EGFRTKI耐药后治疗策略

1、表皮生长因子信号通路EGFR-TKI 获得性耐药机制 Major Mechanisms of Acquired Resistance Identified in Clinical Specimens Mechanism Estimated Frequency (%)EGFR TKI resistanceGenetic alterations in EGFRT790M mutations 50D761Y, T854A, and L747S mutations 5EGFR amplification 8Bypass signaling tractsMET amplification 5-22HER

2、2 amplification 12PIK3CA mutations 5BRAF mutations 1 HGF overexpression 1 of 2 casesPhenotypic alterationsTransformation to small-cell lung cancer 3-14ALK TKI 耐药机制 ALK TKI resistanceGenetic alterations in ALK 所占比例% ALK secondary mutations (eg, L1196M) 22-36 ALK gene amplification 7-18 Bypass signali

3、ng tractsEGFR activation 44KIT gene amplification 15Abbreviations: EGFR, epidermal growth factor receptor; TKI, tyrosine kinase inhibitor; HER2, human epidermal growth factor receptor 2; HGF, hepatocyte growth factor; ALK, anaplastic lymphoma kinase.酪氨酸激酶：单药用于晚期治疗无法根治疾病分期药物中位TTP参考文献CML原始细胞危象伊马替尼10月S

4、awyers et al, 2002 (缓解持续)GIST晚期伊马替尼17月Heinrich et al, 2004 (无事件生存)肺癌晚期吉非替尼/厄洛替尼9-10月Mitsudomi et al, 2009Rosell et al, 2012肺癌晚期克唑替尼10月Camidge et al, 2011黑色素瘤晚期Vemurafenib7月Sosman et al, 2012重复活检：观察越多，发现越多Sequist et al. Sci Transl Med 2011, Adapted; Sequist, ASCO 2012.同时有EGFR扩增机制不明SCLC转化T790MTKI获得性耐药

5、的临床定义 EGFR TKI单药的治疗 存在EGFR敏感突变 或客观临床获益 疾病进展(RECIST标准)肿瘤评价SD(大于6个月)肿瘤评价CR或PRJackman DM et al; J Clin Oncol. 2010; 28(2):357-60. Criteria for Acquired Resistance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors1. Patient has received prior therapy with an EGFR TKI (monotherapy).2. Tumor genotyping confirms the pres

6、ence of a typical EGFR mutationthat is associated with sensitivity to EGFR TKIs. Examples include exon19 deletions, L858R, and G719X. ORPatient achieves either a documented partial or complete response ORprolonged stable disease ( 6 months) based on RECIST or WHO criteria.3. Disease progression occu

7、rs despite uninterrupted exposure to an EGFRTKI within 30 days.4. Patient has not received additional systemic therapy sincediscontinuation of EGFR TKIs. Adapted from Jackman et al.26 Abbreviations: EGFR, epidermal growth factor receptor; TKI, tyrosine kinase inhibitor.问题一：现有的治疗模式如何处理TKI继发性耐药？(Conti

8、nuous treatment beyond progression) 61名EGFR M+ 获得性耐药患者准备参加MSKCC的临床试验EGFR-TKI停药后的疾病“复燃”EGFR TKIPD获得性耐药721 天洗脱期临床试验14 disease flare47 completed washoutmPFS19个月Chaft, et al. Clin Cancer Res 201123% 发生疾病快速进展导致住院或死亡（flare）中位发生时间：停药后8天相关因素: TTP短(P=0.002), 胸膜转移(P=0.03), CNS转移 (P=0.01), 与T790M无关仍有依赖TKI控制的肿瘤

9、获得性耐药的局部治疗：MSKCC经验 184颅外PD患者(7+年)中，18例接受局部治疗 排除CNS PD 自局部治疗时间 中位TTP：10个月 中位至新的全身治疗时间：22个月 中位OS：41个月Yu HA, et al. 2012 ASCO Abstract 7527.局部治疗方法N=18肺15 射频消融(RFA)2 放疗2 肺叶切除7 楔形切除1 全肺切除3淋巴结放疗 (纵隔/锁骨上)1肾上腺切除200012243648204060801002040608010012243648600时间 (月)时间 (月)无进展生存率 总生存率 PFS (%)OS (%)局部消融联合持续TKI治疗单个

