肾上腺皮质激素类药物

1、第三十五章第三十五章 肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物 中国药科大学中药药理教研室中国药科大学中药药理教研室 陈陈 刚刚 领领2 2大大 纲纲 要要 求求1、了解：、了解：糖皮质激素的生理效应。熟悉用药原则及糖皮质激素的生理效应。熟悉用药原则及方法，避免滥用。方法，避免滥用。2、掌握：、掌握：掌握其药理作用、临床应用、不良反应及掌握其药理作用、临床应用、不良反应及用药注意。用药注意。3 3讲讲 授授 目目 录录概述概述第一节第一节 糖皮质激素糖皮质激素第二节第二节 盐皮质激素盐皮质激素第三节第三节 促皮质素及皮质激素抑制药促皮质素及皮质激素抑制药复习题复习题4 4概述概述皮质激素是由肾

2、上腺皮质细胞分泌的一类具有甾体母核的皮质激素是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾体母核的生物活性物质的总称。生物活性物质的总称。激激 素：为所有内分泌腺体所分泌的生物活性物质。素：为所有内分泌腺体所分泌的生物活性物质。具有作用强大、活性高、用量小，具有广泛的生理调节作具有作用强大、活性高、用量小，具有广泛的生理调节作用。用。 调节机体的主要物质代谢；调节机体的主要物质代谢； 调控机体器官的发育和功能；调控机体器官的发育和功能； 参与机体的应激反应，维持机体内环境的平衡；参与机体的应激反应，维持机体内环境的平衡；5 5球状带球状带（盐皮质激素）（盐皮质激素） 束状带束状带（糖皮质激素）（糖皮质激素

3、）网状带网状带（性激素（性激素 ）概述概述6 6： 基本结构为甾核。共同的结构特点：基本结构为甾核。共同的结构特点：）C3上有酮基，上有酮基，C20上有羰基，上有羰基，4-5的双键，这些结构的双键，这些结构为保持生理活性所必须。为保持生理活性所必须。）糖皮质激素的环）糖皮质激素的环C17上有羟基；上有羟基； C11上有氧（可的上有氧（可的松）或羟基（氢化可的松）；松）或羟基（氢化可的松）； ）盐皮质素）盐皮质素C17位上无羟基及环的位上无羟基及环的 C11上无氧。上无氧。 ） C1-2为双键时，抗炎及对糖代作用强；为双键时，抗炎及对糖代作用强；构效关系：构效关系：概述概述7 7口服、注射均吸收

4、快而完全。口服、注射均吸收快而完全。持持812h。入血后约。入血后约90%与质激素转运蛋白结合。与质激素转运蛋白结合。人工合成品较少结合（约人工合成品较少结合（约70%），作用较强。），作用较强。肝、肾疾病结合少肝、肾疾病结合少 游离型药物游离型药物 ，作用，作用 。灭活灭活、排泄、排泄，t1/2 ；严重肝功不全宜用氢化可的松或泼尼松龙严重肝功不全宜用氢化可的松或泼尼松龙 。 8 8【糖皮质激素分类【糖皮质激素分类】 氢化可的松，可的松（转化成前者才生效）。氢化可的松，可的松（转化成前者才生效）。地塞米松，倍他米松，口服易吸收，与血浆地塞米松，倍他米松，口服易吸收，与血浆蛋白大部分成结合状态，

5、在肝转化从肾排出。蛋白大部分成结合状态，在肝转化从肾排出。氢化泼尼松（强的松龙），泼尼松（强的松）氢化泼尼松（强的松龙），泼尼松（强的松）（转化成前者才生效）甲泼尼龙，曲安西龙（去炎松）（转化成前者才生效）甲泼尼龙，曲安西龙（去炎松）9 9分类分类药物药物水盐代谢水盐代谢（比值）（比值）抗炎作用抗炎作用（比值）（比值）等效剂等效剂量（量（mgmg）半衰期半衰期（分）（分）持续时间（持续时间（h h）短效短效氢可的松氢可的松1 11 1202090908 81212可的松可的松0.80.80.80.8252590908 8 1212中效中效泼尼松泼尼松0.60.63.53.55 52002001

