药物化学人卫版第三章外周神经系统药物

1、 思考题思考题1 1、抗抑郁药分为哪几类？各举一例。、抗抑郁药分为哪几类？各举一例。2 2、合成镇痛药的分类？各举一例。、合成镇痛药的分类？各举一例。3、熟悉吗氯贝胺、氟西汀、去甲氟西汀、丙咪、熟悉吗氯贝胺、氟西汀、去甲氟西汀、丙咪嗪、地昔帕明、吗啡、左啡诺、喷他佐辛、哌替嗪、地昔帕明、吗啡、左啡诺、喷他佐辛、哌替啶、美沙酮、左旋多巴的结构与用途啶、美沙酮、左旋多巴的结构与用途4、掌握吗氯贝胺、盐酸氟西汀、盐酸哌替啶的、掌握吗氯贝胺、盐酸氟西汀、盐酸哌替啶的结构与化学名。结构与化学名。 第三章外周神经系统药物第三章外周神经系统药物孙居锋孙居锋 局部麻醉药局部麻醉药组胺组胺H1受体拮抗剂受体拮抗

2、剂 肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂 抗胆碱药抗胆碱药拟胆碱药拟胆碱药3 神经系统神经系统中枢神经中枢神经外周神经外周神经中枢神经抑制药：镇静催眠药等中枢神经抑制药：镇静催眠药等中枢兴奋药：咖啡因等中枢兴奋药：咖啡因等传入神经：局部麻醉药传入神经：局部麻醉药传出神经：本章主要内容传出神经：本章主要内容概概 述述4 4 传出神经系统递质传出神经系统递质l去甲肾上腺素去甲肾上腺素(NE)l乙酰胆碱乙酰胆碱(ACh)递质递质(transmitter) 当神经冲动到达神经末梢时，在突当神经冲动到达神经末梢时，在突触部位从末梢释放出的化学传递物。递质传递神经的冲触部位从末梢释放出的化学传递物。递质传

3、递神经的冲动和信号，与受体结合产生效应。动和信号，与受体结合产生效应。5传出神经传出神经 第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药 cholinergic drugs 拟胆碱药简介拟胆碱药简介一类具有与一类具有与乙酰胆碱乙酰胆碱相似作用的药物相似作用的药物按其作用环节和机制的不同，可分为：按其作用环节和机制的不同，可分为： 胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱的生物合成途径乙酰胆碱的生物合成途径7 一、一、胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂 M受体受体 位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上存在的胆碱受体，对上存在的胆碱受

4、体，对毒蕈碱毒蕈碱(Muscarine)较为敏感。较为敏感。 N受体受体 位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体，位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体，对对烟碱烟碱(Nicotine)比较敏感。比较敏感。 临床使用的是临床使用的是M受体激动剂受体激动剂 胆碱酯类胆碱酯类 乙酰胆碱的合成类似物乙酰胆碱的合成类似物 生物碱类生物碱类 植物来源的生物碱及合成类似植物来源的生物碱及合成类似 毒蕈碱毒蕈碱 muscarine烟碱烟碱 nicotine8 名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 乙酰胆碱乙酰胆碱Acetylcholine 不作药物使用不作药物使用醋甲胆碱醋甲胆碱Methacholi

5、ne 口腔黏膜干燥症；口腔黏膜干燥症；支气管哮喘支气管哮喘诊断剂诊断剂 卡巴胆碱卡巴胆碱Carbachol 青光眼；缩瞳青光眼；缩瞳 氯贝胆碱氯贝胆碱Bethanechol 腹气胀；尿潴留腹气胀；尿潴留 胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂受体激动剂9 为什么乙酰胆碱不能直接作为药用？为什么乙酰胆碱不能直接作为药用？ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。副作用。ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。用度极低。ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被

6、水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。 OOCH3N+(CH3)3乙酰胆碱结构改造乙酰胆碱结构改造 10 选择性作用于选择性作用于M受体受体，口服有效，且，口服有效，且S构型异构体的构型异构体的活性大大高于活性大大高于R构型异构体。构型异构体。 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用几无影响。的作用几无影响。 不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长。不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长。 临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能

7、异常。致的胃肠道或膀胱功能异常。氯贝胆碱氯贝胆碱11 胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂的构效关系受体激动剂的构效关系 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂二、乙酰胆碱酯酶抑制剂 胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结合胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结合于受体上的游离乙酰胆碱，会被于受体上的游离乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)迅速催化水解，终结迅速催化水解，终结神经冲动的传递。神经冲动的传递。 抑制抑制AChE将将导致乙酰胆碱的积聚导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。强乙酰胆碱的作用。 不与胆碱受体直接相互作用，