10、病灶进展患者 来自科罗拉多大学的65例致癌基因驱动癌症 (EGFR突变或ALK阳性) 所有患者接受EGFR TKI或克唑替尼 PFS 1定义为进展4个部位 所有侵犯部位均给予局部消融治疗和持续TKI治疗 PFS 2定义为自局部治疗起至二次进展的时间Weickhardt AJ,et al. JTO.2012 Dec;7(12):1807-14 .局部消融联合持续TKI治疗单个病灶进展患者 38例ALK+患者，28例 (74%)进展 中位PFS1 = 9.0个月 27例EGFR突变患者，23例 (85%)进展 中位PFS1 = 13.8个月 所有患者中位PFS1 = 10.3个月 51个进展患者中

11、，25人适合局部治疗并继续原靶向治疗Weickhardt AJ,et al. JTO.2012 Dec;7(12):1807-14 .首先进展部位NPFS1(95% CI)PFS2(95% CI)CNS和/或eCNS259.8个月8.8 13.86.2个月3.7 8.0接受局部消融治疗和持续TKI治疗患者的PFSPFS1: 9.8mPFS1 + PFS2: 9.8m+6.2m0255075100061218243036时间 (月)PFS (%)Weickhardt AJ,et al. JTO.2012 Dec;7(12):1807-14 .耐药后化疗+TKI和化疗的对比研究 EGFR突变状态：

12、 70例(90%)患者突变：TKI中位治疗时间15个月 (范围4-51个月) 8例患者突变状态未知：TKI中位治疗时间11个月(范围5-16个月) 两组基线特征均衡，但联合治疗组有更多患者接受厄洛替尼作为初始TKI治疗入组患者N=78化疗+厄洛替尼N=34化疗N=44Goldberg SB et al. 2012 ASCO Abstract 7524.化疗 厄洛替尼治疗获得性耐药的患者化疗+厄洛替尼(N=34)化疗(n=44)OR/HR95%CI; P值ORR (%)4118OR 0.20 (0.05-0.78)0.02中位PFS (月)4.44.2HR 0.79 (0.48-1.29)0.3

13、4Goldberg SB et al. 2012 ASCO Abstract 7524. 对EGFR-TKI存在获得性耐药 (Jackman标准) 的患者接受后续化疗或化疗+厄洛替尼治疗 化疗必须在EGFR-TKI停药的4周内启动 由独立评估者对治疗应答进行评估，对评估者实施治疗方案盲法Goldberg SB et al. 2012 ASCO Abstract 7524.化疗 + 厄洛替尼相比基线的自家改善百分比 (%)4020020406080PD或SDPR化疗4020020406080PD或SDPRPRPD/SDPRPD/SD治疗的最佳疗效活化EGFR突变患者疾病进展后持续易瑞沙治疗：日本

14、研究 回顾性分析134例EGFR基因突变患者 外显子19缺失突变/L858R突变：71/63 易瑞沙起始治疗的中位PFS：9.5 (95%CI=7.9-11.1)个月 易瑞沙治疗PD后的中位生存时间14.3 (95%CI=11.7-16.9)个月 PD后中位易瑞沙治疗时间3.2个月Asami K, et al. Lung Cancer 2013; 79:276-282.易瑞沙组短期3M (n=66)长期3M (n=68)P值PD前：CR/PR44 (67%)31 (46%)0.01出现PD时 PFS 9个月49 (74%)58 (85%)0.11 ECOG PS 0-125 (38%)49 (

15、72%)9个月，无继发EGFR T790M；另2例易瑞沙再次治疗后PFS9个月，有继发EGFR T790M突变 从另2例PFS9个月的患者中提取脑脊液，后续给予厄洛替尼并在2周内获得PR，没有检测到EGFR T790M突变Asami K, et al. Lung Cancer 2013; 79:276-282.易瑞沙组P值HR95%CIECOG PS0.0480.60.36-0.99PFS 9个月0.270.80.5-1.2既往评估病灶进展0.020.60.39-0.92易瑞沙长期治疗组9.5年)活化EGFR突变患者对吉非替尼(30%)或厄洛替尼(70%)治疗获得性耐药 RR 4%；SD 63

