南华大学 药物化学第二章-中枢神经系统药物

1、1药 物 化 学Medicinal Chemistry2第二章第二章 中枢神经系统药物中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs 34熟悉镇静催眠药的结构类型和作用机制掌握异戊巴比妥、地西泮的化学名、理化性质、体内代谢及用途熟悉奥沙西泮、阿普唑仑、唑吡坦的结构、化学名及用途了解三唑仑的结构和用途了解异戊巴比妥的合成路线掌握巴比妥类药物的构效关系5第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药 sedative-hypnotics睡眠的作用睡眠的作用失眠的危害失眠的危害失眠怎么办？失眠怎么办？6作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑特点：不同剂量产生

2、不同作用特点：不同剂量产生不同作用l镇静药镇静药: 使服用者处于安静或思睡状态的药物。使服用者处于安静或思睡状态的药物。l催眠药催眠药: 引起类似正常睡眠状态的药物。引起类似正常睡眠状态的药物。 小剂量小剂量镇静镇静中等剂量中等剂量催眠催眠大剂量大剂量麻醉、抗癫痫麻醉、抗癫痫过量过量死亡死亡71、巴比妥类（、巴比妥类（20世纪初）世纪初） 2、苯并二氮杂、苯并二氮杂 类（类（20世纪世纪60年代）年代） 3、新型镇静催眠药（、新型镇静催眠药（20世纪世纪90年代）年代）基本结构基本结构理化性质理化性质构效关系构效关系分类分类命名命名合成通法合成通法临床应用临床应用基本结构基本结构化学命名化学命

3、名发展及常用药物发展及常用药物构效关系构效关系地西泮地西泮分类：分类：8（一）基本结构通式：巴比妥酸的（一）基本结构通式：巴比妥酸的5，5-双取代衍生物双取代衍生物一、巴比妥类一、巴比妥类巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥类药物巴比妥类药物NNHHOOOHHNNOOOHHRR5，5-双取代双取代 据说，1864年的一个晚上，德国化学家拜耳（Adolf von Baeyer, 1905 年诺贝尔奖化学家得主）闯进一家当地的酒馆，庆贺他刚合成出的一种新化合物，丙二酰脲。很显然，他是跳着炮兵的保护神圣巴巴拉的舞步。受到这次狂欢的启发，拜耳把他的新化合物重新命名为巴比妥酸（barbitur

4、ic acid）， 这是由芭芭拉（barbara）和脲(urea)组成的新词。 拜耳没有发现它的药物用途，于是就把它放在了一边。直到1903年，德国化学家菲舍尔（Emil Fischer）和梅林（Joseph von Mering）发现了巴比妥酸盐的医学价值。他们发现合成的二乙基巴比妥酸让狗很快沉睡。巴比妥酸于是就成了睡眠的保护神。1904年拜耳公司将二乙基巴比妥投入市场，商品名定为Veronal（佛罗拿）。 1912年， 苯巴比妥（Phenobarbital）由拜耳公司上市，商品名是鲁米娜（Luminal）。它不仅是一个安眠药，而且有良好的抗惊厥效果，并且没有溴化钾的毒性。 玛丽莲梦露的死因

5、也可能与苯巴比妥有关12（二）理化性质：（二）理化性质：1、弱弱酸性：溶于氢氧化钠溶于氢氧化钠 或或 碳酸钠溶液碳酸钠溶液NNOOOHHRR通过成通过成Na盐增加水溶性，可制成注射剂盐增加水溶性，可制成注射剂钠盐水溶液勿与酸性药物配伍使用钠盐水溶液勿与酸性药物配伍使用钠盐水溶液避免与空气接触钠盐水溶液避免与空气接触132、水解性：、水解性： 酰脲结构易水解酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易其钠盐水溶液放置易水解放出氨气水解放出氨气. 水解速度与温度、水解速度与温度、pH有关有关 :10%溶液于溶液于35贮存时，在一个月内分解达贮存时，在一个月内分解达22% 如于如于1贮存，二个月基本无变化贮存