8、属于不与胆碱受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药间接拟胆碱药。 在临床上主要用于在临床上主要用于治疗重症肌无力治疗重症肌无力和和青光眼青光眼。 新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则主新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则主要用于要用于抗老年性痴呆抗老年性痴呆。13 可逆性可逆性AChE抑制剂抑制剂生物碱类：毒扁豆碱生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明季铵类：溴新斯的明14 溴新斯的明的发现溴新斯的明的发现NNOOHNH3CCH3CH3CH3毒扁豆碱Physostigmine用用芳芳香香胺胺代代替替三三环环结结构构引引入入季季铵铵离离子子，增增强强与与酶酶的的结结合合，降降低低中中枢枢

9、作作用用二二甲甲氨氨基基甲甲酸酸酯酯更更稳稳定定 溴新斯的明结构特点溴新斯的明结构特点 化学结构由三部分组成化学结构由三部分组成 季铵碱阳离子季铵碱阳离子 芳环芳环 氨基甲酸酯氨基甲酸酯 阴离子部分可以是阴离子部分可以是Br-或或CH3SO3-16 溴新斯的明溴新斯的明溴化溴化-N,N,N-三甲基三甲基-3-(二甲氨基二甲氨基)甲酰氧基甲酰氧基苯铵苯铵 溴新斯的明溴新斯的明 可逆性胆碱酯酶抑制剂可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床供口服；，临床供口服； 甲硫酸新斯的明供注射用；甲硫酸新斯的明供注射用； 用于用于重症肌无力重症肌无力和和术后腹气胀术后腹气胀及及尿潴留尿潴留。 大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻

10、、流泪、流涎等，大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用阿托品对抗。可用阿托品对抗。 溴新斯的明合成路线溴新斯的明合成路线 第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药anticholinergic drugs20M受体拮抗剂受体拮抗剂N受体拮抗剂受体拮抗剂 一、一、M M受体拮抗剂受体拮抗剂 可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体受体 呈现抑制腺体呈现抑制腺体(唾液腺、汗腺、胃液唾液腺、汗腺、胃液)分泌，分泌，散大瞳孔散大瞳孔，加速心律加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。等作用。 临床用于临床用于治疗消化性溃疡治疗消化

11、性溃疡、散瞳散瞳、平滑肌痉挛导致的平滑肌痉挛导致的内脏绞痛内脏绞痛等。等。 分类：分类： 天然茄科生物碱类及其半合成类似物天然茄科生物碱类及其半合成类似物 合成合成M受体拮抗剂受体拮抗剂 21 颠茄生物碱类颠茄生物碱类M受体拮抗剂受体拮抗剂 NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHONOOCH3OHOOH阿托品阿托品Atropine 东莨菪碱东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱樟柳碱Anisodine 22 托品托品Tropine的立体化学的立体化学N12345678NOHHNOHH椅式构象椅式构象船式构象船式构象 托烷托烷(莨菪烷莨菪烷)

12、 Tropane 有两个手性碳原有两个手性碳原子子 C1和和C5，但由于内消旋而无旋光性。，但由于内消旋而无旋光性。 托品托品(莨菪醇莨菪醇)有有3个手性碳原子个手性碳原子C1、C3 和和C5，由于内消旋也无旋光性。，由于内消旋也无旋光性。 23 硫酸阿托品硫酸阿托品 Atropine Sulphate 具有具有外周及中枢外周及中枢M受体拮抗作用受体拮抗作用，但对，但对M1和和M2受体受体缺乏选择性。缺乏选择性。 解除平滑肌痉挛解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、抗心律失常、抗休、抑制腺体分泌、抗心律失常、抗休克，临床用于治疗各种内脏绞痛、麻醉前给药、盗汗、克，临床用于治疗各种内脏绞痛、麻醉前给药、

13、盗汗、心动过缓及多种感染中毒性休克。心动过缓及多种感染中毒性休克。 眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳。 还用于还用于有机磷酸酯类中毒的解救有机磷酸酯类中毒的解救。 毒副作用毒副作用：中枢兴奋性中枢兴奋性。24 阿托品的立体化学阿托品的立体化学NOOCH3OHH* 天然：天然：S-(-)-托品酸托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化，生消旋化， 故故Atropine为外消旋为外消旋体体。 左旋体抗左旋体抗M胆碱作用比消旋体强胆碱作用比消旋体强2倍。倍。 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强强850倍，毒性更大。倍，毒

14、性更大。 所以临床用更安全、也更易制备所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。的外消旋体。 25 茄科生物碱类中枢作用茄科生物碱类中枢作用NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHONOOCH3OHOOH阿托品阿托品Atropine 东莨菪碱东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱樟柳碱Anisodine 氧桥的存在使中枢抑制作用增强氧桥的存在使中枢抑制作用增强，而羟基使分羟基使分子极性增强，中枢作用减弱子极性增强，中枢作用减弱。26 季铵季铵化合物，不易透过血脑屏障化合物，不易透过血脑屏障，中枢副作用小；，中枢副作用小； 外周抗外周抗M胆碱作用

