《药物合成反应》_闻韧主编,学习(第一章

1、Organic Reactions for Drug Synthesis 第一章第一章 卤化反应卤化反应 Halogenation ReactionOrganic Reactions for Drug Synthesis卤化反应：卤化反应： 在有机化合物分子中建立在有机化合物分子中建立 C-X ，得到含卤化合物，得到含卤化合物的反应的反应工业应用：工业应用：20世纪世纪20年代以后年代以后1923年：甲烷气相氯化的工业装置建成年：甲烷气相氯化的工业装置建成1931年：工业生产氟氯甲烷年：工业生产氟氯甲烷1958年：氧化氯化法合成卤代烷年：氧化氯化法合成卤代烷现在：广泛用于有机合成，制备各种重要

2、的原料、中间现在：广泛用于有机合成，制备各种重要的原料、中间体和工业溶剂体和工业溶剂Organic Reactions for Drug Synthesis 1.制备含卤素的有机药物制备含卤素的有机药物 2.卤化物是官能团转化中一类重要的中间体。药物中间体卤化物是官能团转化中一类重要的中间体。药物中间体 糖皮质激素醋酸可的松糖皮质激素醋酸可的松 3.将卤素原子作为保护基、阻断基，用于提高反应的选择性将卤素原子作为保护基、阻断基，用于提高反应的选择性 卤化反应在有机合成中的用途：卤化反应在有机合成中的用途：OCH3COOHOCH2ICOOHOCH2OCCH3COOHI2/CaOCH3OH/CaC

3、l2OCH3COOKDMFH2NCCCH2OHHOHHNHCOCHCl2氯 霉 素诺 氟 沙 星COOHFC2H5NHNOOrganic Reactions for Drug Synthesis 卤卤 化化 反反 应应 的的 类类 型型 不饱和烃的卤加成不饱和烃的卤加成 饱和烷烃、芳香环上的卤取代饱和烷烃、芳香环上的卤取代 烯丙位、苄位上的卤置换烯丙位、苄位上的卤置换 醛酮羰基醛酮羰基-位的卤置换位的卤置换 羧酸羟基的卤置换：形成酰卤、卤代烃羧酸羟基的卤置换：形成酰卤、卤代烃+Cl2Cl+HClFeCCHCX2XCCHCX2=Cl2 , Br2H+CH2CCCHHX2+X2=Cl2 , Br2

4、OCCCHXOOrganic Reactions for Drug Synthesis反应类型亲电加成亲电取代亲核取代自由基反应Organic Reactions for Drug Synthesis常用的卤化剂常用的卤化剂卤素（卤素（X2）：）：Cl2、Br2次卤酸（次卤酸（HOX）：）：HOCl、HOBrN-卤代酰胺：卤代酰胺： 如如 N-溴（氯）代乙酰胺（溴（氯）代乙酰胺（ NBA，NCA） N-溴（氯）代丁二酰亚胺（溴（氯）代丁二酰亚胺（NBS，NCS）卤化氢（卤化氢（HX）：）：HCl、HBrOrganic Reactions for Drug SynthesisOrganic Re

5、actions for Drug SynthesisOrganic Reactions for Drug Synthesis F F2 2是卤素中最活泼的元素，与烯烃的反应非常剧烈，是卤素中最活泼的元素，与烯烃的反应非常剧烈，放出大量的热，易发生爆炸。常伴随取代、聚合等副放出大量的热，易发生爆炸。常伴随取代、聚合等副反应，难以得到单纯的加成产物。因此，在合成上，反应，难以得到单纯的加成产物。因此，在合成上，烯烃的氟加成应用价值很小。烯烃的氟加成应用价值很小。 而且，由于而且，由于C-FC-F键比键比C-HC-H键还稳定，氟化物不宜作键还稳定，氟化物不宜作为有机合成的中间体。为有机合成的中间体。

6、含氟药物：含氟药物：引入氟原子的方法引入氟原子的方法卤素卤素- -卤素卤素置换置换反应反应F2Organic Reactions for Drug Synthesis光引发下的自由基反应光引发下的自由基反应 碘与烯烃的反应不容易发生。（原因：碘与烯烃的反应不容易发生。（原因：C-IC-I键不稳定，键不稳定，碘加成反应是一个可逆过程。碘加成反应是一个可逆过程。C CCH3HH3CHC CHCH3HH3CIII2, hhr.t.C CCH3HH3CH(100 %)(90 %)热稳定性、光稳定性都很差热稳定性、光稳定性都很差I2Organic Reactions for Drug Synthesis

7、(2) 反应机理反应机理 卤素与烯烃的卤素与烯烃的亲电加成亲电加成反应反应 历程：历程： 第一步：卤正离子向第一步：卤正离子向 键进攻，形成键进攻，形成三员环卤正离子三员环卤正离子 （桥型）或（桥型）或开放式碳正离子开放式碳正离子的过渡态的过渡态。 R1R3R2R4XX+-C CR1R3R4XR2C CR1R3R4R2X(1)(2)Organic Reactions for Drug Synthesis第二步：第二步： 对于过渡态（对于过渡态（1）：）： 卤负离子从环状卤正离子的背面向碳原子做亲核进攻，卤负离子从环状卤正离子的背面向碳原子做亲核进攻，得到一对外消旋体的得到一对外消旋体的反式反式

