抗结核治疗过程中保肝药物的选择

1、一、抗结核药物所致一、抗结核药物所致DILI的定义的定义 抗结核药所致抗结核药所致DILIDILI是指在使用抗结核药过程中，是指在使用抗结核药过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致病理过程。对药物及其代谢产物的变态反应所致病理过程。血清生化检测显示：血清生化检测显示：ALT2ALT2倍正常值上限倍正常值上限(ULN)(ULN)或结或结合胆红素合胆红素22倍倍ULNULN；或天冬氨酸转氨酶；或天冬氨酸转氨酶(AST)(AST)、碱性磷、碱性磷酸酶酸酶(ALP)(ALP)和总胆红素同时升高，且和总胆红素同

2、时升高，且至少至少1 1项项22倍倍ULNULN。中华医学会结核病学分会. 抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议 J. 中华结核和呼吸杂志, 2013, 10(36): 732-735. 抗结核药所致抗结核药所致DILI 是指在使用抗结核药过程中，由于药物或其代谢产是指在使用抗结核药过程中，由于药物或其代谢产 物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产 物的变态反应所致病理过程。物的变态反应所致病理过程。 血清生化检测标准：血清生化检测标准： ALT2倍正常值上限倍正常值上限(ULN); 或结合胆红素或结合胆红素2倍倍ULN; 或或AST、A

3、LP和和TBIL同时升高同时升高,且至少且至少1项项2倍倍ULN.二、药物性肝损伤的发病率顾瑾, 肖和平. 抗结核药所致肝损伤防治的研究进展 J. 中华结核和呼吸杂志, 2013, 10(36): 767-769.三、抗结核药物所致三、抗结核药物所致DILI的发生机制的发生机制异烟肼引起异烟肼引起 肝损伤的机制：肝损伤的机制：水解水解自由基三、抗结核药物所致三、抗结核药物所致DILI的发生机制的发生机制吡嗪酰胺 1、剂量依赖性的肝损伤、剂量依赖性的肝损伤 2、与异烟肼有相似的分子结构，可能有相同的肝损伤机制、与异烟肼有相似的分子结构，可能有相同的肝损伤机制 3、可能会诱导超敏反应导致肝损伤。、

4、可能会诱导超敏反应导致肝损伤。利福平 利福平主要经胆汁排泄，其在肝细胞内干扰胆红质和葡萄糖醛酸利福平主要经胆汁排泄，其在肝细胞内干扰胆红质和葡萄糖醛酸的结合，并与胆红素发生竞争性排泄，使血中非结合性和结合性胆红的结合，并与胆红素发生竞争性排泄，使血中非结合性和结合性胆红素升高，引起素升高，引起胆汁淤积胆汁淤积性肝损害。性肝损害。 利福平也可引起利福平也可引起IV 型型超敏反应超敏反应进而引发肝脏损伤（伴随肾功能不全）进而引发肝脏损伤（伴随肾功能不全）三、抗结核药物所致三、抗结核药物所致DILI的发生机制的发生机制冯婉玉. 解读美国胸腔协会对抗结核病治疗产生肝毒性的最新指南J. 国外医药抗生素分

5、册, 2007, 28(2).Chalasani N P, Hayashi P H, Bonkovsky H L, et al. ACG Clinical Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver InjuryJ. The American journal of gastroenterology, 2014, 109(7): 950-966.肝酶异常全面病史以及药物、中药和膳食补充剂的全面回顾计算R值R=血清(ALT/ALT ULN)(ALP/ALP ULN)R5(肝细胞型)2R5(混

6、合型)R2(胆汁淤积型)病毒性肝炎血清学、自身免疫性肝炎血清学、腹部影像学、胆道造影、肝活检、EB病毒及巨细胞病毒等临床检测 临床医师Roussel Uclaf Causality(RUCAM)评分表 对保肝药的选择提供建议 临床药师四四、抗结核药所致、抗结核药所致DILlDILl的诊断的诊断高旭东. 药物性肝损伤诊断评分系统的比较及应用体会J. 中日友好医院学报, 2011, 25(5): 259-262.五、抗结核治疗相关的五、抗结核治疗相关的DILI的处理的处理 1治疗前应综合评估患者的结核病病情、肝损伤程度、相关治疗前应综合评估患者的结核病病情、肝损伤程度、相关危险因素及全身状况等。危

7、险因素及全身状况等。 2仅仅ALT3倍倍ULN，无明显症状，无黄疸，可在密切观察下，无明显症状，无黄疸，可在密切观察下保肝治疗，并酌情停用肝损伤发生频率高的抗结核药物。保肝治疗，并酌情停用肝损伤发生频率高的抗结核药物。 3ALT3倍倍ULN，或总胆红素，或总胆红素2倍倍ULN，应停用肝损伤发生，应停用肝损伤发生频率高的抗结核药物，保肝治疗，密切观察。频率高的抗结核药物，保肝治疗，密切观察。 4ALT5倍倍ULN，或，或ALT3倍倍ULN伴有黄疸、恶心、呕吐、伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状，或总胆红索乏力等症状，或总胆红索3倍倍ULN，应立即停用所有抗结核药，应立即停用所有抗结核药物，积极保肝