15、较强，神经节阻断作用弱。胆碱作用较强，神经节阻断作用弱。 特点是特点是对胃肠道平滑肌有选择性对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。和胃及十二指肠溃疡的治疗。 27合成合成M受体拮抗剂受体拮抗剂溴丙胺太林溴丙胺太林二、二、N N受体拮抗剂受体拮抗剂28传出神经传出神经 根据受体亚型分类根据受体亚型分类N1/N2 神经节神经节N1阻断剂阻断剂 在交感和副交感神经节选择性拮抗在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降降低血压低血压的作用，现多被其他降压药取代。的作用，现

16、多被其他降压药取代。 神经肌肉接头神经肌肉接头N2阻断剂阻断剂 与骨骼肌神经肌肉接头处的运与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助麻醉辅助药药。29 神经肌肉神经肌肉N2阻断剂阻断剂去极化型去极化型(depolarizing) 肌松药与肌松药与N2受体结合并激受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。 不可

17、给予抗胆碱酯酶药逆转不可给予抗胆碱酯酶药逆转30氯琥珀胆碱氯琥珀胆碱 神经肌肉神经肌肉N2阻断剂阻断剂 非去极化型非去极化型(nondepolarizing) 肌松药和乙酰胆碱竞争，肌松药和乙酰胆碱竞争，与与N2受体结合，因无内在活性，受体结合，因无内在活性，不能激活受体不能激活受体，但是，但是又阻断了乙酰胆碱与又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药竞争性肌松药。 可给予抗胆碱酯酶药逆转可给予抗胆碱酯酶药逆转31 非去极化非去极化N2受体拮抗剂受体拮抗剂 四氢异喹啉类四氢异喹啉类N受体拮抗剂受体拮抗剂

18、苯磺酸阿曲库铵苯磺酸阿曲库铵 甾类甾类N受体拮抗剂受体拮抗剂 泮库溴铵泮库溴铵 32 第三节肾上腺素受体激动剂第三节肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists33 肾上腺素能受体简介肾上腺素能受体简介 肾上腺素能神经肾上腺素能神经在调节血压，心率，心力，胃肠运动在调节血压，心率，心力，胃肠运动和支气管平滑肌张力等起很重要作用。和支气管平滑肌张力等起很重要作用。 肾上腺素能受体肾上腺素能受体：能与去甲肾上腺素或肾上腺素结合：能与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受体的总称。的受体的总称。 肾上腺素能效应都以肾上腺素能效应都以，受体为中介。受体为中介。 受体受体 1 (

19、1A，1B，1D) 2 ( 2A，2B，2C) 受体受体 1， 2， 3 肾上腺素受体的所有已知亚型都属于肾上腺素受体的所有已知亚型都属于G蛋白偶联受体蛋白偶联受体超家族。超家族。34 受体受体 分布分布 兴奋结果兴奋结果 兴奋受兴奋受体药物体药物的用途的用途 阻断受体药阻断受体药物的用途物的用途 皮肤，黏皮肤，黏膜，内脏膜，内脏和腺体和腺体 a) 引起血管、子宫引起血管、子宫平滑肌收缩平滑肌收缩; b) 外周阻力增加，外周阻力增加，血压升高血压升高 止血、止血、升压、升压、抗休克抗休克 改善微循环，改善微循环，治疗外周血治疗外周血管痉挛及血管痉挛及血栓闭塞性脉栓闭塞性脉管炎。管炎。 1 心脏

20、心脏 兴奋心肌兴奋心肌，收缩力，收缩力增加，心率加快，增加，心率加快，排血量增加，排血量增加，血压血压增加增加心脏骤心脏骤停停(一般一般不用不用) 1受体阻滞受体阻滞剂剂用于用于治疗治疗心律失常心律失常、缓解心绞痛缓解心绞痛及及降低血压降低血压。 2 支气管支气管 支气管平滑肌松弛支气管平滑肌松弛、扩张血管扩张血管 平喘平喘、改善微改善微循环循环 35 直接作用药直接作用药 可直接与肾上腺素受体结合，兴奋受体可直接与肾上腺素受体结合，兴奋受体而产生作用的药物；即肾上腺素受体激动剂。而产生作用的药物；即肾上腺素受体激动剂。 间接作用药间接作用药 不与肾上腺素受体结合，但能促进肾上不与肾上腺素受体

