主办单位经济部生物技术与医药工业发展推动小组

1、 世界MEDPED組織現任主席 荷蘭家族性高膽固醇血症(FH)國家計畫主持人 Dr. Joep Defesche 【荷蘭FH防護計畫與醫藥產業發展模式】座談會 主辦單位:經濟部生物技術與醫藥工業發展推動小組 時間: 95年8月28日 星期一 上午10:00 12:30 地點:生醫推動小組大會議室(北市南港園區街3號17樓A室) TimeTopicsSpeakersModerators報到 (9:30:10:00)10:0010:10開場致詞陳啟祥博士 生醫推動小組主任 10:10-10:20貴賓致詞- 吳樹民董事長 財團法人生物技術開發中心 10:2010:25介紹-陳奕雄博士 賽亞基因科技總

2、經理10:2511:30歐盟FH防護計畫標竿荷蘭FH篩檢與治療成功經驗Jozef Camille, Defesche PhD (University of Amsterdam in Nederland)11:30:12:20借鏡與學習現場發問與交流 陳奕雄博士12:20-12:30Closing Remarks台大醫院遺傳醫學研究部主任胡務亮醫師散會前言:二十年來暴增三倍以上 成人高血脂患者高達 3:1 根據衛生署統計，台灣的總死亡率近四十年來呈明顯下降，然而動脈硬化性疾病的死亡率都明顯增加，二十年來台灣高血脂患者暴增三倍以上。腦血管及心臟病近三十年來一直名列十大死因前茅,更是世界第一名致死疾

3、病。 台大醫院調查研究, 血脂異常 (hyperlipidemia) 及高胱胺酸血症(hyperhomocysteinemia) 是國人冠心病及腦中風等心血管疾病的重要危險因子。台灣地區的高膽固醇血症盛行率已由70年代的4.3% 增加到90年代的12.7% ；而高三酸甘油酯血症亦由6.5% 增加到24.1%。估計，目前國內三酸甘油酯偏高的患者約130萬人；總膽固醇過高(大於240 mg/dL)的患者約180萬人；其他還有460萬人的血清總膽固醇是介於邊緣性過高(200-240 mg/dL)。 依這個數值換算, 國內每三個成年人中就有一人患有高血脂症，而四十五歲以上每六人中就有一人膽固醇偏高。國

4、人高膽固醇血症盛行率之高已經超越警戒之限，嚴重危害國民健康, 絕不容忽視。三、四十歲即發作 國內尚有五萬個家族未檢出 造成高脂血症的原因主要可分為原發性與繼發性兩大類。(1)原發性高脂血症與基因遺傳如【家族性遺傳高脂血症】(附件)或不當生活、飲食習慣有關。其中家族遺傳因素為最重要的危險因子。 (2)繼發性高脂血症主要由其他疾病或藥物副作用影響造成。據WHO 統計指出，目前全球有超過一千萬人口患有原發性的遺傳性高血脂，但是高達八十%患者發病前沒有接受過檢測，更有高達84%的患者不知道該服用降血脂藥物。 嚴重的是原發性的遺傳性高血脂患者可能既不胖，飲食也很認真控制, 但往往三、四十歲即發生早發性冠

5、狀動脈疾病。估計,【台灣家族性高膽固醇患者】(附件)每五百人中就有一人(500:1), 目前尚有五萬個家族案例尚未被找出, 是國人健康與政府及醫藥界必須正視的問題台灣加入MED PED組織 率先國際成功開發篩檢技術 2004年, 台灣在榮總常敏之醫師的推動下正式加入【MED PED組織】(附件). 常醫師參考荷蘭成功的模式經驗, 率先於台灣進行FH 基因遺傳疾病預防醫學研究,獲得國科會與榮總研究經費支持,並逐步建立了【全國防護計畫醫療網雛形】(附件)。 高膽固醇患者家族經由常醫師診斷後, 委由賽亞基因科技公司進行基因篩檢, 賽亞基因科技同時投入人力與經費進行FH檢測技術開發, 並於今年四月成功