8、治疗，严重肝损伤患者应住院采取综合治疗措施，物，积极保肝治疗，严重肝损伤患者应住院采取综合治疗措施，有肝功能衰竭表现时应积极采取抢救措施。有肝功能衰竭表现时应积极采取抢救措施。分类分类药品名称药品名称休息、营养支持、维持水和电解质及热量平衡休息、营养支持、维持水和电解质及热量平衡等等还原型谷胱甘肽、甘草酸制剂、水飞蓟素、双还原型谷胱甘肽、甘草酸制剂、水飞蓟素、双环醇、硫普罗宁、必须的磷脂、葡醛内酯环醇、硫普罗宁、必须的磷脂、葡醛内酯腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸、茴三硫腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸、茴三硫联苯双酯、双环醇联苯双酯、双环醇腺苷三磷酸、辅酶腺苷三磷酸、辅酶A、肌苷和维生素类（非脂、肌苷和维生素类

9、（非脂溶性）溶性）促肝细胞生长素促肝细胞生长素主要用于治疗过敏症状主要用于治疗过敏症状茵栀黄颗粒、中草药等茵栀黄颗粒、中草药等治疗药物性肝损伤的药物：保肝治疗：保肝治疗： (1)还原型谷胱甘肽：还原型谷胱甘肽主要在肝脏合成，广泛分布于各组织器还原型谷胱甘肽：还原型谷胱甘肽主要在肝脏合成，广泛分布于各组织器官，它与体内过氧化物和自由基结合，具有对抗氧化剂破坏巯基及脏器、官，它与体内过氧化物和自由基结合，具有对抗氧化剂破坏巯基及脏器、保护细胞中含巯基的蛋白和酶的作用；保护细胞中含巯基的蛋白和酶的作用；(2)甘草酸制剂：主要包括甘草酸二铵和异甘草酸镁，该类药物以对抗各类肝甘草酸制剂：主要包括甘草酸二

10、铵和异甘草酸镁，该类药物以对抗各类肝脏炎症著称，兼有保护肝细胞膜及改善肝功能的作用，临床广泛应用于脏炎症著称，兼有保护肝细胞膜及改善肝功能的作用，临床广泛应用于各类肝炎的预防和治疗；各类肝炎的预防和治疗；(3)水飞蓟素制剂：具有抗脂质过氧化、清除自由基、维持细胞膜稳定性和促水飞蓟素制剂：具有抗脂质过氧化、清除自由基、维持细胞膜稳定性和促进肝细胞再生等作用；进肝细胞再生等作用；(4) 硫普罗宁：该药为含活性巯基的甘氨酸衍生物，是新型代谢改善解毒剂，硫普罗宁：该药为含活性巯基的甘氨酸衍生物，是新型代谢改善解毒剂，具有较强的防治四氯化碳、乙醇及氨基半乳糖所致急性肝损伤，抑制过具有较强的防治四氯化碳、

11、乙醇及氨基半乳糖所致急性肝损伤，抑制过氧化物产生，保护肝线粒体结构并改善其功能的作用；氧化物产生，保护肝线粒体结构并改善其功能的作用； (5)葡醛内酯：具有保护肝脏及解毒作用，与含有羟基或羧基的毒物结合，形葡醛内酯：具有保护肝脏及解毒作用，与含有羟基或羧基的毒物结合，形成低毒或无毒结合物由尿排出。成低毒或无毒结合物由尿排出。降低胆红素：降低胆红素：(1)腺苷蛋氨酸：具有调节肝脏细胞膜流动性，促进解毒过程中硫化产物合成腺苷蛋氨酸：具有调节肝脏细胞膜流动性，促进解毒过程中硫化产物合成的作用；的作用；(2)熊去氧胆酸：具有稳定细胞膜、免疫抑制和保护线粒体的作用，同时有明熊去氧胆酸：具有稳定细胞膜、免

12、疫抑制和保护线粒体的作用，同时有明显的利胆作用，增加胆汁引流；显的利胆作用，增加胆汁引流；降酶治疗：降酶治疗： 对于血清转氨酶水平较高，且有因转氨酶升高而出现乏力、食欲不振、对于血清转氨酶水平较高，且有因转氨酶升高而出现乏力、食欲不振、恶心和呕吐等胃肠道症状者，可在保肝治疗的基础上适当和短期使用降酶恶心和呕吐等胃肠道症状者，可在保肝治疗的基础上适当和短期使用降酶药物。代表药物有联苯双酯，该药为五味子丙素的中间体，能减轻因四氯药物。代表药物有联苯双酯，该药为五味子丙素的中间体，能减轻因四氯化碳及硫代乙酰胺引起的血清化碳及硫代乙酰胺引起的血清ALT升高，该药近期降低升高，该药近期降低ALT作用较为