6、，二个月基本无变化pH,水解水解143、与重金属铜、汞、银形成盐的性质（可用于鉴别）：、与重金属铜、汞、银形成盐的性质（可用于鉴别）：a.吡啶硫酸铜反应：巴比妥类药物与吡啶吡啶硫酸铜反应：巴比妥类药物与吡啶-硫酸铜硫酸铜试液反应，显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。试液反应，显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。 H2O - PyrNCuN2+HNNHOOOR1R2HNNOOR!R2OHHNNOOR1R2O- + H+NHNOOR1R2OHNNOOR1R2OCuNN15b.汞盐反应：遇硝酸汞试液，生成白色胶状沉汞盐反应：遇硝酸汞试液，生成白色胶状沉淀，淀， 溶于过量的试剂和氨试液中溶于过量的试剂和氨试液

7、中 Hg(NO3)2NH4OHHNNHOOOR1R2HgNO3NNOOR1R2OHHgOHNNOOR1R2ONH416c. 银盐反应：遇硝酸银试液银盐反应：遇硝酸银试液 ，生成银盐沉淀，生成银盐沉淀HNNHOOORR2AgNaHNNOORRO-NNORROAgNaOHNNOORROAgHNNOORROAgNNORROAgAgOAgNO3HNNOORRON aAgNO3Na2CO3AgNO317（三）构效关系：（三）构效关系： 作用的强弱和快慢与解离度、脂水分配系数有关；作用的强弱和快慢与解离度、脂水分配系数有关；作用时间的长短与作用时间的长短与5，5-取代基的代谢难易有关。取代基的代谢难易有关

8、。1、与解离常数与解离常数pKa的关系的关系18解离度与药效的关系（解离度与药效的关系（3个要点）：个要点）：RCOOHlgpKapHRCOO l药物发挥作用应有适当的解离度药物发挥作用应有适当的解离度 分子形式透过生物膜分子形式透过生物膜离子形式产生作用离子形式产生作用)pKapH(log1)pKapH(logHBBB11_解离率l解离度和解离率解离度和解离率19为什么巴比妥酸无活性？为什么巴比妥酸无活性？ 巴比妥巴比妥酸酸和和5-苯基巴比妥苯基巴比妥酸酸几乎不能透过几乎不能透过细胞膜和血脑屏障细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微进入脑内的药量极微 无无镇静、催眠作用镇静、催眠作用 NHOO

9、OR1HHN135 20为什么为什么5，5-双取代巴比妥酸才可能双取代巴比妥酸才可能有活性？有活性？ 分子态分子态易于吸收及进入中枢发挥作用易于吸收及进入中枢发挥作用Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分未解离的分子分别为别为50%和和90.91% ,可进入中枢产生活性可进入中枢产生活性Hexobarbital 的作用比的作用比Phenobarbital快快 NNHOOONHOOOHN21什么是脂水分配系数？什么是脂水分配系数？ 脂溶性和水溶性的相对大小脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配

10、平衡后和水相中分配平衡后P = C0/Cw2223脂水分配系数与药效的关系：脂水分配系数与药效的关系： 应有合适的的脂水分配系数应有合适的的脂水分配系数 脂溶性脂溶性 利于透过细胞膜利于透过细胞膜水溶性水溶性 利于在体液中转运利于在体液中转运保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位障到达作用部位 24代谢难易与药物持续作用时间代谢难易与药物持续作用时间 代谢部位：肝脏代谢部位：肝脏 代谢途径：代谢途径：5位取代基的氧化位取代基的氧化 易氧化易氧化 药物作用时间短药物作用时间短 不易氧化不易氧化 药物作用时间长药物作用时间长5位取代基对药效的

11、影响位取代基对药效的影响（2个要点）：个要点）：饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长支链或不饱和时，作用时间短支链或不饱和时，作用时间短25取代基的结构要求取代基的结构要求3)将将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加上的氧以硫代替，脂溶性增加 ,如硫喷妥钠，如硫喷妥钠，起效快起效快4)饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长5)支链或不饱和时，作用时间短支链或不饱和时，作用时间短26（五）命名：（五）命名： 化学命名：化学命名：以以2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮为母体）嘧啶三酮为母体NN通用名：通用名：-barbital，-巴比妥、巴比妥