8、加成产物。加成产物。X-C CR4R2XXR3R1C CR4R2R3R1XXC CR1R3R4XR2(1)注：注：卤负离子究竟从三员环背面进攻哪一个碳原子，卤负离子究竟从三员环背面进攻哪一个碳原子，取决于形成碳正离子的稳定性。取决于形成碳正离子的稳定性。 碳正离子的稳定性：叔碳正离子的稳定性：叔 仲仲 伯伯 连有烷基、烷氧基、苯基等给电子基团的烯键连有烷基、烷氧基、苯基等给电子基团的烯键碳原子是卤负离子优先进攻的位置。碳原子是卤负离子优先进攻的位置。Organic Reactions for Drug Synthesis例例: :C CC6H5HHCOOC2H5Br2 / CCl4C CC6H

9、5HHCOOC2H5BrC CHHBrC6H5COOC2H5BrC CHHBrC6H5COOC2H5Br主要产物主要产物Organic Reactions for Drug Synthesis对于过渡态（对于过渡态（2 2）：）： 卤负离子进攻开放式的碳正离子，得到相当量的卤负离子进攻开放式的碳正离子，得到相当量的顺顺式式加成产物。加成产物。X-C CR4R1XXR3R2C CR1R3R4R2X(2)Organic Reactions for Drug Synthesis（3）影响因素：）影响因素： a.a.烯烃结构烯烃结构 （烯键邻近基团烯键邻近基团） 与烯键碳原子相连的取代基性质不仅影响着

10、烯键与烯键碳原子相连的取代基性质不仅影响着烯键极化方向，而且直接影响着亲电加成反应的难易程度。极化方向，而且直接影响着亲电加成反应的难易程度。 烯键碳原子上连有推电子基，有利于烯烃卤加成烯键碳原子上连有推电子基，有利于烯烃卤加成反应的进行。反之，若烯键碳原子上连有吸电子基团，反应的进行。反之，若烯键碳原子上连有吸电子基团，则不利于反应进行。则不利于反应进行。推电子基：推电子基：如 HO RO CH3CONH C6H5 R吸电子基：吸电子基：如 NO2 CN COOH COOR SO3H XOrganic Reactions for Drug Synthesisb. 卤素活泼性卤素活泼性 Cl正

11、离子的亲电性比正离子的亲电性比Br正离子强，所以，氯与烯烃正离子强，所以，氯与烯烃的加成反应的速度比溴快，但选择性比溴差。的加成反应的速度比溴快，但选择性比溴差。c. 溶剂溶剂 常用溶剂有常用溶剂有CCl4、CHCl3、CH2Cl2、CS2、Et2O、CH3COOC2H5等惰性溶剂。等惰性溶剂。d. 温度温度 反应温度一般不宜太高，如烯烃与氯的反应，需控反应温度一般不宜太高，如烯烃与氯的反应，需控制在较低的反应温度下进行，以避免取代等副反应发生。制在较低的反应温度下进行，以避免取代等副反应发生。Organic Reactions for Drug Synthesis立体化学问题立体化学问题CH

12、3HCH3H+Br2BrCH3HCH3H+ Br(a)(b)(a)(b)CH3HCH3HBrBrCH3HCH3HBrBrCH3HBrBrHCH3CH3BrHHBrCH3顺式顺式Organic Reactions for Drug Synthesis环卤鎓离子也可以形成在氯或碘的加成中，但是氯的电负性较环卤鎓离子也可以形成在氯或碘的加成中，但是氯的电负性较大，原子半径小，因此会出现顺式（大，原子半径小，因此会出现顺式（syn-syn-）加成加成PhHPhHBr2-CCl4Cl2-CCl483%17%32%68%anti-addition productsyn-addition productOr

13、ganic Reactions for Drug Synthesis（4）应用特点）应用特点 a.a.制备反式二卤代物制备反式二卤代物b.b.亲核性溶剂参与的反应亲核性溶剂参与的反应 在亲核性溶剂（在亲核性溶剂（H2O, RCOOH, ROH等等)，得二卤代，得二卤代物和其他加成产物的混合物。物和其他加成产物的混合物。CCCH3HH3CHAcOH/Cl2LiClCCCH3HH3CH+ClClCCCH3HH3CHClOAcOrganic Reactions for Drug SynthesisI2/AcOAg/Et2OOAcIHH OHCH3-CH=CH2 CH3-CH-CH2II2/KIO39

14、3%H2SO4/H2OOrganic Reactions for Drug Synthesisc.c.卤素与烯烃的自由基加成卤素与烯烃的自由基加成需要光或自由基引发剂催化。需要光或自由基引发剂催化。光卤加成反应特别适用于双键上具有光卤加成反应特别适用于双键上具有吸电子吸电子的烯烃、芳环。的烯烃、芳环。例：例： hv, 0, 1hBr2 / CCl4BrHBrHhv,10CCl4H2CCHCNClH2C CHClCNOrganic Reactions for Drug Synthesis2.2.卤素与炔烃的卤素与炔烃的加成加成 得反式二卤烯烃得反式二卤烯烃C-CH3CphC-CH3CphCCph

15、C-CH2OHCBrBrClClCH3Br2LiBrCl2CCIHCH2OHII2Organic Reactions for Drug Synthesis二、二、次卤酸及其酯次卤酸及其酯对烯烃的加成对烯烃的加成1.1. 次卤酸与烯烃加成，按照马氏规则，卤素加成在双次卤酸与烯烃加成，按照马氏规则，卤素加成在双键的取代较少的一端，生成键的取代较少的一端，生成-卤醇卤醇。HOClH3CHC CH2H3C CHCH2OHCl2.2.反应机理、选择性与卤素加成相同。反应机理、选择性与卤素加成相同。X OH+-C CXOHXOH桥型卤正离子过渡态桥型卤正离子过渡态Organic Reactions for