6、2 12 3636泼尼松龙泼尼松龙0.60.64 45 520020012 12 3636曲安西龙曲安西龙0 05 54 420020012 12 3636长效长效地塞米松地塞米松0 030300.750.7530030036 36 5454倍他米松倍他米松0 030 30 35350.60.620020036 36 54541010药理作用及药理作用及作用机制：作用机制：1、对物质代谢的影响、对物质代谢的影响2、允许作用、允许作用3、抗炎作用、抗炎作用4、免疫抑制与抗过敏作用、免疫抑制与抗过敏作用5、抗休克作用、抗休克作用6、其他作用、其他作用1111【临床应用【临床应用】1、严重感染或炎症

7、、严重感染或炎症 （1）适用于伴有毒血症的感染，如中毒性菌痢，暴发型脑膜）适用于伴有毒血症的感染，如中毒性菌痢，暴发型脑膜炎，中毒性肺炎，急性粟粒性结核等。在足量有效抗菌药前炎，中毒性肺炎，急性粟粒性结核等。在足量有效抗菌药前提下使用。提下使用。 （2）病毒感染一般不用激素，但对严重传染性肝炎，流行性）病毒感染一般不用激素，但对严重传染性肝炎，流行性腮腺炎，麻疹，乙脑等也有缓解症状作用。腮腺炎，麻疹，乙脑等也有缓解症状作用。 （3）防止某些炎症后遗症：重要器官的炎症如脑膜炎，脑炎，）防止某些炎症后遗症：重要器官的炎症如脑膜炎，脑炎，心包炎，风心，骨膜炎等以及烧伤后疤痕萎缩，过敏性疾病。心包炎，

8、风心，骨膜炎等以及烧伤后疤痕萎缩，过敏性疾病。12123 3自身免疫性疾病、器官移植排斥反应自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病和过敏性疾病 （1 1）自身免疫性疾病：风湿热，风湿）自身免疫性疾病：风湿热，风湿和类风湿性关节炎，全身性红斑狼疮，结和类风湿性关节炎，全身性红斑狼疮，结节性动脉周围炎，肾病综合症，以及异体节性动脉周围炎，肾病综合症，以及异体器官移植等，一般采用综合疗法。器官移植等，一般采用综合疗法。 对多发性皮肌炎，糖皮质激素为首选对多发性皮肌炎，糖皮质激素为首选药。药。【临床应用【临床应用】多发性皮肌炎多发性皮肌炎红斑狼疮红斑狼疮-上肢红斑上肢红斑1313（2）过敏性疾病

9、：荨麻疹。）过敏性疾病：荨麻疹。（3）器官移植排斥反应：）器官移植排斥反应：3、抗休克治疗、抗休克治疗 【临床应用【临床应用】感染性休克：在有效抗菌素下，早、短、大剂量使用，见感染性休克：在有效抗菌素下，早、短、大剂量使用，见效即停药，后停抗菌素。效即停药，后停抗菌素。 过敏性休克：次选，与首选药肾上腺素合用。过敏性休克：次选，与首选药肾上腺素合用。 心源性休克：结合病因治疗。心源性休克：结合病因治疗。低血容量休克：补液，输血后超大剂量使用。低血容量休克：补液，输血后超大剂量使用。14144 4、血液病：、血液病： 粒细胞减少症，急淋，再障，血小板粒细胞减少症，急淋，再障，血小板症，过敏性紫癜

10、症，过敏性紫癜等，停药后复发。等，停药后复发。5 5、局部应用、局部应用 （1 1）眼科：结膜炎，虹膜炎等）眼科：结膜炎，虹膜炎等（2 2）皮肤科：接触性皮炎，湿疹，牛皮癣等。）皮肤科：接触性皮炎，湿疹，牛皮癣等。6 6、 替代治疗：替代治疗： 用于急慢性皮质功能减用于急慢性皮质功能减 退症，脑垂体前叶功能退症，脑垂体前叶功能 或肾上或肾上腺次全切除术后作替代治疗。腺次全切除术后作替代治疗。【临床应用【临床应用】1515 （3 3）类肾上腺皮质功能亢进综合症：满月脸，水牛背，）类肾上腺皮质功能亢进综合症：满月脸，水牛背，高血压，低血钾；高血压，低血钾；【不良反应【不良反应】（2 2）诱发或）诱

