护理本科遗传学课件

1、医学遗传学一、医学遗传学是医学与遗传学相结合的一门边缘学科，是研究人类疾病与遗传关系的科学 医学遗传学1、概念：医学遗传学、研究对象：、研究范围：主要研究遗传病形成的机理、传递方式、诊断、治疗、预后、再发风险及预防方法人类遗传病二、医学遗传学的分支学科细胞遗传学研究人类染色体的数目和结构畸变类型、原因、发生 率 及 与 疾 病 的 关 系 用生化方法研究遗传病中的蛋白质或酶的变化以及核酸的相应改变，以了解分子 病 先 天 性 代 谢 病 对 人 类 的 影 响生化遗传学从基因的结构、突变、表达、调控等方面研究遗传病的分子改变。主要对遗 传 病 进 行 基 因 诊 断 和 治 疗分子遗传学群体遗

2、传学研究群体中的遗传结构及其变化的规律药物遗传学研究药物代谢的遗传差异和不同个体对药物反应的遗传基础毒理遗传学研究环境中导致遗传损伤的因素诱变剂、致畸剂、致癌剂的作用原理和检出方法免疫遗传学研究免疫反应的遗传基础与遗传调控，为控制免疫过程、阐明免疫缺陷 病 提 供 有 效 手 段体外培养细胞建立细胞系，研究基因突变、表达、细胞分化和肿瘤的发生机制等；细胞杂交，基因定位等体细胞遗传学研究肿瘤的发生与 遗 传 的 关 系肿瘤遗传学发育遗传学研究胚胎发育过程中，双亲基因组的作用以及基 因 表 达 的 时 序 性 行为遗传学研究人类行为的遗传控制，特别是异常行为的遗传基础，以控制其发生，如癫痫 、 精

3、 神 分 裂 症 等表观遗传学研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗传变化的 ，即研究从基因演绎为表型的过程和机制的一门新兴的遗传学分支调查的300例服用水杨酸钠的病员 2/3的个体在水杨酸钠总量达6.513.0 g时发生不良反应； 少数个体在水杨酸钠总量为3.25 g时即出现不良反应 ；个别病员要在药物总量达到30.0 g左右时才有不良反应。 例，水杨酸钠不良反应存在个体差异。解热镇痛药和抗风湿药 三、遗传性疾病1. 概念：简称遗传病，是由于遗传物 质改变而引起的疾病。 .特征：染色体畸变和基因突变 终生性。遗传物质改变引起；垂直传递性；遗传病. 遗传病与家族性疾病所以遗传病并非都是

4、家族性疾病如AD病、多基因病家族性疾病家族性疾病非家族性疾病如AR病遗传病非遗传病由环境因素引起，如：Vc缺乏导致的坏血病，缺碘导致甲状腺功能低下，甚至低智如多指，并指，狐臭，高血压等所以家族性疾病并非都是遗传病家族性疾病：指某种表现出家族聚集现象的疾病，即在一个家庭中不止一个成员患同一种病。.遗传病与先天性疾病先天性疾病：指出生时即表现出来的疾病。 遗传病先天性疾病不表现为先天性疾病如先天性睾丸发育不全症、遗传性舞蹈病（40岁以后发病）大多数遗传病所以先天性疾病并非都是遗传病先天性疾病遗传病非遗传病在胚胎发育过程中，由环境因素所导致的所以遗传病并非都表现为先天性疾病四、遗传病的类型多 基多

5、基因 病因 病单基单基因病因病染色染色体病体病体细胞体细胞遗传病遗传病体细胞遗传病是由体细胞的突变基因逐渐积累所导致的疾病，故又称积累性遗传病。癌肿即为体细胞遗传病的一种，癌肿起因于遗传物质的突变。癌家族有家族性癌肿遗传易感性。五、遗传病的发病率 单基因病3%5多基因病1520染色体病0.5%1体细胞遗传病？大于大于20%25目前已发现的遗传病有6600种，且每年以1050种的速度递增所以遗传病是常见病六、遗传病对我国人群的影响1.出生缺陷 我国每年约出生2000万个孩子，估计将有1824万新生儿带有遗传所致的缺陷或先天畸形。无头盖骨开放性脊柱裂 唇腭裂唇腭裂 翻鼻 大龄妈妈生下三只眼，鼻梁处