16、 Drug Synthesis3. 次卤酸很不稳定，极易分解，需现制现用。次卤酸很不稳定，极易分解，需现制现用。 次氯酸或次溴酸可用氯气或溴素与次氯酸或次溴酸可用氯气或溴素与中性或含汞盐的中性或含汞盐的碱性碱性水溶液反应而得到。水溶液反应而得到。OHCl1520HgCl2/Cl2/NaOH/H2OOrganic Reactions for Drug Synthesis4.4.次氯酸酯次氯酸酯与烯烃的反应与烯烃的反应机理机理: :与次氯酸与烯烃的反应相同。与次氯酸与烯烃的反应相同。最常用的次氯酸酯为最常用的次氯酸酯为次氯酸叔丁酯次氯酸叔丁酯，可在中性或弱酸可在中性或弱酸性条件下与烯烃反应。根据溶

17、剂亲核基团的不同，可性条件下与烯烃反应。根据溶剂亲核基团的不同，可生成相应的生成相应的-卤醇的衍生物。卤醇的衍生物。HCCH2t-BuOCl / HOAc / H2OCH(OH)CH2ClOEtOt-BuOCl/ROHOEtOClROHOEtOClOROrganic Reactions for Drug Synthesis三、三、N-N-卤代酰胺卤代酰胺与烯烃的加成与烯烃的加成是制备是制备-卤醇的又一重要方法。卤醇的又一重要方法。 反应历程与次卤酸（酯）与烯烃的亲电加成类似。反应历程与次卤酸（酯）与烯烃的亲电加成类似。2. 2. 特点：特点： 卤正离子由质子化的卤正离子由质子化的N-卤代酰胺提

18、供，卤代酰胺提供， 羟基、烷氧基等负离子来自反应溶剂（羟基、烷氧基等负离子来自反应溶剂（H2O、ROH、DMSO、DMF)。3. 3. 四种常用的四种常用的N-N-卤代酰胺：卤代酰胺： N-N-溴（氯）代乙酰胺溴（氯）代乙酰胺 N-N-溴（氯）代丁二酰亚胺溴（氯）代丁二酰亚胺H3C CONHBrH3C CONHCl(NBA)(NCA)NOOBrNOOCl(NBS)(NCS)Organic Reactions for Drug Synthesis4. 4. 定位：遵循马氏规则定位：遵循马氏规则C CH2HPhNBS / H2OC CH2HPhOHBrOrganic Reactions for D

19、rug SynthesisR1R2HHNBS/ DMSOC CR2HHR1BrO SCH3CH3C CHR1O SCH3CH3Br R2HH2ODalton反应C CHR1OHBr R2H（在干燥的DMSO中） -消除反应C CHR1BrOR2注：一种从注：一种从烯烃制备烯烃制备-溴酮溴酮的好方法！的好方法！（- - 溴醇）溴醇）（-溴酮）溴酮）Organic Reactions for Drug Synthesis例：例：C CNBS / DMSO / H2OPhHCH3HC CHHCH3PhOHBrNBS / 干燥的DMSOC CHCH3OBrPhOrganic Reactions for

20、 Drug Synthesis四、四、卤化氢卤化氢与烯烃的加成与烯烃的加成卤化氢对烯烃加成，得到卤素取代的饱和烃。卤化氢对烯烃加成，得到卤素取代的饱和烃。1.1.卤化氢与烯烃的离子型亲电加成卤化氢与烯烃的离子型亲电加成（1 1）反应历程：）反应历程：C CR2R4R3HX+-CH CR1R2R3R4HR1X-C CR1R3R4HR2X离子对过渡态离子对过渡态Organic Reactions for Drug Synthesis（2）影响反应定位方向的主要因素）影响反应定位方向的主要因素 a. 活性中间体碳正离子的稳定性活性中间体碳正离子的稳定性 氢原子加到能形成最稳定的碳正离子的那个双键碳原

21、氢原子加到能形成最稳定的碳正离子的那个双键碳原子上。子上。 叔碳正离子叔碳正离子 仲碳正离子仲碳正离子 伯碳正离子伯碳正离子 即：即： R3C+ R2HC+ RH2C+ C CH2gas HBrPhH2CHC CH3PhH2CHBrAcOH/ 0Organic Reactions for Drug Synthesisb.b.烯键上取代基的电子效应烯键上取代基的电子效应卤化氢与烯烃的离子型亲电加成是反应的第一步，烯卤化氢与烯烃的离子型亲电加成是反应的第一步，烯键的质子化发生在电子云密度较大的烯键碳原子上。键的质子化发生在电子云密度较大的烯键碳原子上。当烯键碳原子上连有推电子取代基时，加成方向符合

22、当烯键碳原子上连有推电子取代基时，加成方向符合马氏规则；连有吸电子基时，加成方向反马氏规则。马氏规则；连有吸电子基时，加成方向反马氏规则。C CH3CH3CC CH2CH3ClHCH3HCl(H3C)2H2C CHClHCHOH2C CH2CHOClOrganic Reactions for Drug Synthesis碳碳正正离离子子重重排排CCH3H3CHCH CH2HClCl-CCH3H3CHCH CH3+Cl-CCH3H3CHCHClCH2CCH3H3CCHHCH2Cl-+1,2-H迁移CCH3H3CCH CH2HClOrganic Reactions for Drug Synthes