12、、-比妥比妥根据作用时间长短根据作用时间长短分为长时、中时、短时、超短时四类。分为长时、中时、短时、超短时四类。P13（四）分类：（四）分类：加氢加氢27（六）合成方法：（六）合成方法：NH2CONH2CH3CH2ONaHNNHOOOR1R2OOOOR1R2OOOOCH3CH2ONaR1BrOOOOR1CH3CH2ONaR2Br28（七）临床应用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑（七）临床应用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑 缺点：成瘾性、耐受性、安全范围缺点：成瘾性、耐受性、安全范围 自自2001-04-09起，法国暂停所有含苯巴比起，法国暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症妥的产品用于非癫痫适应

13、症 使用受限使用受限29内容小结 1，结构与命名结构与命名 2，发现 3，合成 4，理化性质理化性质 5，作用作用 和和 代谢代谢 6，同类药物 7，构效关系构效关系30基本概念：基本概念： 根据药物化学结构对生物活性的影响程度，根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式，宏观上将药物分为或根据作用方式，宏观上将药物分为结构特异结构特异性药物性药物和和结构非特异性结构非特异性药物。药物。 结构特异性药物生物活性与化学结构密切结构特异性药物生物活性与化学结构密切相关；结构非特异性药物的作用与化学结构之相关；结构非特异性药物的作用与化学结构之间的关系较浅，主要与药物的理化性质有关。间的关

14、系较浅，主要与药物的理化性质有关。药物的结构是否有特异性与药物的作用机制有药物的结构是否有特异性与药物的作用机制有关。关。31二、苯并二氮杂卓类二、苯并二氮杂卓类发展：发展：20世纪世纪60年代发展的一类药物，疗效好，安全年代发展的一类药物，疗效好，安全作用：作用：镇静、催眠、抗焦虑镇静、催眠、抗焦虑的首选药物，的首选药物， 有些也用作抗癫痫药有些也用作抗癫痫药基本结构基本结构发展及常用药物发展及常用药物化学命名化学命名构效关系构效关系代表药物：地西泮代表药物：地西泮主要内容：主要内容：32（一）基本结构：（一）基本结构：1，4-苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓卓卓N氮杂卓氮杂卓N苯并氮杂卓苯并氮杂卓

15、NN苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓33氯氮卓（利眠宁）氯氮卓（利眠宁）1960年首先于用于临床。年首先于用于临床。 结构简化后得到结构简化后得到地西泮（安定）。地西泮（安定）。（二）发展及常用药物（二）发展及常用药物地西泮的代谢产物地西泮的代谢产物地西泮的取代基改变产物地西泮的取代基改变产物NNClNHCH3O34在在4,5位并入四氢噁唑环，可使作用增强位并入四氢噁唑环，可使作用增强R1R2R3R4NamesHFBrH卤沙唑仑HaloxazolamHClClH氯噁唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑FlutazolamOR1NONR4R3

16、R235 在苯二氮卓环在苯二氮卓环1，2位上并合三唑环，增加了对位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如:R1R2NamesHH艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑TriazolamNNNNClR2R1留言内容：【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药） 强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药0.25mg0.5mg，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十 分钟起

17、效， 5元/片 200元/瓶 每瓶50片 2瓶以上选择货到付款36小结：苯二氮卓类药物的结构类型母环：母环：1 1，4 4苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓37（三）化学命名（三）化学命名地西泮化学名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮标示氢标示氢38 杂环母核含有最大数目的非累积双键后，还有饱和杂环母核含有最大数目的非累积双键后，还有饱和的原子存在，并且可能出现的位置不止一处，那么就要的原子存在，并且可能出现的位置不止一处，那么就要用用标氢标氢的方式加以命名，用斜体大写的的方式加以命名，用斜体大写的H标明。标明。什么是什么是“标示氢标示氢”？（？（3个要点）个

