸烟w大气污染w职业因素w病毒、真菌感

18、染w癌基因 抑癌基因的改变P53、P27 抑癌基因 肺肺 癌癌43 肺癌的分类学肺癌的分类学w按部位分:中央型(段支气管以上)，鳞癌和小细胞未分化癌多见周围型 腺癌多见w按组织学分:小细胞肺癌: (SCLC)非小细胞肺癌: (NSCLC)w鳞癌 腺癌 大细胞癌 w 腺鳞癌 其它44肺癌的组织学分类肺癌的组织学分类鳞状上皮细胞癌：鳞状上皮细胞癌：最常见，老年男性，与吸烟密切相关。癌细胞生长缓慢，转移晚；手术切除机会多。对放疗、化疗敏感度较低 大细胞未分化癌：大细胞未分化癌：癌细胞转移较晚，手术切除机会大 腺癌：腺癌：女性多见，周围型中以此型多见。局部浸润和转移发生较早小细胞未分化癌：小细胞未分化

19、癌：恶性程度最高，患者年龄较轻。癌细胞生长快，侵袭力强；副癌综合征。对化疗、放疗敏感45肺癌治疗现状肺癌治疗现状多学科综合治疗原则多学科综合治疗原则46肺癌临床特点、分期肺癌临床特点、分期47 肺癌治疗思维决策w先进行肺癌的生物学分类SCLCNSCLCw再根据资料作肺癌的分期w决定肺癌的治疗方案w治疗结束安排随防计划48SCLC治疗有效药物治疗有效药物49 SCLC肺癌治疗方案设计对化疗反应度高，化疗结合局部治疗后，应继续用药 CAO方案：方案：环磷酰胺(CTX)+多柔比星（ADR)+长春新碱(VCR) CAOVP-16 CAO+VP-16+DDP50 NSCLC肺癌治疗方案设计w对化疗反应度

20、差，用于失去手术和放疗机会或术后辅助治疗，a期: 手术为主b期: 化疗为主，辅以放疗，必要时手术期: 化疗为主51 非小细胞肺癌的治疗效果w以手术治疗效果最好w综合治疗疗效更好w失败原因在于转移复发52乳腺癌w病因和发病机制 雌酮病理性升高其它：遗传、乳腺良性疾病w临床表现累计Cooper韧带 酒窝征累及乳管乳头扁平、回缩、塌陷累及皮下淋巴管桔皮征累及胸肌 固定不动累及皮肤溃疡、恶臭53w淋巴转移：腋窝淋巴结锁骨下淋巴结锁骨上淋巴结胸导管（左）和淋巴导管（右）上腔静脉肺、骨、肝转移w炎性乳腺癌（恶性程度高）w乳头湿疹样乳腺癌（恶性程度低）54乳腺癌的药物治疗w内分泌疗法（endocrine t

21、herapy）w辅助化疗撤除或拮抗来源于生长在激素调控环境中肿瘤的激素供给或激素作用而促使肿瘤退化。55乳腺癌内分泌治疗依据w正常乳腺发育需要雌、孕、雄性激素的协调作用。 雌激素（雌酮）与其受体结合后进入细胞内，通过一系列过程激活雌激素敏感基因，促进细胞生长并表达出孕激素受体。雌孕激素受体在肿瘤中的存在可以预测肿瘤对激素治疗的反应。w体内雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌细胞增长的主要因素，内分泌治疗的目的就是降低体内循环和肿瘤内雌激素水平或者对抗雌激素。w大约有2/3的绝经后乳癌病人雌激素和/或孕激素受体表达阳性，对激素治疗敏感。有效的病人缓解时间较化疗长，且不良反应轻。56内分泌治疗的分类w

22、非药物治疗：手术 切除卵巢 放疗 照射双侧卵巢w药物治疗：竞争性治疗 抑制性治疗57促性腺激素释放激素（ GnRH ） 卵泡刺激素（FSH）黄体生成素（LH） 雌激素乳腺癌细胞的增殖下丘脑腺垂体卵巢脂肪 肌肉 肝脏乳腺雄激素芳香化酶58乳腺癌内分泌治疗的药物分类w雌激素雌激素w雄激素，雄激素，w雌激素受体拮抗剂：如三苯氧胺雌激素受体拮抗剂：如三苯氧胺w促性腺激素释放激素类似物（促性腺激素释放激素类似物（GnRH类似物） ，如诺雷德，如诺雷德w孕激素，如甲孕酮、甲地孕酮孕激素，如甲孕酮、甲地孕酮w芳香化酶抑制剂如氨鲁米特芳香化酶抑制剂如氨鲁米特 前两类因为不良反应大，近年来已前两类因为不良反应大

23、，近年来已不用，后不用，后4类目前临床上运用较多类目前临床上运用较多59抗雌激素药物w三苯氧胺（ 他莫昔芬、Tamoxifen） 与雌激素竞争受体形成的Tam受体复合物可以降低癌细胞的活性作用，使肿瘤细胞停滞于G1期，减少S期比例。w适应证：ER阳性的病人 ER阳性的病人有效率5070 ER阴性的病人有效率510w副作用：血栓形成 约3 子宫内膜癌 约0.5 短时间恶心和潮热，一过性血小板减少60芳香化酶抑制剂 w药物：氨鲁米特（药物：氨鲁米特（Aminnoglutethimide） 兰他龙（兰他龙（Lentalon） 来曲唑（来曲唑（Letrozole Femara） 瑞宁得（瑞宁得（Ana