23、is2. 2. 溴化氢溴化氢对烯烃的自由基加成历程对烯烃的自由基加成历程反应的定位：反马氏规则反应的定位：反马氏规则 碳自由基的稳定性顺序：叔碳自由基的稳定性顺序：叔R R3 3C C 仲仲R R2 2HCHC 伯伯RHRH2 2C C 碳自由基可与苯环、烯键、烃基发生共轭或超共轭效应碳自由基可与苯环、烯键、烃基发生共轭或超共轭效应而得到稳定，故溴倾向于加在含氢较多的烯烃碳原子上。而得到稳定，故溴倾向于加在含氢较多的烯烃碳原子上。HBrhv 或其它自由基引发剂HBrC CRHHHBrC CRHBrHHBrC CRHHBrHHBrHOrganic Reactions for Drug Synth

24、esis注：只有注：只有溴化氢溴化氢才能和烯烃发生自由基型亲电才能和烯烃发生自由基型亲电加成反应！加成反应！ 在过氧化物存在或光照的条件下，烯烃和在过氧化物存在或光照的条件下，烯烃和溴化氢发生自由基型加成反应并得到反马氏规溴化氢发生自由基型加成反应并得到反马氏规则的产物则的产物，这一研究无论是在理论还是在工业这一研究无论是在理论还是在工业上都有非常广泛的应用。上都有非常广泛的应用。 利用烯烃加溴化氢的离子型亲电加成途径利用烯烃加溴化氢的离子型亲电加成途径和自由基型加成途径，我们可以有选择性的制和自由基型加成途径，我们可以有选择性的制备备两种类型结构的溴代物两种类型结构的溴代物。Organic

25、Reactions for Drug Synthesis3. 3. 卤化氢卤化氢对炔烃的加成对炔烃的加成CH2-CCHHClH3CCCH2Cl Organic Reactions for Drug Synthesis第三节第三节 烃类的卤取代反应烃类的卤取代反应学习内容：学习内容： 卤素、卤素、N-N-卤代酰胺及其它的卤化剂对卤代酰胺及其它的卤化剂对烯丙位、烯丙位、苄位和芳环上的氢苄位和芳环上的氢的取代反应。的取代反应。基本要求：基本要求： 掌握各类反应的反应机理、反应条件、影响掌握各类反应的反应机理、反应条件、影响反应的主要因素以及在精细化工中的应用。反应的主要因素以及在精细化工中的应用。O

26、rganic Reactions for Drug Synthesis 一、一、脂肪烃脂肪烃的卤取代反应的卤取代反应1. 烯丙位碳原子烯丙位碳原子上的卤取代反应上的卤取代反应 2. 苄位碳原子苄位碳原子上的卤取代反应上的卤取代反应 二、二、芳烃芳烃的卤取代反应的卤取代反应Organic Reactions for Drug Synthesis一、脂肪烃的卤取代反应一、脂肪烃的卤取代反应1.1.饱和脂肪烃上的卤取代反应饱和脂肪烃上的卤取代反应 饱和脂肪烃上的氢原子活性比较小，需在饱和脂肪烃上的氢原子活性比较小，需在高温高温、光照或自由基引光照或自由基引发剂发剂的存在下，才能发生卤取代反应。经历的

27、存在下，才能发生卤取代反应。经历自由基历程自由基历程。烷烃中烷烃中氢原子的活泼性氢原子的活泼性顺序是：顺序是：叔氢仲氢伯氢！叔氢仲氢伯氢！自由基的稳定性自由基的稳定性顺序：顺序：3 3 2 2 1 1 CHCH3 3不同卤素与烷烃进行卤化反应的不同卤素与烷烃进行卤化反应的活性顺序活性顺序为：为：FClBrIFClBrI烷烃卤化时，卤原子的烷烃卤化时，卤原子的选择性选择性是是I I Br Br Cl Cl F F /过氧化物高温/hR XX2R HOrganic Reactions for Drug Synthesis2. 2. 烯丙位和苄位碳原子上的卤取代反应烯丙位和苄位碳原子上的卤取代反应

28、烯丙位和苄位氢原子比较活泼，在烯丙位和苄位氢原子比较活泼，在高温高温、光照或自由光照或自由基引发剂基引发剂的存在下，容易发生卤取代反应。的存在下，容易发生卤取代反应。 CH3CH2BrNBSNCSCH2ClCH2CH2CH3CHCH2CH3NBSBrC C CHC C C X卤化剂X2(Cl2, Br2)ROXNCSNBSOrganic Reactions for Drug Synthesis反应机理：自由基反应反应机理：自由基反应CH2CH2COOHCHCH2COOHBrNBSC C CHC C CXX22XXC C CHXC C CX2Xhv或其它引发剂NCH3NCH2ClNCH2BrNC

29、S / NBSOrganic Reactions for Drug Synthesis影响反应的因素影响反应的因素（1 1）取代基因素）取代基因素 a. a. 苄位及其邻、对位，或烯丙位上若接有给电子苄位及其邻、对位，或烯丙位上若接有给电子基团，活性中间体碳自由基的稳定性加强，反应基团，活性中间体碳自由基的稳定性加强，反应增快；反之，接有吸电子基团，反应受阻。增快；反之，接有吸电子基团，反应受阻。 如：苄位二卤代物的制备比一卤代物困难的多，如：苄位二卤代物的制备比一卤代物困难的多，原因正是如此。原因正是如此。CH3CH32 mol Br2hv, 123 , 2 hCH2BrCH2BrCH3H3

30、C4 mol Br2hv, 140-160 , 6 hCHBr2Br2HCOrganic Reactions for Drug Synthesisb.b.反应物分子中若存在多种烯丙位反应物分子中若存在多种烯丙位C-HC-H键，同样，键，同样，因碳自由基稳定性的关系，它们反应活性顺序为：因碳自由基稳定性的关系，它们反应活性顺序为： 叔碳自由基叔碳自由基 仲碳自由基仲碳自由基 伯碳自由基伯碳自由基C3H7CH2CH CHCH3NBS / CCl4BPOC3H7CHCHCHBrCH3（2 2）卤化试剂）卤化试剂 常用的卤化试剂有卤素、次氯酸叔丁酯、常用的卤化试剂有卤素、次氯酸叔丁酯、N-N-溴（氯）

