第十三章 生物碱

1、第十三章 生物碱13.1 概述13.2 结构和分类13.3生物碱的碱性共轭酸碱的概念和生物碱碱性强度的表示方法（复习有机、无机）.1共轭酸碱概念（Brnsted的酸碱质子理论）：碱：凡能接受质子的物质都是碱（可以是分子或正负离子） 用B 表示酸：凡能给出质子的物质都是酸（可以是分子或正负离子） 用BH+表示二者关系：二者构成共轭酸碱对B是BH+的共轭碱BH+是B的共轭酸B + H+ BH+ 共轭碱共轭酸 共轭酸碱对例：Cl- + H+ HCl OH- + H+ H2O(最易接受质子) (最难给出质子) 最强的碱最 弱 的酸 最稳定的酸.2生物碱的共轭酸碱概念由上述理论可知：因为生物碱分子中氮原

2、子上的孤电子对能接受质子，所以显碱性。生物碱分子接受质子后，即生成相应的共轭酸，如用B代表生物碱，则：B + H+ BH+ 生物碱共轭酸碱性越强越稳定生物碱的共轭酸越稳定，说明其接受质子的能力越强，因而其碱性越强。.3生物碱碱性强弱的表示方法 表示方法：用pKa表示 NP. 357、19-20 P.442、22pKa 酸式离解指数 即Ka的负对数pKb 碱式离解指数 即Kb的负对数pKa = pKw - pKb = 14 - pKb Kw 水的离子积（常数）pKa值越大，酸性越弱，碱性越强pKa值越大，酸性越弱，碱性越强碱性强度与pKa值的关系：碱性强度： 极弱碱 弱碱 中强碱 强碱pKa值：

3、 <2 27 712 >12pKa值： 2 7 12碱性基团的pKa值大小顺序一般是： 1胍基 > 季铵碱 > 脂肪胺基 > 芳杂环 > 酰胺基接受一个质子后形成由醇胺型异构化 烷基供电子 苯环吸电子 酰基吸电子十分稳定的胍正离子而来 原醇OH变季铵 碱中的负离子形式 碱性最强 OH- 故显强碱性部分实例：pKa 13.48（胍） 11.5（小檗碱） 5.17（吡啶） （与KOH相当） 生物碱碱性强弱的主要影响因素.1根本因素：生物碱分子中的氮原子接受质子能力的强弱或难易程度。.2具体因素：生物电效应： 氮原子孤电子对电子云密度的大小 取决于杂化方式，电子效

4、应（诱导效应，共轭效应等）碱空间效应：氮原子孤电子对外周的空间位阻大小共轭共轭酸的稳定性：其共轭酸越稳定，说明其接受质子的能力越强。酸生物碱的分子结构与其碱性强弱的关系 NP.357 P.443.1从电效应考虑： 氮原子的杂化方式（与碱性强弱的关系）碱性强弱：SP3（氮） > SP2（氮） > SP（氮） 即碱性强弱随杂化度升高而增强在氮原子的杂化轨道中，P电子的成分越大(越易供电子,N原子上的电子云密度越高), 其碱性越强。 S电子的成分越大，其碱性越弱。碱性强弱： SP3（氮） > SP2（氮） > SP（氮） 四氢异喹啉 异喹啉 腈类 pKa 9.5 5.4 中性

5、 pKa 5.17实例吡啶：未共用电子对处于SP2杂化轨道，且是不等性杂化，其S成分较SP3杂化轨道要高，受原子核束缚较强，因而较难与H +结合，比脂肪胺碱性明显减弱。 2 诱导效应： （） 在生物碱分子结构中，如果氮原子附近存在：供电子基团，能使氮原子电子云密度增高，碱性增强。吸电子基团，能使氮原子电子云密度降低，碱性减弱。（） 常见的供电子基团：烷基等。 常见的吸电子基团：醚基酰基芳基 双键 羟基等。（） 实例：碱性强弱：(CH3)2NH > CH3NH2 > (CH3)3N > NH3 pKa 10.7 10.6 9.8 9.75(CH3的供电性使碱性增强) (空间位阻

6、) 诱导场效应 研究对象：生物碱分子中，同时含有两个氮原子(N1、N2)的情况。规律：二者相互影响，即使所处环境完全相同，碱度也会有差异。原理：质子化后，形成强的吸电子基团 两种效应： 带正电荷诱导场效应a 诱 导效应： 经碳链传递，随碳链增长而下降。 N的电负性b 静电场效应：经空间直接作用，故又称直接效应。H+的静电引力 （N1、N2越接近影响越大） N2 碱度 实例： NP.358 P. 444N1、N2相隔空间相距 诱导场效应 碱度相差 pKa吐根碱 5个碳原子 较远影响较小 较小 仅 0.813金雀花碱 个碳原子 接近影响显著 悬殊 竟达 8.1 共轭效应：N原子的孤电子对处于P-共