24、strozole） 依西美坦（依西美坦（Exemestane）w适应证：绝经后病人适应证：绝经后病人w有效率：有效率：304061乳腺癌的治疗w1、内分泌治疗：非治愈性、激素依赖性 乳腺癌wER的含量与疗效正相关；ER阴性者预后差，易复发；ER阳性者内分泌治疗作为术后辅助治疗，阴性者以化疗作为术后辅助治疗绝经前：去势(预防性卵巢切除)；内分泌药物 治疗（雄激素）绝经后：三苯氧胺，氨鲁米特、甲羟孕酮、炔雌醇62w2、手术治疗首选 辅助化疗辅助化疗 术前辅助化疗术前辅助化疗尽早控制微转移灶减少术后复发缩小肿瘤，以便切除标本评价，选择化疗方案方案：CMF 12疗程632.术后辅助化疗术后辅助化疗1)

25、术后2周应用2)联合化疗3)剂量充分(原计划的85)4)化疗时间不超过6个月64乳腺癌化疗方案wCMF经典方案经典方案w环磷酰胺环磷酰胺(CTX)、甲氨蝶呤甲氨蝶呤(MTX)、氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)wCAF方案方案 环磷酰胺环磷酰胺(CTX)、多柔比星多柔比星(ADM)、氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)wCooper方案方案w环磷酰胺环磷酰胺(CTX)、甲氨蝶呤甲氨蝶呤(MTX)、氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)、长春新碱、泼尼松长春新碱、泼尼松65w骨转移化疗：AMO 多柔比星、普卡霉素、长春新碱w中枢神经系统转移化疗 脑水肿：甘露醇、糖皮质激素 无脑水肿：放疗 化疗：洛莫司汀w胸腔内化疗66

26、1. 两者总体效果相当。两者总体效果相当。2. 都在治疗一月看到疗效证据或趋向。都在治疗一月看到疗效证据或趋向。3. 化疗困难者可优先考虑内分泌治疗。化疗困难者可优先考虑内分泌治疗。4. ER() 内分泌治疗内分泌治疗 化疗化疗 ER() 化疗化疗 内分泌治疗内分泌治疗 ER不明两者都可进行。不明两者都可进行。化疗、内分泌选择应一视同仁化疗、内分泌选择应一视同仁67原发性肝癌w病因 病毒性肝炎（乙肝、丙肝）、肝硬化、黄曲霉素等w临床表现1、肝区疼痛2、肝大3、全身性表现4、转移灶症状68w病理 块状型(最多见)、结节型、弥漫型w分类 肝细胞型、胆管细胞型和混合型w肿瘤标志物 甲胎蛋白(AFP)

27、69原发性肝癌的治疗原发性肝癌的治疗早期手术治疗仍是最有效的治疗方法全身化疗：敏感性低，以氟尿嘧啶为主化疗栓塞：经导管栓塞肿瘤动脉插管药物灌注(氟尿嘧啶、丝裂霉素、多柔比星)直肠灌注：氟尿嘧啶、顺铂生物治疗：干扰素(interferon,INF)、白介素270胃癌胃癌w病因和发病机制 幽门螺杆菌、环境因素（硝酸盐）、遗传因素、癌前病变（慢性萎缩性胃炎、胃息肉、残胃炎、恶性贫血胃萎缩、胃溃疡）和癌前状态（肠化生）w症状：早期无症状 上腹痛、易饱感、贲门、幽门梗 阻、累及胸膜、71胃癌治疗w手术是唯一可能治愈胃癌的方法w 术后化疗 一般原则： 期胃癌根治术后，不需化疗 一般在24周后开始,维持6月

28、 剂量以不引起明显不良反应为原则72胃癌的药物治疗胃癌的药物治疗联合化疗MF:MMC+5-FUFAM:5-FU+ADM+MMCFAMeC:MeC+ADM+5-FUEAP:VP-16+ADM+DDPAdm:多柔比星； MeC: 司莫司汀; VP-16:依托泊苷; DDP:顺铂西咪替丁+卡铂+丝裂霉素晚期胃癌73其他疗法v非特异性免疫增强剂 Rubra放线菌壁结构（N-CWS)、OK-432v淋巴因子：IFN、干扰素(INF)，白介2(IL-2)，肿瘤坏死因子（TNF)、左旋咪唑(LMS)、单克隆抗体结合同位素、药物v干扰素过继免疫治疗：将对肿瘤细胞具有杀伤活性的细胞(LAK) 或免疫介导后的细胞因子(IL-2)转输或回输给患者，提高抗肿瘤能力74食管癌w病因 化学病因：亚硝胺；生物性病因：真菌； 缺乏微量元素；缺乏维生素；热食热饮等w症状 早期症状：咽下哽咽感、胸骨后和剑突下疼痛、食物滞留感、咽喉部干燥和紧缩感 中晚期症状：咽下困难、食物反流、咽下疼痛75食管癌的治疗w目前较肯定的是手术和放疗w化疗 应用于本病的化疗药物较多，但确有疗效者不多。多采用DDP和BLM为主的联合化疗，且具有放射增敏作用。 选择性食管动脉药物灌注： DDPBLM76大肠癌w包括直肠癌（50以上）和结肠癌w病因：w1、环境因素：致癌高脂肪、低纤维w 防癌钙、维生素C、E、Aw2、遗