21、结合，但能促进肾上腺素能神经末梢释放递质，增加受体周围去甲肾上腺素能神经末梢释放递质，增加受体周围去甲肾上腺素浓度而发挥作用。腺素浓度而发挥作用。 混合作用药混合作用药 兼有直接和间接作用的药物。兼有直接和间接作用的药物。36拟肾上腺素药物拟肾上腺素药物 代表性拟肾上腺素药物代表性拟肾上腺素药物 R1 R2 R3 R4 R5 -OH -OH -OH -H -CH3 肾上腺素肾上腺素-OH -OH -OH -H -H 去甲肾上腺素去甲肾上腺素-OH -OH -OH -H -CH(CH3)2 异丙肾上腺素异丙肾上腺素-OH -OH - H -H -H 多巴胺多巴胺-OH -CH2OH -OH -H

22、 -C(CH3)3 沙丁胺醇沙丁胺醇 -H -H -OH -CH3 -CH3 麻黄碱麻黄碱37 肾上腺素肾上腺素 epinephrine(R)-42-(甲氨基甲氨基)-1-羟基乙基羟基乙基-1,2-苯二酚苯二酚 肾上腺素肾上腺素 epinephrine 分子中存在分子中存在邻苯二酚邻苯二酚结构。遇空气或其他弱氧化剂、日光、结构。遇空气或其他弱氧化剂、日光、热及微量金属离子均能使其氧化生失活。加入抗氧剂如焦热及微量金属离子均能使其氧化生失活。加入抗氧剂如焦亚硫酸钠可防止氧化。储藏时应避光且避免与空气接触。亚硫酸钠可防止氧化。储藏时应避光且避免与空气接触。 对对受体和受体和受体受体均具有激动作用均

23、具有激动作用 碳上的醇羟基碳上的醇羟基通过形成氢键与受体相互结合，其立体结通过形成氢键与受体相互结合，其立体结构对活性有显著影响。构对活性有显著影响。 R左旋体左旋体构型构型是是S右旋体右旋体构型的构型的12倍。倍。39 肾上腺素的临床应用肾上腺素的临床应用 肾上腺素易被消化液分解，肾上腺素易被消化液分解，不宜口服不宜口服，常成盐，常成盐酸盐或酒石酸注射使用。酸盐或酒石酸注射使用。 肾上腺素可以兴奋肾上腺素可以兴奋和和受体，用于受体，用于过敏性休克过敏性休克、心脏骤停心脏骤停和和支气管哮喘支气管哮喘的急救。的急救。 制止鼻黏膜和牙龈出血。制止鼻黏膜和牙龈出血。40 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 N

24、orepinephrine作用于作用于受体受体，对，对受体作用很弱；受体作用很弱；强烈的强烈的收缩血管收缩血管作用，临床上用于升高血压，作用，临床上用于升高血压，静注治疗各种休克；静注治疗各种休克；兴奋心脏和抑制平滑肌作用较弱。兴奋心脏和抑制平滑肌作用较弱。41 麻黄碱麻黄碱 Ephedrine 从麻黄中分离提取得到；从麻黄中分离提取得到； 对对受体和受体和受体受体都有激动作用；都有激动作用； 极性降低，亲脂性增加，易透过血脑屏障进入极性降低，亲脂性增加，易透过血脑屏障进入CNS，具有较强的，具有较强的中枢兴奋中枢兴奋作用；作用； 口服有效，治疗支气管哮喘、过敏性反应、鼻塞口服有效，治疗支气管

25、哮喘、过敏性反应、鼻塞及低血压等。及低血压等。苯环上无酚羟基，苯环上无酚羟基，碳上带有一碳上带有一个甲基，空间位阻增大，不易被个甲基，空间位阻增大，不易被代谢，稳定性增加，活性低于肾代谢，稳定性增加，活性低于肾上腺素，但作用时间比肾上腺素上腺素，但作用时间比肾上腺素大大延长。大大延长。42 沙丁胺醇沙丁胺醇 Salbutamol43选择性选择性2受体激动剂受体激动剂1-(4-羟基羟基-3-羟甲基苯基羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基叔丁氨基)乙醇乙醇 对心脏对心脏1受体激动作用弱。受体激动作用弱。 口服有效，作用时间较长。口服有效，作用时间较长。 临床上用于临床上用于治疗支气管哮喘治疗支气管哮喘，哮

26、喘型支气管，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。炎和肺气肿患者的支气管痉挛。 肾上腺素受体激动剂的构效关系肾上腺素受体激动剂的构效关系44作用 1、熟悉下列药物的结构和用途：氯贝胆碱、毒、熟悉下列药物的结构和用途：氯贝胆碱、毒扁豆碱、硫酸阿托品、去甲肾上腺素、麻黄碱、扁豆碱、硫酸阿托品、去甲肾上腺素、麻黄碱、沙丁胺醇。沙丁胺醇。2、为什么乙酰胆碱不能直接作为药用？为什么乙酰胆碱不能直接作为药用？3、简述、简述M受体激动剂的构效关系？受体激动剂的构效关系？4、比较茄科生物碱类中枢作用的强弱？、比较茄科生物碱类中枢作用的强弱？5、简述肾上腺素受体激动剂的构效关系？、简述肾上腺素受体激动剂的构效