7、轭体系时（电子云密度），碱性（）苯胺型（）烯胺型 平衡式： NP.358 P.445A如为叔烯胺，共轭酸 B较稳定，此时呈季铵N（一价阳离子可结合OH-）碱性强。B如为仲烯胺，共轭酸B不稳定，平衡向C移动，碱性弱。叔烯胺 吡咯吡啶 多-N-芳杂环，孤电子对参与缺-N-芳杂环，孤电子对未参与 芳香六电子组成，电子云密度芳香六电子组成pKa 0.4 5.25碱性极弱 较强(3)酰胺型：孤电子对与酰胺羰基，P-共轭，碱性很弱。 胡椒碱秋水仙碱咖啡因 1.42 1.84 1.22(多酰基).2从空间效应考虑： 有利于N原子质子化，碱性增强不利于N原子质子化，碱性降低 空间位阻例： 甲基麻黄碱<麻

8、黄碱 P 433pKa 13.30 13.56NP 359 P445： 32 < 30 < 33 < 31PKa 2.93 4.39 4.81 5.15 邻位C4H9 P-共轭 邻位二甲基取代 邻位一甲基取代 大取代基 破坏P-共轭， 破坏P-共轭， 空间位阻 碱性 碱性.3从 共 轭 酸 方面考虑 分子内H键的影响, 使碱性增强质子化氮上的氢 形成分子内氢后 更稳定，不易解离 （生物碱盐） NP. 359 P446:和钩藤碱 > 异和钩藤碱分子内氢键有 无pKa6.32 5.20酸碱两性生物碱(分离有用)除生物碱N原子外，另有 酚OH 或COOH 酚性生物碱， 如吗啡

9、碱轮环藤酚碱（酚-OH）槟榔次碱（-COOH）小结：生物碱碱性强弱的主要影响因素 以理解为主根本因素：生物碱分子中的氮原子接受质子能力的强弱或难易程度。具体因素：生物电效应： 氮原子孤电子对电子云密度的大小 取决于杂化方式，电子效应 诱导 效应，共轭效应 诱导场效应碱空间效应：氮原子孤电子对外周的空间位阻大小共轭共轭酸的稳定性：其共轭酸越稳定，说明其接受质子的能力越强。酸 质子氢形成分子内氢键碱性比较：书上的结构式实例，看懂13.4重要类别的生物碱及其小类区分（见图, 复印）13.5总生物碱的制备（提取精制去非生物碱杂质）实用多用 脂溶性总生物碱的制备.1提取 提 取精制中药粗粉提取液 （浓缩

10、液） 总生物碱冷提：浸渍或渗漉（减压浓缩） 去杂质热提：回流、连续回流 索式提取器常用的提取方法酸碱提取法：酸水、酸性乙醇溶剂提取法：醇提、亲脂性溶剂提取酸水提取法（）原理： B + H+A- B H+·A- 生物碱酸生物碱盐亲脂亲水（易溶于水，难溶于亲脂性溶剂）（）方法： 冷提：浸渍法或渗漉法常用酸：HCl、H2SO4等。（多用） 无机酸醋酸、酒石酸等。 有机酸酸浓度：0.51%（）特点：优点：简便；不用有机溶剂缺点：体积大，浓缩难， 杂质多（选择性差，含大量水溶性杂质）。酸性乙醇提取（例如含 0.1%盐酸）原理：似上，使生物碱更易提出。弊： 可能引起分解反应 （对结构不太稳定的生

11、物碱不宜）；下述中性乙醇法可免。醇提法（） 原理：生物碱及其盐均能溶于甲醇或乙醇（加酸溶出度，见上述）。溶解性能：甲醇>乙醇毒性大，实验室多用工业多用（）方法： 比较酸水冷提：浸渍或渗漉 热提：回流、连续回流 （提取：冷提、热提、动态提取、静态提取） 减压浓缩（3）优点： 溶剂量少、易浓缩 碱化、有机溶剂提取法（）原理： B H+·A- + OH- B + A- + H2O 难溶于 易溶于 亲脂溶剂 亲脂溶剂在植物体内它们多以盐型存在（有机酸盐），须碱化使之游离（转为碱型），方能溶于有机溶剂。（）方法：碱水润湿亲脂性有机溶剂提取 回收溶剂 CHCl3等精制常用碱水: NP. 3