18、要点）标氢标氢的命名，的命名，1）用来区别不同的异构体；）用来区别不同的异构体； 2）给出主要功能基的位置。）给出主要功能基的位置。3954321NN1,2-二氢二氢-3H-2,3-二氢二氢-1H- 1,4-苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓1,3-二氢二氢-2H-NNOCH3Cl12345678954321NNNN123454054321NNNN123453H- or 1H-1,4-BenzodiazepineNNNHNNN1H-咪唑2H-咪唑4H-咪唑41标氢和加氢的区别环系中由于官能团的引入所产生的氢-加氢环系中的不饱和位置-标氢格式不同42（四）苯二氮卓类药物的构效关（四）苯二氮卓类药物的构效关

19、系系1、均含有、均含有1,3-二氢二氢-5-苯基苯基-2H-1,4-苯并二氮卓苯并二氮卓-2-酮的母核，酮的母核，结构中结构中七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。 2、1位位N上引入长链烃基可延长作用；上引入长链烃基可延长作用；3位的一个氢原子可被位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。7位引入吸电位引入吸电子基团（如子基团（如-NO2 ）能增强生理活性，）能增强生理活性，5位苯环的位苯环的2位引入位引入吸电子基团（如吸电子基团（如-Cl）可使活性增强。）可使活性增强。3、在、在1,2 位或位或4

20、,5位并入杂环，例如：在位并入杂环，例如：在1,2 位并入三唑环或位并入三唑环或咪唑环，在咪唑环，在4,5位并入四氢噁唑环，由于提高了药物对受体位并入四氢噁唑环，由于提高了药物对受体的亲和力和药物对代谢的稳定性，生物活性增强。的亲和力和药物对代谢的稳定性，生物活性增强。 43NNOCl12457（五）地西泮（五）地西泮1、性质：遇酸、性质：遇酸(或碱液或碱液)受热易被水解受热易被水解 -水解性水解性 酰胺水解-1,2开环 烯胺水解-1,4开环44在胃酸作用下，4，5 开环 进入碱性 肠道，又闭环 4，5 开环，不影响 生物利用度 可逆性水解可逆性水解45如何通过结构修饰增加1，2位的水解稳定性

21、？如何通过结构修饰避免1，2位的水解？462、药物代谢 在肝脏进行 去甲基（NHCH3） C-3的羟基化 1位去甲基及3位羟基化的代谢产物仍有活性 羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出HNNOClOH473、药物作用 作用靶点：中枢的苯二氮卓受体 发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用 ，主要用于治疗神经官能症 较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大 目前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物48三、新型镇静催眠药三、新型镇静催眠药1、酒石酸唑吡坦、酒石酸唑吡坦2、阿吡坦、阿吡坦3、佐匹克隆、佐匹克隆49唑吡坦的介绍 第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 常用

22、酒石酸盐 NNON13650作用靶点：选择性地与苯二氮卓选择性地与苯二氮卓1受体亚型结合受体亚型结合 与与2、 3受体亚型亲和力很差受体亚型亲和力很差51内容小结 1，基本结构基本结构 2，发展及常用药物 3，化学命名化学命名 4，构效关系构效关系 5，典型药物：地西泮地西泮52 熟悉抗癫痫药物的结构类型和作用机制掌握苯妥英钠的结构、化学名及用途了解卡马西平、普罗加比的结构和用途53癫痫的分类癫痫的分类作用：中枢抑制作用作用：中枢抑制作用抗癫痫药的结构类型抗癫痫药的结构类型典型药物典型药物大发作、大发作、小发作小发作精神运动性发作精神运动性发作局限性发作局限性发作1、环内酰脲类、环内酰脲类2、

23、苯并二氮杂卓类、苯并二氮杂卓类3、其他类、其他类苯妥英钠苯妥英钠卡马西平卡马西平卤加比卤加比巴比妥类巴比妥类氢化嘧啶二酮类氢化嘧啶二酮类乙内酰胺类乙内酰胺类垩唑酮类垩唑酮类丁二酰亚胺类丁二酰亚胺类54环内酰脲类环内酰脲类HNNHOOOR1R2HNNHOOR1R2HNNOOR1R2R3NOOR1R2OR3NOOR1R2R3失2位氧失6位羰基失3、4位酰胺基加3位氧失3、4位酰胺基加3位亚甲基氢化嘧啶二酮类乙内酰脲类f唑酮类丁二酰亚胺类 扑米酮R1 = -C2H5R2 = -C6H5 苯妥因 R1 = -C6H5R2 = -C6H5R3 = -H 三甲双酮R1 = -CH3R2 = -CH3R3