27、关系？6、掌握溴新斯的明、肾上腺素的结构与化学名。、掌握溴新斯的明、肾上腺素的结构与化学名。7、溴新斯的明的合成。、溴新斯的明的合成。思考题思考题 第四节组胺第四节组胺H1受体拮抗剂受体拮抗剂Histamine H1-receptor antagonists46常见神经递质常见神经递质 组胺简介组胺简介 组胺是体内重要的神经递质，参与很多复杂的生理组胺是体内重要的神经递质，参与很多复杂的生理过程，通常与肝素蛋白质形成粒状复合物过程，通常与肝素蛋白质形成粒状复合物存在于肥存在于肥大细胞中大细胞中。 当受到外界刺激时，肥大细胞向细胞间液中释放组当受到外界刺激时，肥大细胞向细胞间液中释放组胺、肝素、

28、蛋白水解酶、胺、肝素、蛋白水解酶、5-HT等。等。 组胺与相应的受体作用而产生的生理反应组胺与相应的受体作用而产生的生理反应引起变态引起变态反应或过敏性反应反应或过敏性反应。48 H1受体受体存在于支气管、胃肠道平滑肌及其他多种存在于支气管、胃肠道平滑肌及其他多种组织。影响肠道、子宫、支气管等平滑肌收缩，毛组织。影响肠道、子宫、支气管等平滑肌收缩，毛细管壁舒张，血管壁渗透压增加，产生水肿和痒感。细管壁舒张，血管壁渗透压增加，产生水肿和痒感。 H2受体受体存在于胃及十二指肠细胞膜。促使胃酸增存在于胃及十二指肠细胞膜。促使胃酸增加，溃疡形成。加，溃疡形成。 H3受体受体存在于脑神经细胞及肥大细胞上

29、，作用机存在于脑神经细胞及肥大细胞上，作用机制尚未完全确定。制尚未完全确定。49组胺受体组胺受体 抗组胺药可阻断组胺释放，也可阻断组胺与受体抗组胺药可阻断组胺释放，也可阻断组胺与受体结合。结合。H1受体拮抗剂受体拮抗剂 用于治疗变态反应性疾病如过敏用于治疗变态反应性疾病如过敏性哮喘，鼻炎和荨麻疹以及晕动症如晕车、船等。性哮喘，鼻炎和荨麻疹以及晕动症如晕车、船等。H2受体拮抗剂受体拮抗剂 用于胃溃疡的治疗，与质子泵抑用于胃溃疡的治疗，与质子泵抑制剂一起构成抗消化性溃疡药，在消化系统药物制剂一起构成抗消化性溃疡药，在消化系统药物中介绍。中介绍。 50组胺受体拮抗剂组胺受体拮抗剂 经典的经典的H1受

30、体拮抗剂受体拮抗剂(第一代第一代)：脂溶性很高，通过血脑：脂溶性很高，通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制的副作用。屏障进入中枢，产生中枢抑制的副作用。 另外对另外对H1受体的针对性不强，出现了抗其他神经递质受体的针对性不强，出现了抗其他神经递质的副作用。的副作用。非镇静的非镇静的H1受体拮抗剂受体拮抗剂(第二代第二代)：中枢抑制作：中枢抑制作用很小或没有。用很小或没有。51H1受体拮抗剂的分类受体拮抗剂的分类 经典的经典的H1受体拮抗剂的分类受体拮抗剂的分类 亲亲脂脂性性芳芳环环部部分分NNONCN乙乙二二胺胺类类，哌哌嗪嗪类类氨氨基基醚醚类类丙丙胺胺类类、哌哌啶啶类类、三三环环类类52193

31、3年发现，可使肠鼠避免因吸入过年发现，可使肠鼠避免因吸入过量的组胺而引起的支气管痉挛。究其量的组胺而引起的支气管痉挛。究其原因是由于对组胺受体具有拮抗作用原因是由于对组胺受体具有拮抗作用所致。所致。 乙二胺类乙二胺类H1受体拮抗剂受体拮抗剂 具有如下基本结构，式中具有如下基本结构，式中Ar可为苯基、对位取代可为苯基、对位取代苯基或噻吩基；苯基或噻吩基；Ar常为苯基或常为苯基或2-吡啶基，吡啶基，R及及R常为甲基，也可环合成杂环。常为甲基，也可环合成杂环。 抗组胺作用弱于其他结构类型，并抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度具有中等程度的中枢镇静作用的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局

32、，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。部外用可引起皮肤过敏。 53 美吡拉敏美吡拉敏 mepyramine 曲吡那敏曲吡那敏 tripelennamine乙二胺类乙二胺类H1受体拮抗剂受体拮抗剂 氨基醚类氨基醚类H1受体拮抗剂受体拮抗剂 用用Ar(Ar)CHO-代替乙二胺类的代替乙二胺类的ArCH2(Ar)N-部分部分就成为氨基醚类。就成为氨基醚类。 第一代氨基醚类第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的受体拮抗剂有明显的中枢镇静作中枢镇静作用用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用应，但胃肠道反