6、长肉瘤三臂畸形儿 2.造成流产 自然流产占全部妊娠的7%，其中的5 0 是 染 色 体 异 常 造 成 的遗传病、先天畸形、恶性肿瘤是引起城市儿童死亡的首位原因，在农村是第二位的 3.是造成儿童死亡的重要原因5. 智力低下严重影响人口素质 智力低下的患者中，多数由遗传病引起。6.受累人数多总体估计，我国人群中约20%25的 人 患 有 各 种 各 样 的 遗 传 病4. 据统计，在儿童医院中，住院病儿约有 1/41/3是患与遗传相关的疾病。每个表型正常的人，估计携带有56个隐性致病基因。他们虽未患遗传病，但可将这 些 有 害 基 因 传 给 后 代 ， 累 及 后 代 综上所述，可知我国的人口

7、现状是：2亿多人患有各种不同的遗传病，约 有 3 0 0 万 左 右 的 痴 呆 儿 童 。 中 华 民 族 的 素 质 要 提 高 ， 医 生 责 任 重 大7.致病基因携带者是发病的潜在威胁1第三章 遗传的分子基础第二节 真核基因的分子结构二、 真核基因的分子结构特征真核基因的组成外显子内含子侧翼序列断裂基因的概念： 大多数真核生物的结构基因由编码序列和非编码序列两部分组成，而编码序列被非编码序列隔开，所以 结构基因又称断裂基因 （一）外显子和内含子（1）外显子（E）：是指基因内编码氨基酸的 碱基序列，即编码序列（2）内含子（I）：是指基因内不能编码氨基 酸的碱基序列，即非编码序 列。位于

8、两个E之间，I在转 录后被剪切掉，所以在成熟 mRNA中无I序列。不同基因 所含E和I的数量是不同的。 （二）侧翼序列概念：指第一个E和最后一个E两侧的一段非编 码区，对基因的调控起主要作用。包括启动子增强子终止子5 /3 /E1E2E3I1I2FF转录起始点AATAAA人珠蛋白基因结构CAAT框TATA框GC框侧翼序列侧翼序列转录终止信号1、启动子：是一段特异的核苷酸序列，通常位于转录起始点上游，是RNA聚合酶和转录因子结合的部位，能促进转录过程。包括TATA框CAAT框GC框5 /3 /E1E2E3I1I2FFCAAT框TATA框GC框 TATA框： （TATAbox） 位于转录起始点上游

9、约20bp30bp 处，其碱基顺序为TATA A ，故 叫TATA框ATAT是转录因子TFII和RNA聚合酶的结合位点；促进转录；保证转录起始位置的精确性。作用是指参与起始转录的蛋白因子5 /3 /E1E2E3I1I2TATA框 CAAT框：（ CAATbox）位于转录起始点上游约70bp80bp处，其碱基顺序为：GG CAATCT（9个碱基），故叫CAAT框。 CT作用：是转录因子CTF结合位点促进转录5 /3 /E1E2E3I1I2CAAT框 GC框： （GCbox）位于转录起始点上游约40bp110bp之间，其碱基顺序为：GGCGGG，有两个拷贝，位于CAAT框两侧作用是转录因子SP1结

10、合位点增强转录效率5 /3 /I1I2GC框E1E2E32、增强子：位于启动子上游或下游作用与转录因子特异结合增强转录效率作用方向：5 /3/或3/5/ 3、终止子： 位于3/端非翻译区，包括：多聚腺苷酸（polyA）附加信号转录终止信号5 /3 /E1E2E3I1I2转录终止信号AATAAA多聚腺苷酸（polyA）附加信号碱基顺序为5/ AATAAA3/ ，是多聚腺苷酸的附加信号，即在RNA相应这段顺序的下游15bp30bp处附加100200个腺苷酸。5 /3 /E1E2E3I1I2AATAAAAAA AAAAAAAAAARNA(2)转录终止信号5 /3 /E1E2E3I1I2转录终止信号是