16、%；中位无EGFR-TKI治疗间期5个月 (范围2-46 个月) 无EGFR-TKI间期越长，TTP获益越大 无EGFR-TKI治疗间期6个月 vs. 5年 (n=28)性别：男/女 (%)29.3/70.710.7/89.3吸烟状态：否/是/未知 (%)64.8/32.2/3.078.6/17.9/3.6分期：IIIA/IIIB/IV (%)1.5/19.7/80.30/28.6/71.4WHO PS：0/1/2/未知 (%)18.3/69.1/12.6/0.632.1/64.3/3.6/0.0组织学：腺癌/鳞癌/大细胞癌/其他 (%)90.3/7.3/0.9/2.796.3/0/3.6/3

17、.6中位治疗时间 (天)267.0926吉非替尼再次挑战 (%)19.450.0进展后继续吉非替尼治疗 (%)27.839.3再次挑战：OSNamba Y, et al. 2012 ESMO, abstract 1253P. 1008060402000200400600800100012001400时间 (天)吉非替尼再挑战 (n=65)：中位1272天未接受吉非替尼再挑战 (n=270)：中位774天P0.001OS (%)吉非替尼再次挑战OS的COX分析Namba Y, et al. 2012 ESMO, abstract 1253P. 单变量分析多变量分析点估计值95%CIP值点估计值9

18、5%CIP值下限上限下限上限性别女/男0.7280.5470.9700.03040.8740.6241.2240.4338分期IV/IIIB1.4371.0122.0420.04301.3550.9471.9400.0961年龄5160/500.8150.4911.3540.13680.7480.4451.2580.02696170/500.9450.5831.5310.9360.5701.5397180/501.2800.7752.1151.2270.7302.06481/501.4800.6733.2542.0870.9364.652组织学腺癌/非腺癌1.0350.3303.2460.95

19、300.9600.3003.0750.9452PS连续值1.1220.9841.2810.08631.1620.9991.3530.0519吸烟状态连续值1.1161.0321.2080.00611.1041.0081.2100.0335再次给予 吉非替尼是/否0.5190.3710.7260.00010.5170.3640.7340.0002问题三：获得性耐药患者的管理策略？晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI临床失败模式与后续管理研究人群120 trial patients 107 routine patients分组因素 疾病控制时间Duration of disease control 肿

20、瘤负荷演变靶病灶VDI (volume doubling time)非靶病灶评分 (1-4分)：原有病灶、胸腔内新发、胸腔外新发、新发恶性胸水，任一进展记为1分 临床症状6项0分：无症状1分：症状稳定2分：任一症状恶化或新发227例III/IV期NSCLC患者Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.三种临床失败模式57.3%(130/227)24.2%(55/227)18.5%(42/227)爆发进展:缓慢进展局部进展Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9. 疾病控制3个月 与以

21、往评估相比，肿瘤负荷快速增加 症状评分达到2 疾病控制6个月 与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加 症状评分达到1 疾病控制3个月 孤立性颅外进展或颅内进展 症状评分达到1不同失败模式的生存分析N中位(月)P爆发 1309.3缓慢4212.90.007局部559.2N中位P爆发 13017.1缓慢 4239.43个月RECIST评价：厄洛替尼治疗后PR或CR的患者或EGFR外显子19或21突变EGFR突变与MET扩增的患者PD后病灶活检停止厄洛替尼治疗2周接受阿法替尼40mg/d PO，治疗2周阿法替尼40mg PO每日并联合西妥昔单抗每2周静脉用药(I期临床研究的剂量)Janjigian YY,

22、 et al. ASCO 2011; Abstract 7525.EGFR突变状态与MTD时的最佳疗效 确认的RR：40%；临床获益率：90%Janjigian YY, et al. ASCO 2011; Abstract 7525.706050403020100-10-20-30-40-50-60-70-80-90-10001648122024283236404448自基线减小的最大比例 (%)T790M+T790M-无突变无价值全新的抗EGFR T790M突变选择型的EGFR激酶抑制剂Zhou WJ, et al. Nature 2009; 462:1070-1074.NNNHYNNXCI