33、应的发生率较低。部分药物在常用量时就可治疗失眠。量时就可治疗失眠。 对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其S构型构型体的活性通常高于体的活性通常高于R构型体。构型体。55 苯海拉明苯海拉明 茶苯海明茶苯海明 氯马斯汀氯马斯汀 司他斯汀司他斯汀非镇静性抗组胺药，属于第二代抗组胺药物非镇静性抗组胺药，属于第二代抗组胺药物56氨基醚类氨基醚类H1受体拮抗剂受体拮抗剂 丙胺类丙胺类H1受体拮抗剂受体拮抗剂 乙二胺类中的乙二胺类中的ArCH2(Ar)N-被被Ar(Ar)CH-置换，或置换，或将氨基醚类中的将氨基醚类中的-O-去掉，就成为丙胺类抗组胺药。去掉，就成为丙

34、胺类抗组胺药。 与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。产生嗜睡现象较轻。 57 氯苯那敏氯苯那敏(扑尔敏扑尔敏) 抗组胺作用较强，用量少，副作用小抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小，适用于小儿。临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤黏膜的过敏，儿。临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤黏膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。以及药物和食物引起的过敏性疾病。58 三环类

35、三环类H1受体拮抗剂受体拮抗剂 将上述各类分子中的将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结两个芳环的邻位相互连结，即构，即构成三环类成三环类H1受体拮抗剂。受体拮抗剂。 N变成变成sp2杂化的碳原子，杂化的碳原子，S为生物电子等排体为生物电子等排体-CH=CH-置置换，即成为换，即成为赛庚啶赛庚啶 将赛庚啶进一步修饰，产生将赛庚啶进一步修饰，产生氯雷他定氯雷他定赛庚啶赛庚啶59异丙嗪异丙嗪美喹他嗪美喹他嗪 盐酸赛庚啶盐酸赛庚啶NCl.HCl 三环类非镇静三环类非镇静H1受体拮抗剂受体拮抗剂哌嗪类非镇静哌嗪类非镇静 H1受体拮抗剂受体拮抗剂哌啶类非镇静哌啶类非镇静H1受体拮抗剂受体拮抗剂非镇静性

36、非镇静性H1受体拮抗剂受体拮抗剂 氯雷他定氯雷他定 Loratadine为强效选择性为强效选择性H1受体拮抗剂，受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于经系统抑制作用，属于第二代第二代非镇静性抗组胺药非镇静性抗组胺药。 621.三环类非镇静性三环类非镇静性H1受体拮抗剂受体拮抗剂 在肝脏迅速而广泛地代谢，代谢产物主要为在肝脏迅速而广泛地代谢，代谢产物主要为去乙氧羧基氯雷他定去乙氧羧基氯雷他定(地氯雷他定地氯雷他定)，仍具有，仍具有H1受体拮抗作用，结合后经肾消除。受体拮抗作用，结合后经肾消除。 63氯雷他定氯雷他定 Loratadine 2. 2.哌

37、嗪类非镇静哌嗪类非镇静 H1受体拮抗剂受体拮抗剂 用用Ar(Ar)CHN-代替乙二胺类的代替乙二胺类的ArCH2(Ar)N-，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌嗪并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌嗪类抗组胺药。类抗组胺药。 此类药物除此类药物除具有较强的具有较强的H1受体拮抗剂作用受体拮抗剂作用外，又外，又各有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作各有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作用；还有的具有钙离子通道阻断作用。用；还有的具有钙离子通道阻断作用。 64 西替利嗪西替利嗪 Cetirizine 由于由于Cetirizine易离子化，易离子化，不易透过血脑屏障不易透过血脑屏障

38、，进，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药，是第二代抗组胺药的代表药物之一。药，是第二代抗组胺药的代表药物之一。 服药后，服药后，Cetirizine很快和很好地被吸收，作用时很快和很好地被吸收，作用时间长。绝大部分未起变化而经肾消除。未见心脏间长。绝大部分未起变化而经肾消除。未见心脏毒副作用。毒副作用。 65 哌嗪类哌嗪类 非镇静非镇静H1受体拮抗剂受体拮抗剂美克洛嗪美克洛嗪 桂利嗪桂利嗪 氟桂利嗪氟桂利嗪66 3.哌啶类非镇静哌啶类非镇静H1受体拮抗剂受体拮抗剂 限制药物进入中枢限制药物进入中枢和和提高药物对提高药物对H1受体的选择性受体