31、代丁二酰亚胺等。其中，溴（氯）代丁二酰亚胺等。其中， NBSNBS、NCSNCS有选择有选择性高、副反应少等优点。性高、副反应少等优点。（3 3）温度）温度 烯丙位卤代一般在高温下进行，低温有利于烯丙位卤代一般在高温下进行，低温有利于烯键与卤素的加成。苄位氢原子的卤代同样如此。烯键与卤素的加成。苄位氢原子的卤代同样如此。Organic Reactions for Drug Synthesis（4 4）溶剂）溶剂 反应大多采用无水非极性惰性溶剂，如四氯化反应大多采用无水非极性惰性溶剂，如四氯化碳、苯、石油醚等。反应若是液体，也可不用溶剂。碳、苯、石油醚等。反应若是液体，也可不用溶剂。Ar-CH3

32、Ar-CBr3Ar-COOH3Br2水 解CH3CH3CHBr2CHBr2CHOCHO4Br2/光水 解合 成 芳 醛合成芳香族羧酸Organic Reactions for Drug Synthesis二、芳烃的卤取代反应二、芳烃的卤取代反应1. 1. 反应机理：离子型亲电取代反应反应机理：离子型亲电取代反应 首先由极化了的卤素分子或卤正离子向芳环作亲电进攻，形成首先由极化了的卤素分子或卤正离子向芳环作亲电进攻，形成 - -络合物，然后很快失去一个质子而得卤代芳烃。络合物，然后很快失去一个质子而得卤代芳烃。XX+-XHX-H+2. 2. 亲电试剂的主要形式亲电试剂的主要形式a.a.在反应中被

33、极化的卤素分子在反应中被极化的卤素分子b.b.在催化剂（如路易丝酸等）作用下发生极化的卤素分子在催化剂（如路易丝酸等）作用下发生极化的卤素分子c.c.由卤化剂提供的卤素正离子如由卤化剂提供的卤素正离子如NBSNBS、HOXHOX、酰基次卤酸酐等、酰基次卤酸酐等d.d.其他形式的亲电试剂分子（如卤代酰胺等）其他形式的亲电试剂分子（如卤代酰胺等）Organic Reactions for Drug Synthesis3. 3. 影响反应的因素：影响反应的因素：（1 1）芳烃取代基：）芳烃取代基： 芳环上取代基的电子效应对芳烃卤代的难易及卤代芳环上取代基的电子效应对芳烃卤代的难易及卤代的位置均有很大

34、的影响。的位置均有很大的影响。 芳环上连有芳环上连有给电子基给电子基，卤代，卤代容易容易进行，且常发生多进行，且常发生多卤代现象。但适当的选择和控制反应条件，可使反应停卤代现象。但适当的选择和控制反应条件，可使反应停止在单、双卤代阶段。止在单、双卤代阶段。1molBr2/CS2OHOHBr0 COHBrBrBrH2O3Br2H2O2Br22Br2/Bu-NH2-70 COHBrBrOHBrBrOHOHOHOrganic Reactions for Drug Synthesis 芳环上若连有吸电子基团，反应较困难。一般需用芳环上若连有吸电子基团，反应较困难。一般需用LewisLewis酸催化，并

35、在较高的温度下进行卤代，或采用活酸催化，并在较高的温度下进行卤代，或采用活性较大的卤化试剂。性较大的卤化试剂。NH2NH2BrNBS/DMFO2NCl2O / (CF3SO2)2OPOCl30 O2N97%ClOrganic Reactions for Drug Synthesis（2 2）芳核：）芳核： 含多余含多余电子的芳杂环（如吡咯、呋喃、噻吩），电子的芳杂环（如吡咯、呋喃、噻吩），卤代反应比苯容易进行。反之，缺卤代反应比苯容易进行。反之，缺 电子的芳杂环电子的芳杂环（如吡啶），卤代反应比苯难。（如吡啶），卤代反应比苯难。NNHSO注：具有推电子基的吡啶络合物的卤取代反应比注：具有推电子

36、基的吡啶络合物的卤取代反应比较容易，可在较温和的条件下进行。较容易，可在较温和的条件下进行。Organic Reactions for Drug Synthesis（3 3）卤化试剂：）卤化试剂：F F2 2 直接用直接用F F2 2与芳烃作用制取氟代芳烃，反应非常剧烈，与芳烃作用制取氟代芳烃，反应非常剧烈，需在氮气或氩气稀释下于需在氮气或氩气稀释下于-78 -78 下进行，故无实用意义。下进行，故无实用意义。I I2 2 单独使用单独使用I I2 2对芳烃进行碘代反应效果不好，由于反应对芳烃进行碘代反应效果不好，由于反应生成的碘化氢具有还原性，可使碘代产物可逆转化又成为生成的碘化氢具有还原性

37、，可使碘代产物可逆转化又成为原料芳烃。原料芳烃。（1 1）去除）去除HIHI： a.a.加入氧化剂加入氧化剂 b.b.加入碱性缓冲物质加入碱性缓冲物质 c.c.加入金属氧化物加入金属氧化物（2 2）采用强碘化剂，如）采用强碘化剂，如ICl(ICl(一氯化碘）等来提高碘正离一氯化碘）等来提高碘正离子浓度。子浓度。Organic Reactions for Drug SynthesisNOHI2, 25% H2O2EtOHNOHIINO2ICl / AcOH100 , 2hNO2NH2NH2IIOrganic Reactions for Drug Synthesis二、羧酸的二、羧酸的-卤取代反应