23、NH0204060801000204060801000204060801002001801601401201001008060402004,0003,0002,0001,0001008060402004,0003,0002,0001,0001008060402004,0003,0002,0001,0001008060402004,0003,0002,0001,000100806040200H3255PC9H1975PC9 GRE746_A750/T790ML858R/T790ME746_A750L858RIC50 (Nm)IC50 (Nm)CL-387,785HKI-272WZ3146WZ40

24、02WZ8040WZ3146 X=O, Y=HWZ4002 X=O, Y=OMeWZ8040 X=S, Y=H易瑞沙克服EGFR TKI耐药的治疗策略(进行中的研究)机制策略临床研究 (例)T790MEGFR抑制剂的联合T-790M特异性TKIMET+PI3K抑制剂Hsp90抑制剂阿法替尼+西妥昔单抗CO-1686, AP26113GDC-0973+GDC-0941AUY922C-MET扩增EGFR+c-MET抑制剂厄洛替尼+克唑替尼Dacomitinib+克唑替尼SCLC转化铂类/依托泊苷+/-EGFR TKI无PIK3CAEGFR+PI3K抑制剂吉非替尼+BKM120厄洛替尼+GDC-09

25、41未知EGFR抑制剂联合Hsp90抑制剂阿法替尼+西妥昔单抗厄洛替尼+AUY922EGFR mut+NSCLCResistanceEGFR TKI- T790M - MET amp- HGF overexp- MiscNew agentsChemotherapyEGFR TKI continuation + chemotherapy获得性耐药的治疗策略Local therapy RT, SurgeryT790MMETOther- Irreversible EGFR-TKI- Mutant specific TKI- MET-TKI + EGFR-TKI- MET MAb + EGFR-TKI

26、- Anti-HGF AB+ EGFR-TKI- Irrev EGFR TKI + cetuximab- HSP90 inhibitorT790M mutationMet ampPIK3CASCLCHER2-ampMAPK1 ampAXL expressionSequist et al Sci Trans Med 2011Cheung HW et al Cancer Discovery 2011Etcan et al Cancer Discovery 2012Takezawa et al Cancer Discovery 2012Zhang et al Nature Genetics 2012

27、 总结 几乎所有接受靶向治疗的患者都会因为耐药的出现而复发 耐药受到一系列不同的分子学机制调控 单个患者中会出现多重耐药机制 以耐药为靶点的联合治疗策略很有可能对治疗结局有最大的影响 目前工作的终点在于发现其他类型的耐药，包括CNS的耐药机制临床实践中的问题 建议靶向治疗失败的患者再次接受耐药肿瘤活检与参加临床研究 当出现机会时，考虑对耐药部位给予较为激进的局部治疗 由于脑部和脑膜复发常见，因此应监测CNS，尤其是EGFR基因突变阳性NSCLC患者 合适时在全身治疗方案中维持TKI谢谢ALK TKI 耐药机制 ALK TKI resistanceGenetic alterations in A

28、LK 所占比例% ALK secondary mutations (eg, L1196M) 22-36 ALK gene amplification 7-18 Bypass signaling tractsEGFR activation 44KIT gene amplification 15Abbreviations: EGFR, epidermal growth factor receptor; TKI, tyrosine kinase inhibitor; HER2, human epidermal growth factor receptor 2; HGF, hepatocyte gro

29、wth factor; ALK, anaplastic lymphoma kinase.酪氨酸激酶：单药用于晚期治疗无法根治疾病分期药物中位TTP参考文献CML原始细胞危象伊马替尼10月Sawyers et al, 2002 (缓解持续)GIST晚期伊马替尼17月Heinrich et al, 2004 (无事件生存)肺癌晚期吉非替尼/厄洛替尼9-10月Mitsudomi et al, 2009Rosell et al, 2012肺癌晚期克唑替尼10月Camidge et al, 2011黑色素瘤晚期Vemurafenib7月Sosman et al, 2012获得性耐药的局部治疗：MSKCC经验 184颅外PD患者(7+年)中，18例接受局部治疗 排除CNS PD 自局部治疗时间 中位TTP：10个月 中位至新的全身治疗时间：22个月 中位OS：41个月Yu HA, et al. 2012 ASCO Abstract 7527.局部治疗方法N=18肺15 射频消融(RFA)2 放疗2 肺叶切除7 楔形切除1 全肺切除3淋巴结放疗 (纵隔/锁骨上)1肾上腺切除2000