抗心律失常药

1、抗心律失常药A.心律失常的发生机制：（一）冲动形成障碍1 .自律性异常：正常自律机制改变：交感兴奋、低血钾、缺氧等-速率T；异常自律机制改变：非自律细胞RP减小到-60mV以下，也会出现异常自律性，向周围组织扩布发生心律失常。2 .后除极和触发活动后除极：在一个AP中，继0相除极后的除极。频率较快、振幅较小的振荡性波动，易引起异常冲动发放，引起触发活动。根据后除极发生时间的不同分为：早后除极（EAD）迟后除极（DAD）后除极产生机制：EAD病理情况-膜对K+通透性复极电流J-复极过程受阻，膜电位不稳定-振荡性除极-达TP,激活慢通道，Ca2+内流-AP形成-异常冲动产生。*DAD：病理情况-细

2、胞内Ca2+超负荷-膜对Na+通透性T-Na蚀暂内流-达TP,异常冲动产生。EAD特点：?发生在完全复极之前的2相或3相中；药物、低血钾均可引起?主要由Ca2呐流增多所引起；?最大舒张电位水平较高（负值较小）,除极频率快，振幅小。迟后除极（DAD）特点：?发生在完全复极的4相中（舒张早期）；强心昔中毒、交感兴奋、心肌缺血可引起?细胞内Ca2锄载而诱发短暂Na+内流所致；?最大舒张电位水平较低（负值大）,除极振幅较大。（二）冲动传导障碍1 .单纯性传导障碍可能与邻近细胞不应期长短不一或病变引起膜电位部分除极，快反应细胞产生慢AP。2 .折返激动病理基础：解剖或功能的环形通路某分支发生单向阻滞邻近

3、心肌细胞的ERPK短不一（三）基因缺陷Q-T间期延长综合征：基因突变造成通道功能异常，心肌复极化减慢，Q-T间期延长（四）心律失常发生的离子靶点假说离子通道表达和功能的彼此平衡是心脏正常功能的基础。B.抗心律失常药的基本电生理作用作用机理：影响心肌细胞离子通道一改变离子流动一改变RP或A4影响心肌细胞电生理特性一抗心律失常作用状态依赖性阻断：对心动过速、去极化组织作用强，对正常组织作用弱1 .降低自律性：抑Na讷流、抑Ca2+内流、促K矽卜流的药物可降低自律性。2 .改变传导性(1)改善传导：促K矽卜流一改善传导一取消单向传导阻滞一取消折返激动。(2)减慢传导：抑Na+内流(抑Ca2呐流或抑K

4、+#流)一减慢传导一变单向传导阻滞为双向阻滞一取消折返激动3 .改变ER刖APD(1)延长ERP:抑Na讷流、抑Ca2+内流或抑K矽卜流可延长ERR(2)改变ERP/APD比值。(3)促使邻近细胞不均一的ERPI向均一。4 .减少后除极与触发激动C.奎尼丁【药理作用】低浓度：阻滞INa、Ikr;高浓度：阻滞Iks,Ik1,Ito,ICa,L;Ikur;抗胆碱；阻断a受体J自律性：抑制异位起搏活动J传导：变单向为双向传导阻滞，消除折返；抗胆碱一用前先服强心昔抑制房室传导T不应期：延长APD及ERP取消折返。心率减慢时更明显。ECGQ-T间期延长。负性肌力【临床应用】1 .广谱抗心律失常药：用于房

5、性，房室交界及室性心律失常。2 .主要用于室上性快速型心律失常，如心房纤颤，心房扑动及阵发性室上性心动过速。3 .用电转复律术治疗房颤和房扑时，应配合使用奎尼丁防止转律后复发。因对房性作用较强4 .治疗房颤、房扑时先用地高辛、维拉帕米、普泰诺尔，防止心室率加快【不良反应】1 .消化道症状：腹泻最常见，30-50%2 .各种心律失常：室性心动过速，室颤T“奎尼丁晕厥”。抢救措施：异丙/电复律3 .金鸡纳反应：头痛、头晕、耳鸣、恶心、腹泻、视力模糊等4 .低血压：阻断a-受体，J心肌收缩力。心率V60次/分；SBPv90mmHgQ-T>30%停药！D.普鲁卡因胺1 .为局麻药普鲁卡因的衍生物