24、= -CH3 苯琥胺R1 = -HR2 = -C6H5R3 = -CH355一、苯妥英钠一、苯妥英钠 sodium phenytoin一）化学名：一）化学名：5,5-二苯基二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐咪唑烷二酮钠盐NHNOONa1556NHNOONa15二）理化性质二）理化性质 1、苯妥英的弱酸性、苯妥英的弱酸性成钠盐制成注射剂成钠盐制成注射剂 钠盐注射剂不能和酸性药物配伍使用钠盐注射剂不能和酸性药物配伍使用钠盐水溶液不能与空气长时间接触钠盐水溶液不能与空气长时间接触 2、碱性溶液中水解，放出氨气、碱性溶液中水解，放出氨气应制成粉针剂，用前临时配制应制成粉针剂，用前临时配制3、成盐反应、成盐

25、反应与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色。与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色。苯妥英钠水溶液与二氯化汞试液反应，生成白色沉淀，苯妥英钠水溶液与二氯化汞试液反应，生成白色沉淀，但不溶于氨试液中。但不溶于氨试液中。57三）体内代谢 主要被肝微粒体酶代谢主要被肝微粒体酶代谢 主要代谢产物无活性的主要代谢产物无活性的5-（4-羟苯）羟苯）-5-苯乙内酰脲苯乙内酰脲 约约20%以原形由尿排出以原形由尿排出 具有具有“饱和代谢动力学饱和代谢动力学”的特点的特点 治疗指数低治疗指数低 治疗量与中毒剂量非常接近，需监控血药浓度。治疗量与中毒剂量非常接近，需监控血药浓度。NHNOONaNHNHOOHO葡萄糖醛酸结合物58 l治疗

26、癫痫大发作和部分性发作的首选药治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药l但对小发作无效。但对小发作无效。四）作用四）作用59二、卡马西平二、卡马西平 carbamazepine一）结构特点一）结构特点2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物。个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物。具有尿素的结构具有尿素的结构 NONH260NONH2 二）二） 化学命名化学命名5H-二苯并b，f氮杂卓-5-甲酰胺 61三）理化性质三）理化性质1、结构为一个大的共轭体系，乙醇溶液在一定波长下有最大吸收。、结构为一个大的共轭体系，乙醇溶液在一定波长下有最大吸收。2、光照条件下形成二聚体和、光照条件下形成二聚

27、体和10，11-环氧化物（图），变成橙黄色。避光保存。环氧化物（图），变成橙黄色。避光保存。3、片剂在潮湿环境中硬化（二水合物），溶解、片剂在潮湿环境中硬化（二水合物），溶解，吸收，吸收，药效，药效。干燥保存。干燥保存。62四）代谢四）代谢在肝脏广泛代谢，代谢物主要自尿排出，一部分自粪便排出在肝脏广泛代谢，代谢物主要自尿排出，一部分自粪便排出 10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性位环氧化物也具有抗癫痫活性诱导肝药酶，联合用药诱导肝药酶，联合用药NONH2ONONH2NHNONH2NONH2HOOHNOOHOHHOOOHOHN葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物OH63五）五） 作用

28、作用 口服从胃肠道吸收口服从胃肠道吸收由于水溶性差，故吸收较慢且不规则由于水溶性差，故吸收较慢且不规则 用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作 64相关药物 10位引入羰基，得到奥卡西平位引入羰基，得到奥卡西平(oxcarbozepine) 奥卡西平的耐受性更好奥卡西平的耐受性更好 NONH2NONH2O卡马西平Carbamazepine奥卡西平Oxcarbozepine65六)合成NHNOClNOClBrNOClNONH2COCl2Br2NH366二、卤加比二、卤加比 halogabideOHFNClNH2O一一) 化学命名化学命名4-（4-氯苯基）（氯苯基