11、一段反向重复序列，转录出的RNA形成发卡式结构，阻碍RNA聚合酶的移动，使转录终止，所以是RNA聚合酶停止工作、停止转录的信号。5 /3 /E1E2E3I1I2转录终止信号5 /TTGCAATTGCAA3 /3 /AACGTTAACGTT5 /UUGCAAUUGCAARNA 5 /3 /UUGCAAUUGCAA5 /3 /第五节 基因突变一、基因突变的概念基因突变是指DNA分子中核苷酸组成或排列顺序的改变 体细胞基因突变恶性肿瘤的分子基础基因突变基因突变显性基因突变患病后代隐性基因突变生殖细胞基因突变生殖细胞基因突变携带者后代突变细胞克隆群分裂基因突变后果基因突变后果基因突变后果二、基因突变的

12、类型碱基置换移码突变动态突变有利有害中性颠换类型 转换：嘌呤嘌呤嘧啶嘧啶嘌呤嘧啶1、碱基置换： 是DNA分子中的一个碱基被另 一个不同的碱基所替代，是 DNA分子中单个碱基的改变， 又叫点突变。点突变效应：1）同义突变*概念DNA CCA GGT脯氨酸脯氨酸mRNA CCACCG CCG GGC突变2）错义突变*概念DNA GAA CTT谷氨酸缬氨酸mRNA GAAGUA GTA CAT突变3）无义突变*概念DNA TAC ATG酪氨酸终止密码mRNA UACUAA TAA ATT突变4）终止密码突变*概念终止密码UAAUAGUGA突变氨酸酸密码子2、移码突变*概念1 2 3 4 5 6 7

13、8 9 1/2/3/ 4/5/6/ 7/8/9/ 1 2 3 4 5 6 7 8 91/2/ 3/4/5 /6/7/8/ 9/ （3）动态突变2 脆性X染色体综合征 1969年，发现了在男性智力低下患者中，X染色体长臂具有“随体和呈细丝状次缢痕”称为脆性X染色体，次缢痕在Xq27.3，表现出各种症状，所以称为脆性X染色体综合症。q27.3脆性部位脆性X染色体（fraX） 发病率 在男性中发病率为1/1250，男性智力低下者中约有是10% 20%由本病引起。也是男性智力低下多于女性的原因。男性患者核型为：46，fraX(q27)Y临床症状 中度到重度智力低下，发育快，特殊面容，前额凸、中部凹、下

14、颌凸、月牙脸。性情孤僻（童年孤独症 ），大睾丸、多动症，有攻击行为。一般为男性发病。女性携带者可有轻度智力低下。发病原因q27.3FMR-1基因 CGG CGG CGG CGG5/3/n正常人 n=646当n=52200,前突变前突变 当n230,甲基化甲基化, 抑制表达抑制表达,全突变全突变由于同源染色体插入导致n增多减分此区不 稳定后代n前突变女性携带者前突变女性携带者男 性 患 者女性携带者30%轻低智动态突变第四章 单基因遗传病一一. . 遗传异质性遗传异质性 不同的基因作用于同一组织或器官，产生相同或相似的生物学效应。等位基因异质性基因座异质性例如：地中海贫血 等位基因异质性同一基因

15、位点(基因座)上发生不同的突变所造成的一类疾病。 珠蛋白基因的任何一处发生突变，都有可能造成珠蛋白肽链合成量下降或缺乏，导致珠蛋白肽链过剩，造成溶血性贫血。由于基因突变类型多，临床表现程度有较大差异。不同基因位点上的基因发生突变所造成的表型相同或相似。 基因座异质性例如： 先天性聋哑遗传方式：AR（多见）、AD、XR等型型（35个位点） （6个位点）任一位点纯合隐性先天性聋哑AAbbaaBBAaBb临床上，多数遗传病具有遗传异质性，且主要是由于不同的基因突变造成的。所以，在遗传方式、发病年龄、受累程度、进展情况和发病率上都有所不同。成骨不全症 、血友病 甲、乙、丙等XRAR糖原贮积症 0 有有

