生物反应调节剂的种类及在肿瘤临床的应用

1、会计学1生物反应调节剂的种类及在肿瘤临床的生物反应调节剂的种类及在肿瘤临床的应用应用史蒂夫史蒂夫保罗保罗乔布斯乔布斯（Steven Paul Jobs）注：注：-无效，无效，+有效，有效，+明显有效明显有效肿肿 瘤瘤肺癌肺癌胃癌胃癌乳腺癌乳腺癌大肠癌大肠癌子宫颈癌子宫颈癌口腔口腔/咽癌咽癌食管癌食管癌肝癌肝癌预防预防+-+早期诊断早期诊断-+-根治治疗根治治疗-+-姑息处理姑息处理+湖南九芝堂斯奇生物制药有限公司【适适 应应 症症】本品系免疫调节剂，主要用于预防和治疗慢性支气管炎、感冒及哮喘本品系免疫调节剂，主要用于预防和治疗慢性支气管炎、感冒及哮喘LAK（lymphokine activat

2、ed killer cells, LAK）CIK (cytokines induced killers)Attenuating viral replication in normal cells but not tumor cells via gene mutation.Chu R L et al. Clin Cancer Res 2004;10:5299-5312PSEUse of cellular promoters to direct lytic viral replication to tumor cells.Chu R L et al. Clin Cancer Res 2004;10

3、:5299-5312编码核苷酸还原酶编码核苷酸还原酶 n 该病毒缺失导致脑炎的病毒双拷贝基因该病毒缺失导致脑炎的病毒双拷贝基因ICP34.5n 将报告基因将报告基因Lac Z插入编码核苷酸还原酶的基因插入编码核苷酸还原酶的基因ICP6，使，使ICP6基因失活。基因失活。n 病毒只能在含有上述酶丰富的、如分裂迅速的癌细胞内复制，而不能在正病毒只能在含有上述酶丰富的、如分裂迅速的癌细胞内复制，而不能在正常细胞中复制常细胞中复制 n 以激活以激活RASRAS信号途径为基础的信号途径为基础的RNARNA病毒。病毒。 n 感染后，早期病毒激活蛋白激酶感染后，早期病毒激活蛋白激酶(PKR)(PKR)，抑制

4、其它基因的转录，阻断病毒蛋，抑制其它基因的转录，阻断病毒蛋白质合成，病毒不能复制白质合成，病毒不能复制 。n In vitro, 对对RAS高表达的乳腺癌、前列腺癌及胰腺癌有相同的疗效高表达的乳腺癌、前列腺癌及胰腺癌有相同的疗效.n in vivo, 治疗治疗RAS高表达的人胶质瘤高表达的人胶质瘤SCID小鼠，小鼠，65%80%的小鼠肿瘤明的小鼠肿瘤明显缩小或消退。显缩小或消退。n目前正在进行目前正在进行期期临床试验治疗各种实体瘤。临床试验治疗各种实体瘤。Theschematicillustratesthemolecularbasisofhowthereoviruskillscancercel

5、ls.structureofthebovine9-thymosinpolypeptideTS）19571957年，发现干扰素（年，发现干扰素（IFNIFN）19691969年，提出淋巴因子年，提出淋巴因子（lymphokinelymphokine）的概念）的概念19741974年，定名细胞因子年，定名细胞因子（cytokinecytokine）MjmacrophagemacrophageIL-1Activated Activated Th1 cellTh1 cella aADP56BC58BCNH2COOHIL-2IL-2Cytokine Cytokine genegeneInducing s

6、timulusInducing stimulusCytokine-Cytokine-producing producing cellcellCytokineCytokineGene Gene activationactivationReceptor Receptor signalsignalBiological Biological effectseffectsOverview of the Overview of the induction and induction and function of Cytokinefunction of Cytokine肥大细胞肥大细胞胸腺细胞胸腺细胞BI

7、L-4 多效性多效性pleiotropy活化、活化、增殖、增殖、分化分化增殖增殖增殖增殖IL-2、 IL-4、 IL-5IL-4 + IL-5B细胞细胞IL-4IFN-g g 拮抗性拮抗性antagonism 重叠性重叠性redundancy协同性协同性synergy均有刺激均有刺激B细胞细胞增殖的功能增殖的功能更有效地诱导更有效地诱导IgE类别转换类别转换IFN-g g 阻断阻断IL-4诱导诱导类别转化的类别转化的作用，作用，IL-4抑制抑制IFN-g g BBB网络性网络性 NK1+TTH1MIL- 4 骨髓基质细胞骨髓基质细胞IL-1 IL-6 IL-7 SCF 造血干细胞造血干细胞IL