6、開發國際第一個【FH基因篩檢晶片】(附件)， 突破目前歐美FH診斷檢測仍以傳統全基因掃描方式，將原本需費時2-3周的冗長時間, 縮短為從檢體分析到結果報告僅需2-3天時間，更是國內醫藥技術在對抗這世界第一名致死疾病戰役中之一大領先的里程碑, 也為台灣在基因遺傳疾病篩檢與醫療晶片之產業開發, 開闢了另一條邁向國際的道路! 何謂家族性高膽固醇血症?家族性高膽固醇症(Familial Hypercholesterolemia, FH)是一個頗為常見的體染色體顯性遺傳疾病，在兄弟或子女中有一半罹患之機會，具有很強的遺傳性且易導致早發性心臟病。全球人口平均發生率為300500分之一。FH主要的致病基因是

7、位於細胞表面的一種蛋白質受器，而這種蛋白質受器會調節細胞對膽固醇的吸收。膽固醇在血液中的運輸是藉由一種稱為低密度脂蛋白(LDL)在運作。一般情況下，肝臟中的LDL受器(LDL receptor, LDLR)會移除掉血中的膽固醇，有70%的膽固醇都是由它們移除的。當LDL無法藉由受器的調控而進入肝細胞時，在血液中的濃度便會增高。高濃度的LDL（結合著膽固醇）會增加血管硬化及冠狀動脈疾病發生的風險。因此，若LDLR基因有了突變，則會導致家族性高膽固醇血症 (familial hypercholesterolemia, FH)。家族性高膽固醇血症其表現相當典型,患者可能既不胖，飲食也很認真控制，但往

8、往總膽固醇超過300 mg/dl ，而主要是因為低密度膽固醇上升，其值往往超過200 mg/dl為其特徵。因低密度膽固醇過高, 因此易發生早發性冠狀動脈疾病, 往往三、四十歲即發作。FH同型合子的患者（發生率為百萬分之一）血液中的LDL濃度會更高，若缺乏積極性治療，往往在孩童期就會因冠狀動脈的疾病而夭折。雖然家族性高膽固醇血症其低密度膽固醇是否過高，要驗血才知道。但有時還有一些外觀上的特徵，也會透露一些端倪，這些患者常可見在手臂或腳後跟的肌腱呈肥厚情形，或關節部位有黃色脂肪瘤。早期確診出家族性高膽固醇症，及早治療，確實可以非常有效的減低心血管疾病和過早死亡的風險，這在許多西方的國家篩檢計劃均已

9、獲得驗證。目前在篩檢潛在FH患者上最符合經濟效益的作法，是針對已確診的FH患者做近親家族篩檢。除了臨床診察、家族病史調查、低密度膽固醇檢測外，致病基因檢測更是確診的要件。因為即使是低密度膽固醇指數正常，也常無法排除罹患FH的可能，特別是兒童或青少年，極有可能被誤診。唯有進行致病基因檢測，才能得到最正確的答案。臺灣家族性高膽固醇血症現況臺灣推估之FH 盛行率依照全球的平均比例 (1/500)來推估，台灣約有4.6萬人為LDL受器異型合子患者，面臨早發性心臟病的威脅。除了LDLR基因之外，目前研究結果指出至少還有兩個常見的基因突變會導致顯性遺傳的高膽固醇血症，包括APOB 基因 (1/1000)及

10、PSCK9基因 (1/2500)資料來源: J. Clin. Invest. 111: 1795-1803 (2003)。比照國外研究獲得之盛行率推估, 在台灣可能尚有約2.3萬人帶有APOB基因變異，9000人帶有PSCK9基因變異，總括估計在台灣約有7.8萬人是屬於家族性高膽固醇血症 (FH) 的患者。因為沒有明顯症狀可以預警，若沒有適當的生活管理或及早服用降膽固醇藥物來控制，可能會面臨早發性心臟病的威脅。不只如此, 因為具有異型合子的個體,將會有50%遺傳機率將此基因變異遺傳給下一代，子孫有可能也面臨同樣的威脅，但是可喜的是，這種症狀是可以控制的，並不是無法治療的遺傳病，只要早期確認出是