38、卤取代反应一、醛、酮的一、醛、酮的-卤取代反应卤取代反应第四节第四节 羰基化合物的卤取代反应羰基化合物的卤取代反应学习内容：学习内容： 卤化剂对羰基卤化剂对羰基位氢的卤取代反应。位氢的卤取代反应。 Organic Reactions for Drug Synthesis一、醛、酮的一、醛、酮的-卤取代反应卤取代反应R CHHCOHR1CHHCOC R2HHR CXHCOHR1CXHCOC R2HH 羰基的羰基的-H -H 比较活泼，在酸或碱的催化下，比较活泼，在酸或碱的催化下，可被卤原子取代，生成可被卤原子取代，生成-卤代羰基化合物。卤代羰基化合物。Organic Reactions for

39、Drug Synthesis1. 1. 酮的酮的-卤取代反应卤取代反应反应历程反应历程: : 离子型亲电取代反应离子型亲电取代反应 注注: : 反应历程与反应历程与催化剂催化剂的性质有关。的性质有关。 一般来说，羰基化合物在酸（包括一般来说，羰基化合物在酸（包括LewisLewis酸）或碱酸）或碱（无机或有机碱）催化下，转化为烯醇形式，才能和（无机或有机碱）催化下，转化为烯醇形式，才能和亲电的卤化剂反应。亲电的卤化剂反应。Organic Reactions for Drug Synthesis 烯醇或烯醇负离子具有烯醇或烯醇负离子具有C-C双键，可以接受亲电试双键，可以接受亲电试剂进攻，发生亲

40、电取代反应。剂进攻，发生亲电取代反应。亲电取代反应亲电取代反应: :Organic Reactions for Drug SynthesisAldehyde and ketone酸催化下酸催化下 得一卤代物。得一卤代物。 反应性：反应性：RCOCHR2 RCOCH2R RCOCH3 碱催化下碱催化下 得多卤代物得多卤代物 RCOCH3 and RCH(OH)CH3发生卤仿反应发生卤仿反应 反应性：反应性： RCOCH3 RCOCH2R RCOCHR2Organic Reactions for Drug Synthesis 比较比较I和和II，由于卤素的吸电子作用，由于卤素的吸电子作用，II中羰

41、基氧上的电子中羰基氧上的电子云密度降低，因此质子化能力降低，反应多停留在云密度降低，因此质子化能力降低，反应多停留在一卤一卤代阶段代阶段COCHCOHCHCOHCXCOCX慢COHC快XXHH质子化相对容易质子化相对容易酸催化机理：酸催化机理：Organic Reactions for Drug Synthesis 比较比较I和和II，由于卤素的吸电子作用，由于卤素的吸电子作用，II中连卤素碳上氢的中连卤素碳上氢的酸性增强，更容易形成烯醇负离子，反应难以停留在一卤代阶酸性增强，更容易形成烯醇负离子，反应难以停留在一卤代阶段，将进一步发生多卤代反应。段，将进一步发生多卤代反应。 如果原料是甲基酮

42、，则将发生进一步反应，并断键生成卤如果原料是甲基酮，则将发生进一步反应，并断键生成卤仿。仿。碱催化机理：碱催化机理：H3C COCH2H慢OHH3C COCH2H3C COCH2X-XH3C COCH2X-XOrganic Reactions for Drug Synthesis（1 1）酸催化的）酸催化的-卤取代，需要适量的碱的参与，卤取代，需要适量的碱的参与，以帮助以帮助-H-H的脱去。的脱去。 例：苯乙酮的溴化例：苯乙酮的溴化COCH3C=OAlCl3CH3COCH2BrCOCH3BrBr2, cat. AlCl3 / Et2O0 Br2, 2.5mol AlCl385 Organic

43、Reactions for Drug Synthesis（2 2）在）在酸催化酸催化下不对称酮的下不对称酮的-卤代主要发生在与卤代主要发生在与 推电子基推电子基相连的相连的-碳原子上碳原子上 ，因为推电子基有利，因为推电子基有利于酸催化下烯醇的稳定。于酸催化下烯醇的稳定。 OCH3Br2OCH3SO2Cl2 / CCl4OCH3BrOCH3Cl【注注】在在位上具卤素等吸电子基时，卤代反位上具卤素等吸电子基时，卤代反应受到抑制，故同一个应受到抑制，故同一个-碳原子上引入第二碳原子上引入第二个卤原子相对困难。个卤原子相对困难。Organic Reactions for Drug Synthesis

44、（3 3）而）而碱催化碱催化反应，反应， -卤代容易在与卤代容易在与吸电子基吸电子基相连的相连的-碳原子上进行，反应进行到碳原子上进行，反应进行到位彻底卤位彻底卤代为止。代为止。(CH3)3CCOCH3Br2 NaOH / H2O(CH3)3CCOCBr3(CH3)3CCOOH甲基酮化合物降解生成少甲基酮化合物降解生成少一个碳原子的羧酸一个碳原子的羧酸的的有效方法！有效方法！Organic Reactions for Drug SynthesisC CH2CH2CH3BrH2COC CH2CH2CH3H2COHBrBrHBr-Br2C CH2CH2CH3BrH2COC CHCH2CH3H3CO