12、72 P.459460石灰乳、Na2CO3溶液、10%氨水等.2精制1. 常用方法及原理： 碱化溶剂法 生物碱盐 游离碱 (碱化亲脂溶剂萃取法) （溶于水） （可溶于亲脂溶剂） 萃取 （与水溶性杂质分离）酸水处理法（抽提法、萃取法） 生物碱可溶于酸水成盐 （与脂溶性杂质分离）离子交换法 去除非生物碱杂质：中性物或阴离子 (多与酸水抽提法联用) 2. 操作（1）碱化亲脂溶剂萃取法（去除水溶性杂质）调中性碱化亲脂溶剂萃取回收溶剂酸水提取液总生物碱浓缩用氨水或石灰水碱水液预除脂溶性杂质使生物碱游离去除水溶性杂质（盐型碱型）及水溶性生物碱（下同）（2）酸水处理法（去除脂溶性杂质） 碱 化 回收溶剂 稀

13、酸水抽提 , 过滤 亲脂溶剂萃取醇提液 酸水滤液 总生物 碱 减压 不溶物 碱水液 （脂溶性杂质） （ ） 碱 化 稀酸水萃取 亲脂溶剂萃取亲脂溶剂提取液 酸 水 层 总生物 碱 已除水溶性杂质 (生物碱盐) (转为碱型溶出) 亲脂溶剂层 (碱水层) （脂溶性杂质）（3）离子交换法 NP. 372 P.460 过强酸型 阳离子 交换树脂柱 流出液（含非生物碱化合物）酸水提取液 树 脂（结合 生物碱盐 阳离子） 取出、晾干 碱化 亲脂溶剂洗脱 回收溶剂 碱化树脂 总生物 碱 用碱水或 结合游离型 用CHCl3等 10%氨水润湿 生物碱.3常用组合 提取方法组合方案精制方法酸水提取法离子交换法碱化

14、亲脂溶剂萃取法酸水（抽提）法酸水（萃取）法醇 提 法碱化亲脂溶剂提 取 法 离子交换法 总生物 碱 工业实用， . 酸水提取法 有机溶剂用量少 (已去脂溶性杂质) 碱化亲脂溶剂萃取法 总生物 碱 (去水溶性杂质)回收溶剂 2醇提法 酸水抽提法 碱化亲脂溶剂萃取法 总生物 碱 (去脂溶性杂质) (去水溶性杂质) . 碱化亲脂溶剂提取法 酸水萃取法 碱化 亲脂溶剂萃取法 总生物 碱 (去 ) （去 ） 小结：提取法种 精制法种 组合方案类 水溶性总生物碱的制备 水溶性生物碱： 季铵碱（强碱性、离子化） 亲水难溶于CHCl3等亲脂性溶剂。N氧化物类（如氧化苦参碱，醚难溶） （具有配位键） 即溶于水，

15、也溶于CHCl3等亲脂性溶剂。 3小分子生物碱（小分子叔胺、仲胺等） 烟碱、麻黄碱等 可挥发，可随水蒸汽蒸馏。 .1提取 1位于提取脂溶性生物碱之后的碱水液中。 2酸水提取法等 .2精制从水液中分出水溶性生物碱，比较困难，尤其是季铵碱难溶亲脂溶剂。 1溶剂法 溶剂萃取法 沉淀法 试剂沉淀法 例如，雷氏铵盐沉淀法 改变溶解度而分离，制造溶解度差异而分离（醇）溶剂萃取法 常用溶剂：正丁醇（多用）异戊醇甲醇氯仿等 极性较大 又能与水分层 水溶性生物碱可溶以此反复萃取，抽出水溶性生物碱，从而与水溶性杂质分离。流程：溶剂萃取回收溶剂碱水液萃取液水溶性总生物碱正丁醇多用 碱水液（水溶性杂质）正丁醇萃取法另

16、一用途：从水溶液中分离（ ）？ 沉淀法（）原理：生物碱生物碱沉淀试剂难溶于水的复合物（与水溶性杂质分离） 例如，雷氏铵盐沉淀， 方程式见书。沉淀生物碱 B+ NH4Cr(SCN)4(NH3)2 BCr(SCN)4(NH3)2 + NH4 季铵型生物碱 雷氏铵盐沉淀物 阳离子 (新配饱和水溶液)分解沉淀、回收（制取生物碱硫酸盐） BCr(SCN)4(NH3)2+ Ag2SO4 B2SO4 + 2AgCr(SCN)4(NH3)2 饱和水溶液转型（硫酸盐盐酸盐） B2SO4 + BaCl2 BCl + BaSO4 (2)方法 见书调pH至弱酸性加新配雷氏铵盐饱和水溶液碱水液(已分离脂溶性生物碱)至不