11、否屬於家族性高膽固醇血症，再加以控制，就可以避免早發性心臟病的威脅。榮總心臟科的常敏之醫師在一年多前,參考了荷蘭的成功模式,投入了家族性高膽固醇血症(FH)臨床研究,並由賽亞基因科技進行變異基因篩檢的技術服務與研發.一年多來,我們已經篩檢出數十個病患家族,許多年輕的家族成員更因此獲得及早的防範與適當的治療,因而得到了健康.國內其它研究結果和本計劃的結果都陸續發現許多FH相關的基因變異，但就目前國內之基因研究規模和國外相比，還有很大的進步空間，主要因素在國人對疾病之認知不足，再者需要更多的資源掖助，若能透過防護網概念推廣衛教與篩檢計劃，相信必能強化對此重要疾病之防治工作 何謂MEDPED？Mak

12、e Early Diagnoses to Prevent Early Deaths的縮寫，意為”早期確診可避免英年早逝”。Roger R. Williams醫師在1989年於美國猶他州成立此一非營利性人道組織，並於1994年將其擴展為跨國組織，目前已有39個國家加入。Roger R. Williams醫師之所以研究此一疾病是因為少年時，他的鄰居在打高爾夫球時猝死，死時才42歲，而鄰居的家人雖然難過，卻似乎早已預料到這樣的事情必然發生，因為猝死在他們的家族中早已司空見慣。Roger R. Williams醫師對此印象深刻，立志要找出原因。當他成為醫生後，第一個研究對象就是這個鄰居的家族，發現此一

13、家族成員都有高膽固醇血症；而自那之後他又陸續協助了很多高膽固醇血症患者經由飲食及藥物成功的降低血中膽固醇量。經過多年的研究，Roger R. Williams醫師發現儘管對家族性高膽固醇血症越來越了解，然而大部分家族性高膽固醇血症患者並沒有被正確的診斷出來或接受正確的治療，導致這些患者於青年時就死於心血管疾病，甚至幼兒皆無法倖免。他知道這樣的不幸悲劇，可以藉由早期診斷及治療來預防，因此成立了此一非營利性人道組織，以協助遺傳性血脂疾病(如家族性高膽固醇症)患者為目標，其宗旨為：1.尋找、診斷並協助遺傳性高血脂疾病患者接受正確的治療2.教育患者及醫師3.鼓勵相關研究並提倡政府支助篩檢計劃。目前世界

14、上有超過1000萬的人罹患家族性高膽固醇症，許多社會中堅份子由於未被診斷出罹患此病或沒有接受適當的治療，導致產生其他的心血管疾病甚至因此死亡。早期確診出家族性高膽固醇症可以非常有效的減低過早死亡的風險；已有數萬名患者經由MEDPED的協助得到正確的診斷及治療，得以延年益壽。不幸的是，目前仍有很多很多家族性高膽固醇症患者未能得到正確的診斷及治療。MEDPED希望能夠盡量找出家族性高膽固醇症患者，然後教育患者及醫師經由改變生活型態及適當的藥物來達到治療的目的。目前加入此一組織的會員國有：澳洲, 奧地利, 比利時, 巴西, 加拿大, 智利, 哥倫比亞, 捷克., 丹麥, 法國, 德國, 希臘, 香港

15、, 匈牙利, 冰島, 愛爾蘭, 以色列, 義大利, 日本, 黎巴嫩, 馬來西亞, 摩洛哥, 荷蘭, 紐西蘭, 挪威, 菲律賓, 波蘭, 葡萄牙, 蘇俄, 新加坡, 斯洛伐克, 斯洛文尼亞, 南非, 西班牙, 瑞典, 瑞士, 臺灣, 英國, 美國 等39個國家。國際MEDPED組織指導委員會成員包括:澳洲:  Dr. Ian Hamilton Craig   巴西:  Dr. Jose Ernesto do Santos   丹麥:  Dr. Ole Faergeman   德國:  Dr. Ul