29、）（5-氟氟-2-羟基苯基）甲叉基羟基苯基）甲叉基 氨基氨基 丁酰胺丁酰胺67二）结构特点：二）结构特点： 载体联结前药。二苯基甲叉基增加药物的脂载体联结前药。二苯基甲叉基增加药物的脂溶性，更易通过血脑屏障进入中枢神经系统。溶性，更易通过血脑屏障进入中枢神经系统。 OHFNClNH2O活性部分载体部分药物载体体内水解药物载体68前药：前药：前体药物（简称前药前体药物（简称前药)是一类体外活性是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用释较小或无活性，在体内经酶或非酶作用释放出活性物质（即原药，又称母药）以发放出活性物质（即原药，又称母药）以发挥药理作用的化合物。挥药理作用的化合物。69三）

30、作用三）作用 作用于作用于GABA受体发挥作用受体发挥作用 对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果治疗效果 口服吸收迅速口服吸收迅速 H2NOHO70四）生物转化过程OHFNClNH2OOHFNClOHOpGAH2NNH2OH2NOHOGABAGABAmideOHFClOSL 79-18271内容小结内容小结 1，苯妥英钠苯妥英钠 2，卡马西平卡马西平 3，前药前药NHNOONaNONH272掌握抗精神病药的结构类型和作用机制掌握氯丙嗪、氟哌啶醇的结构、化学名、理化性质、体内代谢及用途熟悉氯氮平的结构、化学名及用途了解抗精神病药的发展73 antips

31、ychotics抗精神病药抗精神病药74具有不同程度的镇静作用具有不同程度的镇静作用 l同时具有药物选择性对抗和治疗作用同时具有药物选择性对抗和治疗作用l不产生成瘾性不产生成瘾性 药物作用特点药物作用特点75作用机制作用机制 精神分裂症可能与患者脑内精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关过多有关 HOHONH2n 本类药物能阻断中脑本类药物能阻断中脑- -边缘系统及中脑边缘系统及中脑- -皮皮质通路的质通路的DADA受体，减低受体，减低DADA功能功能 76脑内多巴胺能神经通路的分布及主要功能脑内多巴胺能神经通路的分布及主要功能 ：黑质黑质-纹状体系统：该通路所含有的纹状体系统：该通路所含有的D

32、A占全脑含量的占全脑含量的70%以上，以上，是锥体外系是锥体外系 运动功能的高级中枢，主要调控锥体外系运动功能。运动功能的高级中枢，主要调控锥体外系运动功能。中脑中脑-边缘系统：边缘系统： 调控情绪和感情表达活动调控情绪和感情表达活动 中脑中脑-皮层系统：皮层系统： 调节认知、思想、感觉、理解和推理能力调节认知、思想、感觉、理解和推理能力 结节结节-漏斗系统：漏斗系统： 调控垂体激素的分泌和体温调节调控垂体激素的分泌和体温调节 延髄化学感受区：延髄化学感受区： 调控呕吐反应调控呕吐反应 中脑中脑-边缘系统和中脑边缘系统和中脑-皮层系统主要调控人类的精神活动。皮层系统主要调控人类的精神活动。精神

33、分裂症（尤其是精神分裂症（尤其是I型）是由于中脑型）是由于中脑-边缘系统和中脑边缘系统和中脑-皮层系统皮层系统的的D2受体功能亢进所致。受体功能亢进所致。 77精神分裂裂症按阳性、阴性症状群进行分型。阳性症状指精精神分裂裂症按阳性、阴性症状群进行分型。阳性症状指精神功能的异常或亢进，包括幻觉、妄想、明显的思维形式障神功能的异常或亢进，包括幻觉、妄想、明显的思维形式障碍、反复的行为紊乱和失控。阴性症状指精神功能的减退或碍、反复的行为紊乱和失控。阴性症状指精神功能的减退或缺失，包括情感平淡、言语贫乏、意志缺乏、无快感体验、缺失，包括情感平淡、言语贫乏、意志缺乏、无快感体验、注意障碍。注意障碍。I型