6、，可口服。2 .抗心律失常作用同奎尼丁而稍弱，抗胆碱和抑制心肌收缩力作用弱，无a受体阻滞作用。3 .广谱抗心律失常药，主要用于室性心律失常，如室性早搏、室性心动过速等，奎尼丁的替代药。4 .口服可见胃肠道反应，静脉注射可致低血压，还可引起过敏反应，少数出现SLE等。代谢产物有活性，几乎没有I类特点，而有明显III类作用。E.利多卡因【药理作用】主要作用于希-浦系统，对心房弱机制：JNa+,TK+1. J自律性：TK+外流一最大舒张电位T一远离阈电位一自律性JJNa讷流一J4相去极斜率-自律性J2. 传导性*:治疗量：无影响；细胞外低K+/或牵张去极的pf一促钾外流超极化而T传导(Arnsdor

7、fandBigger,1972)。高浓度：J传导3. APD和ERPTK+外流一复极加快一APDL；J2相少量Na+内流-2相平台期缩短-ERPJTK+外流车5度J2相Na+内流-APDJ>ERPJERP/APD比值T(相对延长)t(折返J)对传导性的影响：双重作用(1)原有传导阻滞：减慢传导一加重传导阻滞一变单向传导阻滞为双向传导阻滞一消除折返激动。(2)膜电位轻度除极：加快传导一取消单向传导阻滞一取消折返激动。【临床应用】主要用于室性心律失常，如急性心梗或强心昔中毒所致室性心动过速或室颤。【不良反应】1、中枢神经系统：iv过快，眼震是早期中毒征兆。2、心脏抑制：过量J心率、房室传阻、

8、低血压3、禁用于H、出度房室传导阻滞F.苯妥英钠【药理作用】膜稳定作用(JNa+,TK+)1 .与利多卡因相似，抑制失活钠通道2 .作用于希-浦系统；J自律性，JAPDERP3 .与强心昔竞争钠泵，抑制强心昔中毒所致的迟后除极。【临床应用】主要用于室性心律失常，特别是强心昔中毒所致室性心律失常首选。【不良反应】静注过快可引起低血压、窦性心动过缓孕妇禁用(致畸)。G.普罗帕酮(心律平)【药理作用】1. 明显阻滞钠通道，轻度3受体阻断和钙通道阻滞作用2. J浦氏纤维自律性3. J心房、心室、浦氏纤维传导4. 延长APD和ERP弱于奎尼丁【临床应用】室上性和室性早搏、心动过速；预激综合征伴发心动过速

9、或心房纤颤。【不良反应】消化道反应；严重可致传导阻滞，心衰加重；由于其减慢传导严重程度，易致折返，引发心律失常。H.普奈洛尔【药理作用】机制：阻断3受体，J心率、J房室传导抑制Na+内流，具膜稳定作用。1. J窦房结、心房和pf自律性，运动和情绪激动时明显；J儿茶酚胺所致DA而防止触发活动，保护心脏、降低猝死率。2. J房室结、浦氏纤维传导。3. T房室结ERP【临床应用】主要用于交感活性T或血中CAT(甲亢、嗜酪细胞瘤)所致心律失常。(1)窦性心动过速：疗效最好。(2)室上性心动过速：有效。(3)房扑，房颤：可减慢心室率，与强心甘或地尔硫卓合用可增强作用。(4)对兼有稳定型心绞痛、高血压的心