39、的选择性，是设计和，是设计和寻找新型抗组胺药的指导思想。寻找新型抗组胺药的指导思想。 前述的前述的氯马斯汀氯马斯汀(氨基醚类氨基醚类)、阿伐斯汀阿伐斯汀 (丙胺类丙胺类) 、氯雷他定氯雷他定 (三环类三环类)和和西替利嗪西替利嗪(哌嗪类哌嗪类)都属于非镇静性都属于非镇静性H1受体拮抗剂。受体拮抗剂。 阿伐斯汀阿伐斯汀和和西替利嗪西替利嗪就是通过就是通过引入亲水性基团引入亲水性基团使药物难以通使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。 氯马斯汀氯马斯汀和和氯雷他定氯雷他定则是对外周则是对外周H1受体有较高的选择性，避受体有较高的选择性，避免中枢副作用。免

40、中枢副作用。 其他的非镇静性抗组胺药大多属于哌啶类选择性外周其他的非镇静性抗组胺药大多属于哌啶类选择性外周H1受体受体拮抗剂。拮抗剂。67 咪唑斯汀咪唑斯汀 不具中枢镇静作用不具中枢镇静作用，优于其他第二代，优于其他第二代H1受体拮抗剂受体拮抗剂 具有双重作用：组胺具有双重作用：组胺H1受体拮抗剂；有效抑制其受体拮抗剂；有效抑制其他炎性介质的释放。他炎性介质的释放。 不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对体不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对体重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量的重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量的4倍也倍也未发现明显的心脏副作用未发现明显的心脏副作用。 主要

41、代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，不经主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，不经P450代谢，且其代谢物无抗组胺活性。代谢，且其代谢物无抗组胺活性。68 组胺组胺H1受体拮抗剂的结构特点受体拮抗剂的结构特点69 第五节第五节 局部麻醉药局部麻醉药 Local Anesthetics70 全身麻醉药和局部麻醉药全身麻醉药和局部麻醉药 麻醉药分为麻醉药分为全身麻醉药全身麻醉药和和局部麻醉药局部麻醉药。 全身麻醉药作用于中枢神经系统全身麻醉药作用于中枢神经系统，包括吸入性麻醉药，包括吸入性麻醉药和静脉注射麻醉药，使其受到可逆性抑制，从而使意和静脉注射麻醉药，使其受到可逆性抑制，从而使意识、感觉特别是痛觉

42、消失和骨骼肌松弛。识、感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松弛。 局部麻醉药作用于神经末梢或神经干局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，可逆性地阻断，可逆性地阻断感觉神经冲动的传导，在意识清醒的条件下引起局部感觉神经冲动的传导，在意识清醒的条件下引起局部组织暂时痛觉消失，以便顺利地进行外科手术。组织暂时痛觉消失，以便顺利地进行外科手术。71 局部麻醉药局部麻醉药 以以普鲁卡因普鲁卡因为代表的为代表的苯甲酸酯类苯甲酸酯类和以和以利多卡利多卡因因为代表的为代表的酰胺类酰胺类为主。为主。 还包括氨基醚类、氨基酮类、氨基甲酸酯类、还包括氨基醚类、氨基酮类、氨基甲酸酯类、脒类等多种结构类型。脒类等多种结构类型。 局麻

43、药发展提供了局麻药发展提供了从天然活性产物入手进行从天然活性产物入手进行药物化学研究药物化学研究的经典例证。的经典例证。72 自古以来，秘鲁人通过咀嚼自古以来，秘鲁人通过咀嚼古古柯树叶柯树叶(圣草圣草)来缓解疲劳和止痛。来缓解疲劳和止痛。 1860年从古柯树叶中提取到一年从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为种生物碱，命名为可卡因可卡因(Cocaine)。 随后可卡因被作为添加剂在多随后可卡因被作为添加剂在多种酒和饮料种酒和饮料(Coca-Cola)中使用。中使用。 1884年作为局麻药应用。年作为局麻药应用。 可卡因有可卡因有兴奋中枢兴奋中枢的副作用，的副作用，易成瘾易成瘾，已成为国际上主要的

44、，已成为国际上主要的毒品之一。毒品之一。73从古柯叶到可卡因从古柯叶到可卡因 可卡因可卡因水解得到水解得到爱康宁爱康宁、甲醇甲醇和和苯甲苯甲酸酸，三者均不具备局部麻醉作用。，三者均不具备局部麻醉作用。 去掉去掉N上甲基上甲基仍然具有局部麻醉作用仍然具有局部麻醉作用。741. 可卡因的水解可卡因的水解 2. 爱康宁成酯爱康宁成酯 爱康宁与爱康宁与其它羧酸其它羧酸成酯，得到的化合物局部麻醉成酯，得到的化合物局部麻醉作用降低或消失。作用降低或消失。 说明说明苯甲酸酯苯甲酸酯在局部麻醉作用中占有重要地位。在局部麻醉作用中占有重要地位。 3. 爱康宁的结构简化爱康宁的结构简化 去掉去掉甲氧羰基甲氧羰基得