16、AR、XR二二 基因多效性基因多效性一个基因作用不同的组织或器官，产生多种生物学效应的现象称多效性。例如：成骨不全症（AD）致病基因A听觉器官视觉器官骨骼系统耳聋蓝色巩膜频发骨折原因原因：涉及基因的初级效应和次级效应 一方面，是基因产物（蛋白或酶）直接或一方面，是基因产物（蛋白或酶）直接或间接控制和影响不同的组织和器官的代谢间接控制和影响不同的组织和器官的代谢功能，既所谓的初级效应。功能，既所谓的初级效应。 另一方面，在初级效应的基础上通过连锁另一方面，在初级效应的基础上通过连锁反应引起一系列的次级效应。反应引起一系列的次级效应。 如：镰状细胞贫血症，由于异常血红蛋白如：镰状细胞贫血症，由于异

17、常血红蛋白（HbSHbS）引起红细胞镰变，这是初级效应，）引起红细胞镰变，这是初级效应，红细胞镰变后使血液粘滞度增加，局部血红细胞镰变后使血液粘滞度增加，局部血流滞，各种组织器官的血管梗塞、组织坏流滞，各种组织器官的血管梗塞、组织坏死，引起各种临床表现，这些临床表现都死，引起各种临床表现，这些临床表现都是初级效应后引起的次级效应。是初级效应后引起的次级效应。三、遗传印记 根据孟德尔的遗传定律，当一个性状从根据孟德尔的遗传定律，当一个性状从亲代传给子代，无论携带这个性状的基因亲代传给子代，无论携带这个性状的基因或染色体来自父方或母方，所产生的表型或染色体来自父方或母方，所产生的表型效应是相同的。

18、效应是相同的。 但是目前发现同一种染色体（或基因）但是目前发现同一种染色体（或基因）的改变，由于不同性别的亲代传给子女时的改变，由于不同性别的亲代传给子女时可以引起不同的效应，产生不同的表型现可以引起不同的效应，产生不同的表型现象，称为象，称为遗传印记遗传印记 例如：慢性进行性舞蹈病患者例如：慢性进行性舞蹈病患者, ,如果患者致如果患者致病基因由父亲遗传，一般在病基因由父亲遗传，一般在2020岁以前发病，岁以前发病，且病情严重；如果患者致病基因由母亲遗且病情严重；如果患者致病基因由母亲遗传者，发病年龄一般在传者，发病年龄一般在30-5030-50岁。岁。Prader-Willi 综合症低智肥胖

19、矮小Angelman综合征低智运动语言障碍步态不稳两种病均由15q缺失所致。Prader-Willi 综合症缺失的15号染色体来源于父亲Angelman综合征缺失的15号染色体来源于母亲四、 限性遗传控制性状或遗传病的基因位于常染色体上或性染色体上，性质是显性或隐性，由于受性别限制，只在一种性别中产生表现型，这种现象叫限性遗传。例如：子宫阴道积水 （AR） aa个体 女性发病 男性正常男性尿道下裂 （AR）aa个体 男性发病 女性正常五、五、 从性遗传从性遗传控制性状或遗传病的基因位于常染色基因位于常染色体上体上，基因的性质是显性或隐性，但在在不同的性别有不同的表现程度和表达方式。这种遗传方式

20、叫从性遗传。例如： 早秃 AD男性AAAa早秃女性AAAa早秃（轻）不早秃男多于女六、拟表型 又称表型模拟，指环境因素引起的表型与基因突变所导致的表型相同或相似。 指家庭中已有一个或几个遗传病患者时，其有亲缘关系的亲属再患该病的可能性。10% 高风险 5% 低风险 510% 中风险 亲代基因型已确定时，后代复发亲代基因型已确定时，后代复发 风险的估计风险的估计 亲代的基因型通过本人或其他成员的情况能准确确定时，就可以按照遗传方式具体推算后代的复发风险。1. AD病 患者的子女或同胞复发风险为 1/2 当AD病有外显不全时，则子女的复发风险为： 例如：视网膜母细胞瘤 外显率 70双亲之一是患者，