11、发或感染感染1 1长期大量应用引起的不良反应：长期大量应用引起的不良反应：（1 1）消化系统症状：诱发或）消化系统症状：诱发或 溃疡；溃疡；（4 4）心血管：高血压，动脉粥样硬化；）心血管：高血压，动脉粥样硬化；（5 5）骨质疏松，肌肉萎缩，伤口愈合缓慢；）骨质疏松，肌肉萎缩，伤口愈合缓慢；1616（7 7）精神失常，精神病或癫痫病史禁用；）精神失常，精神病或癫痫病史禁用；（6 6）糖尿病）糖尿病【不良反应【不良反应】第一节第一节 糖皮质激素糖皮质激素1717 （1 1）医源性肾上腺皮质功能不全，由于外源性糖皮质激）医源性肾上腺皮质功能不全，由于外源性糖皮质激素反馈素反馈抑制抑制ACTHACT

12、H分泌，引起肾上腺皮质萎缩和功能不全。分泌，引起肾上腺皮质萎缩和功能不全。 防止方法：停药须经缓慢的减量过程，不可骤然停药。防止方法：停药须经缓慢的减量过程，不可骤然停药。 （2 2）反跳现象：突然停药或减量过快而致，原病复发）反跳现象：突然停药或减量过快而致，原病复发或恶化。或恶化。2 2停药反应停药反应【不良反应【不良反应】第一节第一节 糖皮质激素糖皮质激素1818【禁忌症【禁忌症】 严重高血压、骨折或创伤恢复期、糖尿病、溃疡严重高血压、骨折或创伤恢复期、糖尿病、溃疡病、角膜溃疡、孕妇、抗菌素不能控制的感染、精神病、角膜溃疡、孕妇、抗菌素不能控制的感染、精神病、癫痫等。病、癫痫等。第一节第

13、一节 糖皮质激素糖皮质激素1919【用法与疗程用法与疗程】 1 1大剂量突击疗法：大剂量突击疗法： 严重感染及各种休克；严重感染及各种休克； 2 2一般剂量长期疗法：一般剂量长期疗法： 自身免疫性疾病（肾病综合症、结缔组织病、顽固支气自身免疫性疾病（肾病综合症、结缔组织病、顽固支气管哮喘）；炎症后遗症（中心性视网膜炎）。管哮喘）；炎症后遗症（中心性视网膜炎）。第一节第一节 糖皮质激素糖皮质激素2020 4 4隔日疗法：将两日量一次给予。隔日疗法：将两日量一次给予。 优点：按激素昼夜分泌节律，对垂体肾上腺皮质轴优点：按激素昼夜分泌节律，对垂体肾上腺皮质轴无影响。无影响。 3 3小剂量替代疗法：肾

14、上腺皮质全切、次切，垂体前小剂量替代疗法：肾上腺皮质全切、次切，垂体前叶功能叶功能等。等。【用法与疗程用法与疗程】第一节第一节 糖皮质激素糖皮质激素2121 五增五增血糖、血糖、蛋白分解、蛋白分解、胃酸、胃酸、RBCRBC、血小板；血小板； 四抗四抗抗炎、抗过敏、抗免疫、抗炎、抗过敏、抗免疫、抗休克；抗休克； 三减三减淋巴细胞、淋巴细胞、嗜酸粒嗜酸粒细胞、细胞、嗜碱粒细胞；嗜碱粒细胞； 一怪一怪向心性肥胖。向心性肥胖。糖皮质激素的作用广泛而复杂糖皮质激素的作用广泛而复杂第一节第一节 糖皮质激素糖皮质激素2222第二节第二节 盐皮质激素盐皮质激素 盐皮质激素主要有醛固酮和去氧皮质酮两种、盐皮质激

15、素主要有醛固酮和去氧皮质酮两种、对维持机体正常的水、电解质代谢起着重要作用。对维持机体正常的水、电解质代谢起着重要作用。2323第三节第三节 促皮质素及皮质激素抑制药促皮质素及皮质激素抑制药一、促皮质激素：一、促皮质激素：ACTH 应应 用：用： 1. 防皮质功能不全。防皮质功能不全。 2. 诊断腺垂体一皮质功能诊断腺垂体一皮质功能水平水平皮质激素抑制药皮质激素抑制药米托坦：米托坦：Mitotane 能选择性作用于束状带能选择性作用于束状带及网状带，使其萎缩、坏死及网状带，使其萎缩、坏死 用于不可切除的皮质癌、用于不可切除的皮质癌、复发癌及术后的辅助治疗复发癌及术后的辅助治疗2424复复 习习