8、-1 IL-6 IL-11 TNF-a GM-CSF G-CMF M-CSF单核细胞TH2B中性粒细胞中性粒细胞嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞IL-1 IL-8 TNF-aIL-1 TNF-aIL-10 IL- 4IL- 4 IL-6 IL-10 IL-13 IL-4 TGF-bIL-4 IL-5 IL-6 IL-13 IL-10 TGF-bIL-4IL-4内皮细胞内皮细胞IL-4TcIL-4IL-2 IFN-gIL-10 IL-13 IL-4 NK 细胞细胞IFN-gIL-2IL-2 IFN-gIL-2IL-2 IL-12G-CMF IFN-g GM-CSF IL-12IL-1 TNF-a TGF

9、-b PDGF FGF M-CSF GM-CSF 内皮细胞内皮细胞纤维母细胞纤维母细胞下下 丘丘 脑脑IL-1 TNF-aM-CSF GM-CSF IL-1 IL-6 TNF-aIL- 4IL- 6IL- 4自分泌自分泌 autocrine内分泌内分泌 endocrine血液循环血液循环远距离作用远距离作用旁分泌旁分泌 paracrine作用于比作用于比邻细胞邻细胞1.细胞因子发挥作用的三种方式细胞因子发挥作用的三种方式作用于分泌作用于分泌细胞自身细胞自身64 1. 1.白细胞介素（白细胞介素（ILIL） 2.2.干扰素（干扰素（IFNIFN） 3.3.肿瘤坏死因子超家族（肿瘤坏死因子超家族（

10、TNFTNF） 4.4.集落刺激因子（集落刺激因子（CSF)CSF) 5. 5.趋化因子（趋化因子（chemokinechemokine） 6.6.生长因子（生长因子（GFGF）一一. . 白细胞介素白细胞介素 (Interleukin,IL)(Interleukin,IL)介导白细胞间相互作用的细胞因子，包括 IL-1IL-29IL-13 IL-2 IL-4活化活化 的的Th1细胞细胞a aADP56BC58BCNH2COOH105133个氨基酸，分子量个氨基酸，分子量15KDa活化活化 Th1细胞细胞NK 细胞细胞IL-2促进细胞增促进细胞增殖，分化，殖，分化，与与Ig Ig 合成合成促进

11、增殖、促进增殖、 产生淋巴产生淋巴因子因子活化（活化（LAKLAK）并诱导杀伤并诱导杀伤细胞产生细胞产生IFN-、TNF-等细等细胞因子胞因子T T细胞细胞B B 细胞细胞巨噬巨噬细胞细胞NK NK 细胞细胞与与IFN-等细等细胞因子一起激胞因子一起激活单核巨噬活单核巨噬细胞的功能细胞的功能 IL-2 的的 免免 疫疫 生生 物物 学学 效效 应应 二二. .集落刺激因子集落刺激因子 (Colony stimulating factor, CSF)(Colony stimulating factor, CSF)n刺激不同发育阶段的造血干细胞和祖细胞增殖、分化，在半固刺激不同发育阶段的造血干细胞

12、和祖细胞增殖、分化，在半固体培养基中形成相应细胞集落，体培养基中形成相应细胞集落，GM-CSF,G-CSF,M-CSF,Epo, TpoGM-CSF,G-CSF,M-CSF,Epo, Tpo G-CSFGM-CSF集落刺激因子的作用集落刺激因子的作用CFU-GEMM：CFU-granulocyte/erythroid/ macrophage/megakaryocyte粒粒/红红/巨噬巨噬/巨核集落形成单位巨核集落形成单位GM-CSFGM-CSF：Granulocyte-macrophage Granulocyte-macrophage colony stimulating factorcolo

13、ny stimulating factor 粒粒巨噬细胞巨噬细胞集落刺激因子集落刺激因子G-CSFG-CSF：Granulocyte Granulocyte colony- -stimulating factorfactor粒粒巨噬细胞集落刺激因子巨噬细胞集落刺激因子SCFSCF：stem cell factor stem cell factor 干细胞因子干细胞因子IL-3IL-3：interlukin-3 interlukin-3 白介素白介素-3-3IL-11IL-11： interlukin-11 interlukin-11 白介素白介素-11-11IL-8IL-8：interluki