45、到得到托哌可卡因托哌可卡因，仍具，仍具有活性有活性 将爱康宁的将爱康宁的四氢吡咯环四氢吡咯环打开打开,保保留苯甲酸酯结构的留苯甲酸酯结构的-优卡因优卡因和和-优卡因优卡因均具有活性。均具有活性。 从此人们认识到：从此人们认识到：可卡因中的苯甲可卡因中的苯甲酸酯是保持活性最重要的基团酸酯是保持活性最重要的基团。 从此开展对苯甲酸酯的研究。从此开展对苯甲酸酯的研究。 1890年证实年证实苯佐卡因苯佐卡因具有局部麻醉具有局部麻醉作用。作用。 合成中间体合成中间体硝基卡因硝基卡因无活性，显示无活性，显示苯环上吸电子基降低活性。苯环上吸电子基降低活性。4. 从苯甲酸酯到苯佐卡因从苯甲酸酯到苯佐卡因 继续

46、探索发现继续探索发现氨基羟基苯氨基羟基苯甲酸酯甲酸酯具有较强的局部麻具有较强的局部麻醉作用。醉作用。 发现发现奥索卡因奥索卡因，但其溶解，但其溶解度小，不能注射使用，制度小，不能注射使用，制成盐酸盐又酸性太强，也成盐酸盐又酸性太强，也不能应用。不能应用。 最终最终结合可卡因的醇胺结结合可卡因的醇胺结构构，于，于1904年发现年发现普鲁卡普鲁卡因因。5. 从苯佐卡因到普鲁卡因从苯佐卡因到普鲁卡因 苯甲酸酯类苯甲酸酯类 临床广泛应用，具有良好的局部麻醉作用，临床广泛应用，具有良好的局部麻醉作用，毒性低，无成瘾性；用于浸润麻醉、阻滞麻毒性低，无成瘾性；用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻等。醉、腰麻等。 易

47、水解，作用时间较短。且水解产物易水解，作用时间较短。且水解产物对氨基对氨基苯甲酸苯甲酸可引起过敏反应。可引起过敏反应。79普鲁卡因普鲁卡因 苯环上以其他基苯环上以其他基团取代，因团取代，因空间空间位阻位阻和和电性效应电性效应使酯基水解减慢，使酯基水解减慢，作用增强，如作用增强，如氯氯普鲁卡因普鲁卡因。氨基以氨基以烷氨基取烷氨基取代代，局麻作用和，局麻作用和毒性均增加，如毒性均增加，如丁卡因丁卡因。侧链碳链改变，侧链碳链改变，使麻醉作用时间使麻醉作用时间延长，稳定性增延长，稳定性增加。加。以以NH代替代替O得到得到普鲁卡普鲁卡因胺因胺，几乎无局麻作用；，几乎无局麻作用；以以S代替酯键中的代替酯键

48、中的O，则，则脂溶性增大，显效快，如脂溶性增大，显效快，如硫卡因硫卡因。80普鲁卡因的结构优化普鲁卡因的结构优化 研究研究芦竹碱芦竹碱时，合成了异构体时，合成了异构体异芦异芦竹碱竹碱，发现其，发现其可使舌头产生麻痹感可使舌头产生麻痹感。 进一步发现进一步发现开环前体开环前体也有局麻作用，也有局麻作用，合成合成57个类似物。个类似物。 最终于最终于1943年发现年发现利多卡因利多卡因。酰胺类酰胺类81 酰胺键代替酯键酰胺键代替酯键，并且胺基和羰基，并且胺基和羰基位置互换位置互换，构，构成了酰胺类局部麻醉药的基本结构。成了酰胺类局部麻醉药的基本结构。 利多卡因比普鲁卡因强利多卡因比普鲁卡因强29倍

49、，维持时间延长一倍，倍，维持时间延长一倍，毒性也相应增大；具有抗心律失常作用，还用于毒性也相应增大；具有抗心律失常作用，还用于治疗室性心动过速和频发室性早搏。治疗室性心动过速和频发室性早搏。酰胺类酰胺类82 酰胺键比酯键稳定；且酰胺键两个邻位上均酰胺键比酯键稳定；且酰胺键两个邻位上均有甲基取代，有空间位阻，从而不易水解，有甲基取代，有空间位阻，从而不易水解，体内酶解的速度比较慢，体内酶解的速度比较慢，因此比普鲁卡因作因此比普鲁卡因作用强、维持时间长且毒性大。用强、维持时间长且毒性大。利多卡因利多卡因83 达克罗宁达克罗宁，刺激性较大，仅作，刺激性较大，仅作表面麻醉药。表面麻醉药。以电子等排体以电子等排体CH2代替代