16、 题题1.1.糖皮质激素的主要药理作用有哪些？糖皮质激素的主要药理作用有哪些？2.2.简述糖皮质激素的抗炎机理。简述糖皮质激素的抗炎机理。3.3.长期应用糖皮质激素主要引起哪些代谢紊乱？长期应用糖皮质激素主要引起哪些代谢紊乱？临床主要表现有哪些？临床主要表现有哪些？4.4.糖皮质激素的不良反应主要有哪些？糖皮质激素的不良反应主要有哪些？25251、对物质代谢的影响、对物质代谢的影响（1）糖代谢）糖代谢（2）蛋白质代谢）蛋白质代谢（3）脂肪代谢）脂肪代谢（4）核酸代谢）核酸代谢（5）水和电解质代谢）水和电解质代谢2626糖异生，糖异生，肝糖原的贮存。肝糖原的贮存。 外周组织对糖的摄取利用外周组织

17、对糖的摄取利用 血糖血糖 。葡糖糖分解为葡糖糖分解为COCO2 2的氧化过程，的氧化过程， 血糖来源。血糖来源。（）糖代谢（）糖代谢1、对物质代谢的影响、对物质代谢的影响2727 肝外组织（特别是肌肉）的蛋白分解、肝外组织（特别是肌肉）的蛋白分解、抑制抑制合成合成 氨基酸入肝氨基酸入肝 糖异生原料糖异生原料。 糖皮质激素分泌糖皮质激素分泌 蛋白质分解增强，合成减蛋白质分解增强，合成减少少生长停滞、肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、生长停滞、肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩及创口愈合延迟等。淋巴组织萎缩及创口愈合延迟等。（2 2）对蛋白质代谢：）对蛋白质代谢：1、对物质代谢的影响、对物质代

18、谢的影响2828 （3 3）对脂肪代谢：）对脂肪代谢： 脂肪分解脂肪分解 脂肪重新分布脂肪重新分布 “向中性肥胖向中性肥胖”（4 4）水盐代谢）水盐代谢 类似醛固酮作用类似醛固酮作用1、对物质代谢的影响、对物质代谢的影响2929糖糖 肝糖原异生肝糖原异生胰岛素与受体结合胰岛素与受体结合血糖血糖 分泌分泌 类固醇性糖类固醇性糖尿尿蛋蛋白白质质 肝外组织蛋白质分解肝外组织蛋白质分解 ( (特别肌肉蛋白质特别肌肉蛋白质) )蛋白质合成蛋白质合成血氨基酸血氨基酸 分泌分泌 生长停滞生长停滞骨质疏松骨质疏松创口难愈创口难愈脂脂肪肪 脂肪的分解脂肪的分解动员脂肪重新分布动员脂肪重新分布酮体酮体 分泌分泌

19、向心性肥胖向心性肥胖水水盐盐类似醛固酮类似醛固酮 ADHADH的分泌的分泌( (但活性只有醛但活性只有醛固酮固酮1/400)1/400)分泌分泌 水中毒水中毒1、对物质代谢的影响、对物质代谢的影响30301、对物质代谢的影响、对物质代谢的影响31312、允许作用、允许作用糖皮质激素对有些组织细胞无直接活性，但可给其他激糖皮质激素对有些组织细胞无直接活性，但可给其他激素发挥作用创造条件，称为素发挥作用创造条件，称为允许作用（允许作用（permissive action）。譬如，糖皮质激素并不能直接收缩血管，但，必须有少譬如，糖皮质激素并不能直接收缩血管，但，必须有少量的糖皮质激素存在，儿茶酚胺的

20、缩血管作用才能表现出来。量的糖皮质激素存在，儿茶酚胺的缩血管作用才能表现出来。3232具有强大的抗炎作用，对各种原因引起的炎症都具有强大的抗炎作用，对各种原因引起的炎症都有抑制作用。有抑制作用。炎症早期炎症早期: : 改善红、肿、热、痛等症状；改善红、肿、热、痛等症状；炎症后期炎症后期: : 防止粘连和疤痕形成。防止粘连和疤痕形成。机体防御功能机体防御功能: : 可致感染扩散，阻碍创口愈合。可致感染扩散，阻碍创口愈合。3 3、抗炎作用、抗炎作用33333 3、抗炎作用、抗炎作用GRGR结构：结构：800800个个AAAA残基构成的多肽链残基构成的多肽链 非激活状态时：非激活状态时：GRGR与热