16、rike Beisiegel   荷蘭: Dr. Joep Defesche    挪威:  Dr. Leiv Ose   美國: Dr. Roger Illingworth, Dr. Evan Stein, 及Dr. Susan Stephenson荷蘭 Joep Defesche 博士為現任主席,曾於2004年參訪臺灣,並與榮總心臟科及賽亞基因維持密切連繫。資料來源: MEDPED組織網址 FH 基因檢測方法 目前篩檢潛在家族性高膽固醇血症(FH)患者作法，主要是針對已確診的FH

17、患者做近親家族篩檢。除了臨床診察、家族病史調查、低密度膽固醇檢測外，致病基因檢測更是確診的要件。因為即使是低密度膽固醇指數正常，也常無法排除罹患FH的可能性，特別是兒童或青少年，極有可能被誤診。 針對疑似或確定之家族性高膽固醇血症患者，可用以下3種方式進行基因檢測: 1. 基因定序(Sequencing): 檢測LDLR及PCSK9 基因之所有表現序列區域(exon-by-exon) 與ApoB 基因特定兩個表現序列區域上，是否有影響功能之基因序列變異。2. 多樣性探針接合擴增試驗 (MLPA)：檢測LDLR基因所有表現序列區域是否有大片段的DNA插入或缺失。在文獻中指出，LDLR基因變異型式

18、有一部份是大片段的基因缺失。3. 重定序基因晶片 (Resequencing Chips): 包含主要致病基因的所有表現序列，方便進行全基因掃瞄，此方式有可能成為未來基因檢測最有效率的型式。FH 篩檢基因晶片開發榮總心臟科常敏之醫師一年多前參考了荷蘭的成功模式, 投入了家族性高膽固醇血症(FH)臨床研究, 並由賽亞基因進行變異基因篩檢技術服務與研發。 賽亞於2005年底與國際第一大晶片廠Affymatrix簽訂亞洲唯一醫療晶片開發策略夥伴後, 隨即全力投入FH基因晶片的技術開發。 賽亞基因開發成功的FH基因晶片, 從檢體分析到結果報告僅需2-3天時間,突破目前國際上FH診斷檢測仍以傳統基因定序

19、的方式, 需費時2-3周的冗長時間。FH基因晶片大幅縮短診斷時間,可協助醫師與民眾掌握正確用藥的第一時間。 已加入家族性高膽固醇血症篩檢計畫全國醫療網目前名單:   1. 台北市立聯合醫院陽明院區心臟血管科主任 黃賢正 2. 宜蘭羅東博愛醫院心臟血管中心醫師 鍾昇亮 3. 頭份為恭醫院副院長 戴德炎 4. 高雄榮總心臟內科主治醫師 邱寬饒 5. 台北市立聯合醫院仁愛院區 社區醫學部主任王俊雄6. 台北榮總兒童醫學部主治醫師 牛道明 7. 台北榮總心臟內科主治醫師 常敏之 C.V of Jozef Camille, Defesche PhD EDUCATIONJan

20、uary 1993Academic thesis: The Molecular Basis and Treatment of Familial Hypercholesterolemia. University of Amsterdam, the Netherlands.PhD degree (Dr.).September 1993 Young Investigators Award. European AtherosclerosisSociety, 62nd Congress of the EAS, Jerusalem, 1993.FUNCTIONS and PROFESSIONAL ACTIVITIESOctober 1989 - May 1997:Research scientist at the Academic Medical Center, University of Amsterdam, Department of Experimental Vascular Medicine, Amsterdam, the Netherlands. Area of interest: molecular genetics of Familial Hypercho