17、再生成沉淀为止13.6总生物碱的分离初步分离单体分离总生物碱各类别或部位单体生物碱13.6.1 pH梯度萃取法 基本原理： pH调控 OH- 盐型 碱型（游离态） H+ 不溶亲脂溶剂 可溶亲脂溶剂 留于水层 被萃取2. 碱度强弱不同，转型所需pH范围不同 弱碱 需在强 酸下方能成盐， 弱酸及近中性下即为游离态； 难成盐，易游离中强碱 需在中强酸下 成盐， 弱碱下方为游离态； 强碱 在弱 酸下即可成盐， 须在强碱下才呈游离态。 易成盐, 难游离 在不同pH范围，可萃取出不同碱度的生物碱。 表格示意图: 强酸 弱酸 中性 弱碱 强碱 pH 2 pH 5 pH >5 pH 7 pH 910 p

18、H >12 弱 碱性生物碱 成盐 游离 中强碱性生物碱 成盐 游离 强 碱性生物碱 成盐 游离萃取所需 pH:酸水萃取法: 碱化亲脂溶剂萃取法: 所需 pH 所需pH低高 低 高 （先溶于亲脂溶剂） （先溶于酸水） （碱型盐型） （盐型碱型）初步分离.1常用方法： 2类pH梯度萃取法 分离不同碱度的生物碱 弱 碱性生物碱弱酸（或近中性）条件 按碱性强弱不同可分为 中强碱性生物碱 pH 910常用氨水 强 碱性生物碱pH >12 （或调弱酸性用雷氏铵盐法分离）原理： 上述方法：pH梯度碱化萃取法（CHCl3多用、苯等），依次分离。成盐不溶亲脂溶剂，碱型可溶亲脂溶剂。 pH由低高，不同

19、碱度生物碱，游离（转为碱型）所需pH不同。碱水萃取法 分离酚性、非酚性生物碱 （碱性酸碱两性） 上述部位，还可再区分为酚性、非酚性两部分。常用12%NaOH对亲脂溶剂层萃取。非酚性生物碱： 仍留于（溶于）亲脂性溶剂层；酚性生物碱： 可溶于碱水，被萃取。 然后，在弱碱性条件下（NH4Cl或CO2处理），用亲脂溶剂萃出。.2综合流程 NP. 373 P. 461 1酸水抽提 2pH梯度萃取 弱 碱性生物碱 弱酸（或近中性）条件 按碱性强弱不同可分为 中强碱性生物碱 pH 910常用氨水 强 碱性生物碱 pH >12 （水 溶 性生物碱） （或调弱酸性用雷氏铵盐法分离） 3碱水萃取 酚性生物碱

20、 非酚性生物碱 4单体分离单体分离 .1利用碱性差异分离 pH梯度法详见前述。 常用下述二种方法：碱化亲脂溶剂萃取法 溶于酸水 调pH溶剂萃取含弱碱性生物碱 低pH萃取总碱 各份亲脂溶剂层 含中强碱性生物碱 （盐型） pH由低高（碱型）含强碱性生物碱 高pH萃取由弱酸或中性强碱性（pH梯度）酸水萃取法 分别碱化 溶于CHCl3 用不同pH的酸水萃取 亲脂溶剂萃取 强碱性生物 (高pH萃取)总碱各份酸水层 中强碱性生物碱 （碱型） pH由高低 弱碱性生物碱 (低pH萃取) 由弱酸性或近中性强酸性.2 利用（生物碱或其盐的）溶解性差异进行分离 利用生物碱盐的溶解性差异（常用特殊溶解性、反常规、结晶法多用）如：成分奎宁金鸡宁丁奎尼丁 NP.374 P. 461-462析晶硫酸盐酒石酸盐氢碘酸盐 NP. 352末方法硫酸盐结晶法酒石酸盐结晶法氢碘酸盐结晶法 bo小檗碱麻黄碱盐酸盐草酸盐 盐酸盐结晶法草酸盐结晶法 2利用生物碱的溶解性差异 （溶剂法多用，萃取、沉淀生物碱等） 汉防己甲素 汉防己乙素 苦参碱 氧化苦参碱 N (防己诺林) (配位键，N 氧化物) -OCH3 -OH (极性较小) (极性较大) (相对比较) O 溶于冷苯 不溶冷苯 可溶于乙醚 难溶于乙醚溶于酸水,碱化, CHCl3溶解后加Et2O