21、休克蛋白与热休克蛋白HSP90HSP90、HSP70HSP70、免疫亲和素、免疫亲和素-复合物，不复合物，不能进入胞核。能进入胞核。与配体结合才可进入胞核与与配体结合才可进入胞核与DNADNA结合。结合。GCS+GR(胞质中胞质中)胞核胞核改变功能蛋白合成改变功能蛋白合成效应效应抗炎作用的基本机制是基因效应。抗炎作用的基本机制是基因效应。【抗炎机理【抗炎机理】34343 3、抗炎作用、抗炎作用GCSGCS和和GRGR结合及核移位：结合及核移位：GCSGCS与与GRGR结合结合-GR-GR构型改变构型改变-与热休克蛋白及免疫亲和素与热休克蛋白及免疫亲和素解离解离-复合物进入胞核；复合物进入胞核；

22、调节基因转录：调节基因转录：GRGR在核内以二聚体形式存在在核内以二聚体形式存在-与糖皮质激素反应成分的特与糖皮质激素反应成分的特异异DNADNA序列结合序列结合-诱导或抑制基因转录诱导或抑制基因转录-影响影响mRNAmRNA及功能及功能蛋白的合成。蛋白的合成。35353 3、抗炎作用、抗炎作用糖皮质激素（糖皮质激素（GCS）基本作用模式）基本作用模式CBG：皮质激素转运球蛋白；：皮质激素转运球蛋白；S：糖皮质激素：糖皮质激素 ；R：糖皮质激素受体；：糖皮质激素受体；R*：激活的糖皮：激活的糖皮质激素受体；质激素受体； HSP：热休克蛋白；：热休克蛋白；IP：免疫亲和素：免疫亲和素RRIPIP

23、SIPHSP70HSP90R*R*激素激素-受体受体二聚体（激活）二聚体（激活）R*R*DNAGRE转录复合体转录复合体（RNA聚合酶等）聚合酶等）pre-mRNAmRNA生物效应生物效应功能蛋白功能蛋白细胞浆细胞浆细胞核细胞核编辑编辑（不稳定）（不稳定）CBGIPIPSSIPSSSSSS36363、抗炎作用、抗炎作用3737 (1) (1) 抑制抑制磷酸酶磷酸酶A A2 2的活性，使炎致物质如的活性，使炎致物质如PGPG、白三稀等、白三稀等炎症因子合成炎症因子合成 ， 炎症部位毛细血管扩张与渗出。炎症部位毛细血管扩张与渗出。 （2 2）抑制抑制细胞因子：如肿瘤坏死因子（细胞因子：如肿瘤坏死因

24、子（TNFTNF2 2），巨噬细），巨噬细胞集落刺激因子（胞集落刺激因子（GMGMCSFCSF），白介素），白介素I, ILI, IL3 3，ILIL4 4，ILIL5 5，ILIL6 6，ILIL8 8等的生成。等的生成。3 3、抗炎作用、抗炎作用 (3) (3) 抑制抑制中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞移行至炎中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞移行至炎症区症区 炎症浸润炎症浸润 。3838 （4 4）抑制抑制一氧化氮合成酶（一氧化氮合成酶（NOSNOS），）， NOSNOS生成生成 炎症部位渗出、水肿、组织损伤。炎症部位渗出、水肿、组织损伤。 (6)(6)抑制抑制成纤维细胞的成纤维细胞的DNADNA合成，合成， 肉芽增生肉芽增生 粘连、疤痕形成粘连、疤痕形成 。 (5) (5) 稳定溶酶体膜稳定溶酶体膜 蛋白水解酶类释放蛋白水解酶类释放 ，组胺等致炎物质释放，组胺等致炎物质释放 ，炎症，炎症反应反应 。3 3、抗炎作用、抗炎作用39394、免疫抑制与抗过敏作用、免疫抑制与抗过敏作用 对细胞和体液免疫均对细胞和体液免疫均抑制抑制，对细胞免疫对细胞免疫抑制抑制作用作用更强。更强。抑制抑制免疫反应多个环节：免疫反应多个环