45、Br+(1.5%)(58%)C CH2COOEtH3COC CHCOOEtH3COSO2Cl2或 CF3SO2ClClC CH2CCH3H3COOC CHCCH3H3COOClCF3SO2ClCCH2CH2CH3H2COHCCHCH2CH3H3COHOrganic Reactions for Drug Synthesis 选择性溴化选择性溴化 四溴环己二烯酮（不发生双键加成反应）四溴环己二烯酮（不发生双键加成反应）OOBrBrBr2副反应,不不饱和酮的饱和酮的- -卤取代反应卤取代反应 OOBrBrBrBr+OBr+(选择性溴化试剂)BrOHBrBrOrganic Reactions for

46、Drug Synthesis选择性溴化剂选择性溴化剂5,5-二溴代二溴代-2,2-二甲基二甲基-4,6二羰基二羰基-1,3-二噁烷二噁烷5,5-二溴代丙二酰脲二溴代丙二酰脲三氯氰尿酸三氯氰尿酸OOOOBrBrCH3CH3NHNHOOBrBrONNNOOOClClClOBrCH3OCH-ArOCH-ArBrOCH3Organic Reactions for Drug Synthesis2. 醛的醛的-卤取代反应卤取代反应R CHHCOH 在酸或碱的催化下，在酸或碱的催化下，醛基氢醛基氢和和-碳原碳原子上的氢子上的氢都可以被卤素取代，而且，还可能都可以被卤素取代，而且，还可能有缩合等其它副反应发生

47、。有缩合等其它副反应发生。Organic Reactions for Drug Synthesis对于无对于无-氢原子的芳香醛，可利用这一性质，用卤素氢原子的芳香醛，可利用这一性质，用卤素直接取代醛基碳原子上的氢原子，生成相应酰卤。直接取代醛基碳原子上的氢原子，生成相应酰卤。ClOHCCl2140-160ClClOC为了得到预期的为了得到预期的-卤代醛，一般可将醛转化成卤代醛，一般可将醛转化成烯醇酯烯醇酯，然后再与卤素反应。然后再与卤素反应。 C4H9CHOC3H7-CCHOAc2OC3H7-CH=CH-OAcC3H7CHCHOMeOMe+i) Br2BrBrH3O+ii) MeOHOrgan

48、ic Reactions for Drug Synthesis 在少量在少量1,4-1,4-二氧六环存在下，于二氧六环存在下，于- -125 ，使醛，使醛与溴和二氧六环的络合物反应，生成与溴和二氧六环的络合物反应，生成-溴代醛：溴代醛：Br2 ,OO(C2H5)2OCH3(CH2)4CH2CHOCH3(CH2)4CHBrCHOOOOOBrBrCH3CH3CHOCHOBrOrganic Reactions for Drug Synthesis卤化铜与醛反应，可以较高收率得到卤化铜与醛反应，可以较高收率得到-卤代醛：卤代醛：(CH3)2CHCHOCuCl2(CH3)2CClCHOCH3COCH3

49、/ H2OOrganic Reactions for Drug Synthesis二、二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应烯醇和烯胺衍生物的卤化反应OAcNBSOBrAcOOAcH2CAcOOBrH2CNBS1. 烯醇酯的卤化反应烯醇酯的卤化反应Organic Reactions for Drug Synthesis2. 烯醇硅醚的卤化反应烯醇硅醚的卤化反应 烯醇硅醚的形成烯醇硅醚的形成HCHCOCCOCCO烯醇负离子LDA(CH3)3SiClCCOSi(CH3)3nLDA作用下形成的负离子与三甲基氯硅烷反应生成烯作用下形成的负离子与三甲基氯硅烷反应生成烯醇硅醚醇硅醚Organic Reaction

50、s for Drug Synthesisl LDA Lithium diisopropylamide（二异丙基胺锂二异丙基胺锂） a strong base but a poor nucleophile all carbonyl compound is converted to enolate prepared by BuLi with (CH3)2CHNHCH(CH3)2Organic Reactions for Drug SynthesisLDA low temperature, give kinetic enolate high temperature, give thermodynam

51、ic enolateOLDATHF -78oC+99:1OLiOLiOLDATHF -78oCOLiOLi+80:20动力学控制产物动力学控制产物热力学控制产物热力学控制产物Organic Reactions for Drug SynthesisOSiCH3CH3CH3ClSiCH3CH3CH3O+Et3NOSiOBrBr2OCH3N-78OCH3ClCH3ClCCCl3CCl3O+90%9% 3. 烯烯胺的卤化反应胺的卤化反应（HCA）Organic Reactions for Drug Synthesis三、羧酸或衍生物的三、羧酸或衍生物的-卤取代反应卤取代反应（1 1）机理：离子型亲电取

52、代反应）机理：离子型亲电取代反应 ( (同上同上) )（2 2）特点：）特点： 羧酸的羧酸的-氢原子的不够活泼氢原子的不够活泼Organic Reactions for Drug Synthesis 一般需将羧酸先转化成一般需将羧酸先转化成-氢原子活性较大的氢原子活性较大的酰氯或酸酐，然后再用卤素或酰氯或酸酐，然后再用卤素或 N-N-溴代丁二酰亚胺溴代丁二酰亚胺等卤化剂进行等卤化剂进行-卤代。卤代。RCH2COOHSOCl2RCH2COClBr2RCHBrCOClH2ORCHBrCOOHOrganic Reactions for Drug Synthesis 还可以使羧酸在还可以使羧酸在催化量