10、律失常更适宜。对心肌梗死患者，减少心律失常发生，缩小心肌梗死范围，降低死亡率。(5)运动和情绪变化引起的室性心律失常(6)心衰、哮喘、高血脂和高血糖等慎用或禁用【不良反应】窦性心动过缓、房室传阻、诱发心衰、哮喘、低血压、长期应用出现脂质和糖代谢紊乱。突然停药，反跳I.胺碘酮【药理作用】：阻滞Ikr、Iks、Ito、Ik1、Ik(ACh),非竞争性阻断a、P受体，抑制Na+、Ca2+通道1 .J窦房结和浦氏纤维自律性；2 .J房室结、浦氏纤维传导速度；3 .显著TAP/口ERP无翻转使用依赖性4 .扩张血管，T冠脉血流量，J心肌耗氧量【临床应用】广谱用于房颤、房扑、室上性心动过速效果好，对预激综

11、合征引起者效更佳。对室性心动过速，室早亦有效。目前唯一可降低病死率的室速急救药物【不良反应】较多，窦性心动过缓、房室传阻、Q-T延长、dTp<1%(阻断Ca)长期使用角膜棕色颗粒沉着少数甲状腺功能紊乱个别间质性肺炎和肺纤维化3%(>400mg/d)房室传阻或Q-T延长者、孕妇禁用J.维拉帕米【药理作用】1.抑制ICa,L;抑制IkrJ自律性；J缺血组织异位自律性；J0相VmaxJ窦房结、房室结传导；T窦房结和房室结ERP较高浓度延长浦氏纤维的ERP【临床应用】1 .阵发性室上性心动过速，首选，静脉注射。2 .房颤、房扑、房性心动过速，可减慢心室率。3 .对室性心律失常效差，对AMI

12、、心肌缺血及洋地黄中毒引起的室性早搏有效4 .对兼有高血压和冠心病的心律失常更适宜。注意：心动过缓，传导阻滞和低血压者禁用；禁与3受体阻滞剂合用。K. 腺昔K(ACh):存在于窦房结、房室结和心房肌细胞，是迷走神经在心脏的作用点。K(ACh)0超极化自律性JCa(L):延长房室结ERR房室传导J;抑制交感兴奋所致DAD临床应用迅速终止折返性室上性心动过速，首选药L. 抗心律失常药的分类缓慢型心律失常：阿托品、异丙肾上腺素快速型心律失常：本章药物治疗I类：钠通道阻滞药：如奎尼丁、利多卡因n类：3受体拮抗药：如普奈洛尔出类：延长APD的药物：如胺碘酮W类：钙拮抗剂：如维拉帕米V类：其他类：腺昔肾素

13、血管紧张素系统药一.血管紧张素转化酶抑制药(ACEI)的分类：(1)含疏基类(-SH)：如卡托普利(2)含竣基类(-COOH：如依那普利(3)含瞬酸基类(-POO:如福辛普利二.药理作用：【掌握】1 .减少Angn生成抑制交感活性，改善心、脑、肾血流动力学减少醛固酮释放，减少水钠潴留逆转高血压患者心血管重构，抗血管平滑肌的增殖，改善心血管顺应性2 .保存缓激肽活性血管舒张、降血压、抗血小板聚集、抗心血管增生和重构(长期应用，出现醛固酮“逃逸”)3 .保护血管内皮细胞：逆转高血压、心衰和AS引起的内皮损伤。NO4 .抗心肌缺血与心肌保护：SH清除自由基5 .对代谢影响：增敏INS受体、降低甘油三

14、酯三.临床应用：【掌握】1 .高血压（1）降压特点：肾素活性高者，降压明显；长期应用不引起电解质紊乱和脂质代谢障碍；改善心、脑、肾血流量，保护重要器官，逆转心血管重构；对伴有心衰或糖尿病肾病的高血压病人首选；改善生活质量优于其它抗高血压药；长期用药无耐受性，停药无反跳现象（2）适用于各型高血压：对慢性高血压，各种疗效大致相同。?对急性高血压：首选卡托普利；?逆转左室肥厚：福辛普利、雷米普利?肝肾功能不全和老年性高血压：福辛和苯那普利；苯那普利对有较好的肾脏保护作用；?伴有慢性心功能不全：卡托、依钠、培朵，长期具有改善心室重构作用。?伴稳定型心绞痛：西拉普利较为安全，具有较好的抑制平滑肌增殖及内