34、精神分裂症（阳性精神分裂症）以阳性症状为型精神分裂症（阳性精神分裂症）以阳性症状为特征，对抗精神病药物应良好，无认知功能改变，预后良好，特征，对抗精神病药物应良好，无认知功能改变，预后良好，生物学基础是多巴胺功能亢进；生物学基础是多巴胺功能亢进；II型精神分裂症（阴性精神分型精神分裂症（阴性精神分裂症）以阴性症状为主，对抗精神病药物反应差，伴有认知功裂症）以阴性症状为主，对抗精神病药物反应差，伴有认知功能改变，预后差，脑细胞丧失退化（额叶萎缩），多巴胺功能能改变，预后差，脑细胞丧失退化（额叶萎缩），多巴胺功能没有特别变化；混合型精神分裂症包括不符合没有特别变化；混合型精神分裂症包括不符合I型和

35、型和II型精神分型精神分裂症的标准或同时符合的患者。裂症的标准或同时符合的患者。 78, 吩噻嗪类吩噻嗪类 2, 噻吨类（硫杂蒽类）噻吨类（硫杂蒽类） 3, 丁酰苯类丁酰苯类 4, 二苯氮卓类二苯氮卓类5, 其它类其它类经典的：锥体外系副反应经典的：锥体外系副反应非经典的：锥体外系副反应较轻非经典的：锥体外系副反应较轻氯丙嗪氯丙嗪 、氯氮平、氯氮平79氯丙嗪氯丙嗪结构及命名结构及命名理化性质理化性质体内代谢体内代谢优势构象优势构象结构修饰及改造结构修饰及改造80. HClNS ClN251081还原性：吩噻嗪母环，易被氧化还原性：吩噻嗪母环，易被氧化, ,变色，变质变色，变质 注射剂的抗氧化：

36、用抗氧剂注射剂的抗氧化：用抗氧剂 注射液中加入抗氧剂可阻止变色注射液中加入抗氧剂可阻止变色对氢醌对氢醌连二亚硫酸钠连二亚硫酸钠亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠维生素维生素C等等82 2 2、光化毒反应、光化毒反应日光hvH2ONSHOR+ 2HClNSR+过敏反应H2ONSClRNSClRONSClRNSClR+ 2H+H2OCl蛋白质- e+ e2+NSClRhv 如何避免光化毒反应？如何避免光化毒反应？83 鉴别反应：鉴别反应： a, 本品水溶液遇氧化剂时氧化变色本品水溶液遇氧化剂时氧化变色 加加硝酸硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显后可能形成自由基或醌式结构而显红色红色NSOHNSOHOH+NS C

37、lN256110.OHNO2NO2O2N84三）体内代谢三）体内代谢 在肝脏经在肝脏经 微粒体药物代谢酶微粒体药物代谢酶 氧化氧化 体内代谢极体内代谢极 复杂复杂 在尿中存在在尿中存在20多种代谢物多种代谢物可检测的代谢物有可检测的代谢物有100多种多种 硫原子氧化，苯核羟化，侧链去硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和甲基和侧链的氧化等侧链的氧化等85代谢过程代谢过程NSClOOHNHSClHOONSOONHSClONSONSClHOONSNClNSClHONSClHO3SONSClONHNOHNH2侧链去侧链去N-甲基甲基侧链的氧化侧链的氧化苯核羟化苯核羟化硫原子氧化硫原子氧化86临床应用

38、 多方面的药理作用，安定作用较强多方面的药理作用，安定作用较强 治疗精神分裂症和狂躁症治疗精神分裂症和狂躁症 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等 NS ClN. HCl87四）优势构象：顺式四）优势构象：顺式ChlorpromazineChlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠和多巴胺的构象能部分重叠Chlorpromazine多巴胺多巴胺重叠的构象重叠的构象882位的氯原子的作用位的氯原子的作用 引起引起 分子分子 不对称性不对称性 抗精神病作用药物的重要的结构特征抗精神病作用药物的重要的结构特征侧链倾斜于侧链倾斜于 含氯原子的苯核含氯原子的苯核 失去氯失