53、的三卤化磷或催化量的三卤化磷或红磷红磷的存在下与卤素反应的存在下与卤素反应 。CH3(CH2)3CH2COOHBr2 / PCl3CH3(CH2)3CH65-100BrCOOHOrganic Reactions for Drug Synthesis第五节第五节 醇、酚和醚的卤置换反应醇、酚和醚的卤置换反应学习内容：学习内容：学习卤化剂学习卤化剂SOX2，HX，有机磷卤化物等对，有机磷卤化物等对醇醇羟基、酚羟基、羧羟基羟基、酚羟基、羧羟基的置换反应，以及其它的置换反应，以及其它官能团化合物（官能团化合物（卤化物、芳香重氮盐化合物卤化物、芳香重氮盐化合物）的卤置换反应，掌握各类卤化剂的反应特点和的

54、卤置换反应，掌握各类卤化剂的反应特点和应用范围。应用范围。Organic Reactions for Drug Synthesis1.1.卤素置换羟基卤素置换羟基ROHRXArOHArXRCOOHRCOX2.2.卤化物之间的卤素置换卤化物之间的卤素置换RXX= Cl、BrXRXX = F、IX概概 述述Organic Reactions for Drug Synthesis3.3.卤素置换羧基卤素置换羧基RCOOAgX2RXAgXCO2X= BrI4.4.芳香重氮盐化合物的卤素置换反应芳香重氮盐化合物的卤素置换反应ArN2ClArXN2Organic Reactions for Drug Sy

55、nthesis一、醇的卤置换反应一、醇的卤置换反应1. 1. 醇与氢卤酸的反应醇与氢卤酸的反应ROHHXRXH2O(1) (1) 可逆反应可逆反应 使用醇或氢卤酸过量，并不断的将产物或生成使用醇或氢卤酸过量，并不断的将产物或生成的水从平衡混合物中移走，可使反应加速，产率提高。的水从平衡混合物中移走，可使反应加速，产率提高。去水剂包括：去水剂包括：H H2 2SOSO4 4、H H3 3POPO4 4、无水、无水ZnClZnCl2 2，CaClCaCl2 2恒沸带水剂：苯、环己烷、甲苯、氯仿等恒沸带水剂：苯、环己烷、甲苯、氯仿等Organic Reactions for Drug Synthes

56、is(2) 反应活性：反应活性： 醇：醇： 苄醇、烯丙醇苄醇、烯丙醇 叔醇叔醇 仲醇仲醇 伯醇伯醇 HX：HI HBr HClROHHXRXH2OOrganic Reactions for Drug Synthesis(3) (3) 醇与碘的置换反应醇与碘的置换反应ROH + HIRI + H2ORI + HIRH + I2注：注：HI 有较强的还原性，易将反应生成的碘代有较强的还原性，易将反应生成的碘代烃还原生成烃烃还原生成烃醇的碘置换一般用醇的碘置换一般用 KI / H3PO4 (or PPA)作为碘化作为碘化剂，也可以用剂，也可以用 I2 / P 的办法的办法.Organic React

57、ions for Drug Synthesis（4）醇的氯置换反应）醇的氯置换反应活性较大的叔醇、苄醇可直接用活性较大的叔醇、苄醇可直接用浓盐酸或浓盐酸或 HCl 气气体体，而伯醇常用，而伯醇常用 浓浓HCl-ZnCl2 进行反应。进行反应。CH3(CH2)2CH2OH浓HCl - ZnCl24hCH3(CH2)2CH2ClCCH3CH3H3CH2COHgas HClr.t. 15minCCH3CH3H3CH2CCl浓浓HCl-ZnCl2 : Lucas 试剂试剂Organic Reactions for Drug Synthesis2. 醇与氯化亚砜（醇与氯化亚砜（SOCl2 ) 的反应的反

58、应ROH + SOCl2RCl + SO2 + HCl优点：优点： 反应中生成的氯化氢和二氧化硫均为气反应中生成的氯化氢和二氧化硫均为气体，易挥发除去而无残留，经直接蒸馏可得体，易挥发除去而无残留，经直接蒸馏可得纯的卤化烃。纯的卤化烃。Organic Reactions for Drug Synthesis（1 1）反应中加入少量有机碱（如吡啶）做催化剂。可）反应中加入少量有机碱（如吡啶）做催化剂。可加快反应速度。加快反应速度。OCH2OHSOCl2 ,Nr.t. 3-4hOCH2ClOrganic Reactions for Drug Synthesis（2）SOCl2 与与DMF（二甲基甲

59、酰胺）合用，反应速（二甲基甲酰胺）合用，反应速度和选择性均大大提高。度和选择性均大大提高。HOHOOOSOCl2SOCl2 , DMF, 20 minClClOO不反应 !(75%)Organic Reactions for Drug Synthesis3. 醇与卤化磷的反应醇与卤化磷的反应R-OHPX3R OPXXR-XH PXXOH X+N-ClCH3-S-CH3NCS CH3SCH3HOOHClOH4. 与其它卤化剂与其它卤化剂选择性的卤化选择性的卤化苄位与烯丙位苄位与烯丙位-OH-OHoNClEtBF42-氯 代 -3乙 基 苯 并 唑 四 氟 硼 酸 盐OSiR3HOHOOSiR3B

60、rBroNClCOOMeCOOMeEtBF4构型反转Et4N+Br-/CH2Cl2Organic Reactions for Drug Synthesis二、酚羟基的卤素置换反应二、酚羟基的卤素置换反应 酚羟基的活性小，在醇置换反应中应用的酚羟基的活性小，在醇置换反应中应用的HX和和SOCl2均不能在酚的置换反应中有满意的效果。均不能在酚的置换反应中有满意的效果。 一般需用强卤化剂，一般需用强卤化剂， 如如 PCl5 PCl5 / POCl3 的混合物的混合物, 或有机磷卤化物。或有机磷卤化物。 活性：活性： PCl5 POCl3 POCl3 活性弱，可用于杂环化合物的卤置换活性弱，可用于杂环