15、皮保护。2 .CHF与心肌梗塞?改善血液动力学?降低心衰的病死率?保护肾脏，可选用福辛普利3 .糖尿病肾病和其他肾病（多囊肾无效）A改善肾脏血流动力学B抑制肾小球硬化：抑制系膜细胞增殖，降低细胞外基质合成；抑制AngII对基质金属蛋白酶的抑制，促进细胞外基质降解。C控制蛋白尿：降低肾小球跨膜压力，调整肾小球基底膜主要成分硫酸类肝素的合成；减少足细胞血管内皮生长因子表达，降低大分子通透性D改善内环境和循环功能提高机体对胰岛素的敏感性，改善糖尿病患者的代谢紊乱，改善心功能。4 .其他：心肌缺血、动脉粥样硬化等三.不良反应：【掌握】A与AngnJ有关的反应：首剂低血压、高血钾、低血糖、急性肾功能损害

16、（心衰过度利尿、双肾血管病）B与BK有关的反应：干咳（依那普利，赖诺普利卡托普利福辛普利），与剂量无关、血管神经性水肿C久用血锌降低或疏基引起：（青霉胺）皮疹、味觉及嗅觉障碍，粒细胞减少D畸胎：可能低血压引起羊水减少，胎儿颅盖和肺发育不去。四.禁忌症：【掌握】1使用ACEI后曾发生血管性水肿或无尿性肾衰竭的患者、双侧肾动脉狭窄患者以及妊娠妇女，绝对禁用ACEI。2以下情况须慎用：血肌酊显著升高（3mg/dl）;高钾血症（5.5mmol/L）;有症状性低血压（收缩压90mmHg）五.常用药【熟悉】1 .卡托普利：PO吸收快，F为75%易受食物影响，宜餐前服用起效快，药后1h达峰值，分布广，半衰期

17、2h。降压效果与RAAS勺状态有关，降压持续8-12h;含-SH,可清除自由基，保护缺血心肌。可用于高血压、CHF心肌梗死、糖尿病肾病（FDA批准唯一用于此病的ACEI）毒性小，耐受性好。咳嗽、青霉胺样反应。禁用于双肾动脉狭窄者2 .依那普利口服易吸收，不受食物影响。前药，起效慢（药后4-6h达峰值），维持时间长（24h）,作用强（是卡托普利10倍）。可用于高血压、CHF毒性小，对血糖和脂质代谢影响小，因不含-SH,味觉障碍、皮疹、白细胞缺乏等少见。3 .赖诺普利非前药，口服吸收30%不受食物影响。含-COOH服后2-3h起效，4-6h达峰。作用及维持时间比依那普利稍强。应用同依那普利。4 .

18、贝那普利前药，快效，长效，强效。血浆消除呈双向，初期半衰期3h,末期为24ho大部分肝灭活，肾排泄。对肾脏有高度亲和力，对肾脏保护作用。5 .福辛普利为次瞬酸基前药，口服吸收36%血浆蛋白结合率95%。亲脂性高，对心脑作用强而持久.经肝肾双通道排泄，在肝/肾功能减退者，不需减量，较少引起蓄积中毒。应用及不良反应同依那普利。乳汁分泌，哺乳者禁用。六.血管紧张素n受体拮抗剂：1.与ACEI的差别：【掌握】完全阻断Angn,不保留BK活性，反馈Angn水平T,对胰岛素无增敏作用2药理作用【掌握】抑制Angn介导的血管收缩、醛固酮释放、NE释放及心血管重构，具有抗高血压、抗心衰、保护靶器官及利钠作用等。3 .适应证【掌握】：高血压，CHFLVH,心肌梗死、肾脏保护等4 .不良反应【掌握】：极少。轻微的头痛、眩晕可自行缓解；大剂量偶见首剂低血压、高血钾；妊娠期、哺乳期禁用。停药无反跳现象。5常用药【熟悉】（1）氯沙坦对肾血流影响同ACEI,对高血压合并肾功不全者有保护作用；剂量增大，抑制近曲小管阴离子交换，增加尿酸排泄20%对合用利尿药者有利；长期应用AT2-R效应，抗增殖作用可用于高血压、CH