21、则子女的发病率：1/20.7 = 0.35子女带有致病基因而不发病的可能性: 1/2(10.7) = 0.152. AR病 Aa Aa 后代的复发风险为1/4。近亲婚配子女发病率明显升高。 3. XD病 男性患者（XAY ）的儿子正常，女儿都发病。 4. XR病女性一般不患病男性患者的儿子正常， 女儿全是携带者女性患者的儿子都发病，女儿全是携带者 女性患者（XAXa）的后代中儿女各有1/2个体发病。 亲代基因型不确定时，可根据家庭成员的发病情况，用遗传定律和用遗传定律和亲缘系数算出双亲具有某种基因型亲缘系数算出双亲具有某种基因型（Aa）的可能性。）的可能性。二二. 亲代的基因型可以做概率估计时

22、亲代的基因型可以做概率估计时 后后 代复发风险的估计代复发风险的估计AR病aaAaAa2/3Aa1/4Aa2/3 1/4 1/4 =1/24 1/2Aa?群体携带者频率1/501/4 1/50 1/4 =1/800 如果夫妇双方或一方的基因型可以做概率估计 ，同时又提供了其他信息，如已生正常子女数、个体年龄、疾病的外显率等，则可用Bayes 逆概率定律计算逆概率定律计算复发风险。复发风险。 它的原理是根据事情已发生的结果反过来推算形成这种结果的各种前提的概率。 需做四种概率的推算三、三、Bayes定律计算复发风险定律计算复发风险3Bayes 法计算复发风险法计算复发风险1. 前概率（理论概率）

23、前概率（理论概率） 即根据遗传定律、亲缘系数推算出某成员 可能具有的基因型及具这种基因型的概率。 2. 条件概率条件概率 在某种假设条件下出 现实际情况的概率。3. 联合概率联合概率 前概率与条件概率的乘积4. 后概率后概率联合概率联合概率的总和Aa(1/2)2AA 1(二二)在在ARAR病中的应用病中的应用 一先天性聋哑患者与其姨表妹婚后生一正常女孩，再生孩子患先天性聋哑的风险多大？?aa22可能的基因型 Aa AA前概率条件概率联合概率 1/41/2 =1/8 3/41/81/8 + 6/8= 1/76/7再生患儿的可能性1/71/2 = 1/14后概率?aa1/4 3/41/2 1假设是

24、Aa, 生1个正常孩子的概率假设是AA, 生1个正常孩子的概率2（三）在（三）在XRXR病中的应用病中的应用？A 某女(A)的两个哥哥患甲型血友病，问：她再生儿子发病的可能性多大？某女的基因型是XHXh的可能性为1/2她生一个患病儿子的可能性1/21/2 = 1/4但她已生了4个正常男孩，她是携带者的可能性下降，生一个患病儿子的可能性也下降？A可能的基因型 XHXh XHXH前概率 1/2 1/2条件概率 (1/2)4 = 1/16 1假设她是XHXh, 则连生4个正常男孩的概率联合概率 1/21/16=1/32 1/21/321/32+16/32= 1/1716/17生男患儿的可能性1/17

25、1/2 = 1/34后概率BB生儿子发病的可能性多大？A1/171/21/2=1/681.1.根据外显率估计后代患根据外显率估计后代患ADAD病的风险病的风险 一种AD病的外显率60%，一妇女的母亲患病，她与正常男性结婚后，子女复发风险如何？（一）（一） 在在ADAD病中的应用病中的应用可能的基因型 Aa aa前概率 1/2 1/2条件概率 0.4 1联合概率 0.50.4=0.2 0.50.20.2 +0.5 = 0.2850.715子女患病的可能性: 0.2851/20.6 = 0.086后概率 若是若是Aa，不，不发病的概率发病的概率（一）（一） 在在ADAD病中的应用病中的应用2. 根据年龄估计延迟显性的发病风险根据年龄估计延迟显性的发病风险甲一女（甲）其父患Huntington舞蹈病，已知此病43岁前的发病率为64 ，她现在已43岁，未发病，问她以后