14、n-8 interlukin-8 白介素白介素-8-8IL-1IL-1： interlukin-8 interlukin-8 白介素白介素-1 -1MIP-1MIP-1：Macrophage Inflammatory Inflammatory Proteins Proteins 巨噬细胞炎症蛋白巨噬细胞炎症蛋白1 1PIXY321PIXY321：重组人重组人GM-CSF/IL-3GM-CSF/IL-3融合蛋白融合蛋白国家国家类新药类新药广东省科技进步二等奖广东省科技进步二等奖转让：江苏吴中实业股份有限公司转让：江苏吴中实业股份有限公司 三三. .干扰素干扰素 (Interferon,IFN)(

15、Interferon,IFN) 抵抗病毒的感染抵抗病毒的感染, , 干扰病毒的复制，包括干扰病毒的复制，包括IFN-IFN-a a, IFN-, IFN-b b (I (I型型) ; IFN-) ; IFN-g g (II (II型型) )。IFNa a IFNb bIFN- a a 的抗病毒作用的抗病毒作用病毒病毒病毒复制病毒复制抑制病毒抑制病毒复制复制信号转导信号转导IFN-a aIFN-诱导蛋白诱导蛋白诱导刺激诱导刺激胞核胞核 胞核胞核 干扰素并不能直接杀伤病毒，而是诱导宿主细胞产生数种酶，干扰干扰素并不能直接杀伤病毒，而是诱导宿主细胞产生数种酶，干扰病毒的基因转录或病毒蛋白组分的翻译病

16、毒的基因转录或病毒蛋白组分的翻译 II型干扰素型干扰素（Type II interferon）IFN- g gCD8+T细胞、细胞、 CD4 + T细胞、细胞、NK细胞产生细胞产生 18KDaIFN-g g免疫生物学效应免疫生物学效应促进促进MHC-IIMHC-II表达，表达，抗微生物活性，抗微生物活性，抗肿瘤活性抗肿瘤活性TNF-TNF-a a合成，合成，FcFcg g表达表达巨噬巨噬细胞细胞B B 细胞细胞病毒感染细胞病毒感染细胞T T 细胞细胞促进促进IL-2IL-2产生，产生， IL-2RIL-2R表达增强表达增强IVIV型超敏反应型超敏反应移植物排斥反应移植物排斥反应细胞毒性细胞毒性

17、IFN-g g促进促进IgG3和和IgG2a的的产生，产生，抑制抑制CD23表表达达IgE产生产生促进活化促进活化杀伤杀伤NKNK细胞细胞抑制病毒复制、扩增抑制病毒复制、扩增应应 用用 IFN-:毛细胞白血病、毛细胞白血病、Kaposi肉瘤、肉瘤、T细胞白血病、各种慢性肝炎细胞白血病、各种慢性肝炎 IFN-b b:治疗多发性硬化治疗多发性硬化 IFN-g g：治疗类风湿关节炎、慢性肉芽肿：治疗类风湿关节炎、慢性肉芽肿四、肿瘤坏死因子四、肿瘤坏死因子( Tumor necrosis factor, TNF )( Tumor necrosis factor, TNF ) 可直接诱导肿瘤细胞可直接诱

18、导肿瘤细胞, ,包括包括TNF-TNF-a a, TNF-, TNF-b b (Lymphotoxin(Lymphotoxin, T, T）TNF-aTNF-a TNF-b bTNF-a a 157 157 aa活化的活化的T T细胞细胞(tumor necrosis factor,TNF)(tumor necrosis factor,TNF)分为分为: :TNF-a aTNFTNF-b b 淋巴毒素淋巴毒素 ( (lymphotoxin- a,a, LT- a)a)TNFTNF-b b = LTa a 171 171 aa活化的巨噬细胞活化的巨噬细胞同源性同源性28%相同的受体相同的受体相同

19、的生物学效应相同的生物学效应IL-2 IL-4 g g -IFN上调细胞因上调细胞因子产生水平子产生水平（IL-2，IL-4， g g -IFN，CSF）,上调上调 IL-2 受体的受体的表达表达TNF-a a诱导分化诱导分化 上调抗体上调抗体 产生数量产生数量上调前列腺素上调前列腺素产生水平，上产生水平，上 调细胞因子产调细胞因子产生水平（生水平（IL-1，IL-6，IL-8，GM-CSF）趋化并活化趋化并活化中性粒细胞中性粒细胞杀伤或抑制肿瘤细杀伤或抑制肿瘤细胞胞TNF-a a 的生物学活性的生物学活性B 细胞细胞中性粒细胞中性粒细胞MjMj巨噬细胞巨噬细胞T 细胞细胞TNF生物学功能生物学功能）SchematicisolatedlimbperfusionforlargesofttissuesarcomaintheupperlegEfficacy of TIM-ILP on bulky melanoma metastases.Thepatient,a70-yearo