13、肯定，作用较为肯定，但用药后转氨酶水平下降并不能反映肝细胞损害的减轻，甚至会因为转氨但用药后转氨酶水平下降并不能反映肝细胞损害的减轻，甚至会因为转氨酶的复常而掩盖肝细胞的严重损伤酶的复常而掩盖肝细胞的严重损伤。因此，对于进行抗结核治疗的患者，。因此，对于进行抗结核治疗的患者，无论是出于预防还是治疗无论是出于预防还是治疗DILI的目的，均应严格掌握降酶药物的适应症和的目的，均应严格掌握降酶药物的适应症和使用时间。使用时间。改善肝细胞能量代谢：改善肝细胞能量代谢：腺苷三磷酸、辅酶腺苷三磷酸、辅酶A、肌苷和维生素类等可通过、肌苷和维生素类等可通过改善肝细胞能量代谢，在一定程度上起到保护肝细胞的作用，

14、也可以改善肝细胞能量代谢，在一定程度上起到保护肝细胞的作用，也可以适当使用维生素适当使用维生素B等。脂溶性维生素的剂量较大时可能加重肝脏负担，等。脂溶性维生素的剂量较大时可能加重肝脏负担，一般不建议使用。一般不建议使用。促肝细胞生长和肝功能替代疗法：促肝细胞生长和肝功能替代疗法：促肝细胞生长素可刺激正常肝细胞促肝细胞生长素可刺激正常肝细胞DNA合成，促进肝细胞再生，可用于亚急性重型肝炎的辅助治疗。重合成，促进肝细胞再生，可用于亚急性重型肝炎的辅助治疗。重症症DILl患者可用人工肝支持疗法或人工肾治疗，必要时进行肝移植。患者可用人工肝支持疗法或人工肾治疗，必要时进行肝移植。糖皮质激素的应用：糖皮

15、质激素的应用：抗结核药物可发生过敏反应，出现发热、药物性皮抗结核药物可发生过敏反应，出现发热、药物性皮疹、剥脱性皮炎、流感样症候群和过敏性休克等症状，同时并发疹、剥脱性皮炎、流感样症候群和过敏性休克等症状，同时并发DILI，此时患者的过敏反应较为严重，除立即停用所有抗结核药物外，还可此时患者的过敏反应较为严重，除立即停用所有抗结核药物外，还可给予糖皮质激素治疗。给予糖皮质激素治疗。中草药：中草药：中国传统医学对急慢性肝病的治疗有独到之处，许多方剂有一中国传统医学对急慢性肝病的治疗有独到之处，许多方剂有一定效果。定效果。六、抗结核的后续治疗六、抗结核的后续治疗美国胸科学会指南：美国胸科学会指南：

16、37dALT下降下降2ULN利福平利福平联用或不联用乙胺丁醇联用或不联用乙胺丁醇肝功指标肝功指标肝功指标肝功指标停药调整停药调整+异烟肼异烟肼英国胸科学会指南：英国胸科学会指南：肝功恢肝功恢复正常复正常异烟肼异烟肼 4天内天内100300mg/d利福平利福平4天内天内150450mg/d吡嗪酰胺吡嗪酰胺4天内天内5001500mg/d（第（第17天）天） （第（第814天）天） （第（第15天天）n 国内专家建议：国内专家建议： 对于对于ALT升高伴有总胆红素升高或黄疸等症状的患升高伴有总胆红素升高或黄疸等症状的患者：者：ALT3ULN且且总胆红素总胆红素2ULN乙胺丁醇、乙胺丁醇、链霉素、阿

17、米卡星、链霉素、阿米卡星、氟喹诺酮类氟喹诺酮类（肝功好转）（肝功好转）+异烟肼异烟肼肝功正常肝功正常根据病情考虑加或不加根据病情考虑加或不加利福喷丁或吡嗪酰胺利福喷丁或吡嗪酰胺中华医学会结核病学分会. 抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议 J. 中华结核和呼吸杂志, 2013, 10(36): 732-735.目前尚无高质量的目前尚无高质量的RCT试验或循证医学证据试验或循证医学证据n 1、国外在抗结核治疗时，极少见预防性使用保肝药、国外在抗结核治疗时，极少见预防性使用保肝药n 2、 国内报道结果不一国内报道结果不一 （建议在高危因素中使用保肝类药物）（建议在高危因素中使用保肝类药物） 对于以下六类高危人群可适当预防性使用保肝药物。对于以下六类高危人