浅谈癌症患者的舒适镇痛

1、会计学1浅谈癌症患者的舒适镇痛浅谈癌症患者的舒适镇痛 2015年最新发布全球癌症统计表明癌症已经成为世界死亡率最高的疾病，严重威胁着人类的健康。癌症的威胁CA CANCER J CLIN 2015;00:0000 我们还没有揭开肿瘤的神秘面纱我们还没有揭开肿瘤的神秘面纱对癌症宣战“抗癌之战”于 1971 年由美国国会发起，并由美国总统理查德尼克松宣布，其愿景是希望借助于此来提高对这一灾难性疾病的公众意识，从而汇集不同力量和资源抗击癌症。2014年柳叶刀杂志系列述评“The Cancer War”Lancet 2014; 383: 55863三篇文章从不同层面分析了抗癌之战的“得与失”，正如作者

2、所说虽然我们已经赢得了一些“战斗”，但我们尚没有完全赢得这场“抗癌之战”。尽管肿瘤的治疗已经进入崭新的时代，探索精准治疗，目前仍然更多地关注“以疾病为主导”的治疗手段，却忽略了更有利于患者生活质量的”以患者为主导“的姑息治疗。手术放疗化疗靶向与免疫姑息与支持治疗CANCEREMOTIONALPSYCHOSOCIALPHYSICALSPIRITUAL 多种因素影响下的癌症患者癌症患者治疗模式的整合要求姑息治疗的加入姑息治疗：定义姑息治疗强调症状控制、患者支持、提升生活质量等多方面的内涵。姑息治疗指南NCCN Palliative Care guideline 2018.1姑息治疗“路径图”筛查评

3、估干预再评估死亡居丧服务 肿瘤治疗团队的评估抗肿瘤治疗获益或负担个人治疗目标及期望具体症状抗肿瘤治疗获益或负担个人治疗目标及期望具体症状疼痛呼吸困难厌食症/恶病质恶心/呕吐(NV) 便秘腹泻恶性肠梗阻疲劳/软弱无力失眠/镇静谵妄病人的目标和期望病人的目标和期望 推进护理计划家庭目标和期望重点姑息治疗抗癌治疗的目标和意义 生活质量临终关怀特定肿瘤自然病程特定肿瘤自然病程进一步治疗潜在疗效潜在的治疗相关的毒性目标和抗癌治疗的意义患者和家庭重要器官的损害生活质量严重病态的条件确认病人的理解不能医治的疾病癌痛个体化治疗及舒适镇痛癌痛个体化治疗及舒适镇痛1 1舒适镇痛的管理舒适镇痛的管理3 3 2 2内

4、容纲要癌痛个体化治疗及舒适镇痛癌痛个体化治疗及舒适镇痛1癌痛个体化治疗及舒适镇痛癌痛个体化治疗及舒适镇痛1关于舒适镇痛您更关注的焦点是什么？A：镇痛疗效和不良反应B：药物相互作用和使用便利性C：患者依从性，满意度及偏好D: 以上都有NCCN 成人癌痛指南（2018）指出： 镇痛的治疗目标是改善舒适度、功能和安全NCCN Clinical Practice Guideline in Oncplogy（NCCN Guideline）-Adult Cancer Pain.version1 2015.20162016 一般而言，阿片类药物以口服给药途径最常见；然而，为最大化患者的舒适度，可考虑采用其他

5、给药途径（静脉、皮下、经皮、经黏膜、直肠）。NCCN指南（2018）指出：NCCN Clinical Practice Guideline in Oncplogy（NCCN Guideline）-Adult Cancer Pain.version2.2016NCCNNCCN指南指出指南指出: :为达舒适镇痛，可选择合适的给药途径为达舒适镇痛，可选择合适的给药途径 及时调整用药剂量简便 无创 便于长期用药按时给药,而非痛时才给药三阶梯原则给药 个体化用药严密观察患者用药后的变化及时处理不良反应Watch out!Watch out!Hui D, Bruera E. J Clin Oncol. 2

6、014 Jun 1;32(16):1640-6.4.患者“舒适”作为个体化镇痛目标5.根据个体化镇痛目标，制定个体化治疗方案：其中需要考虑患者的个人偏好6.在随访评估中确认个体化治疗目标是否达到：需要评估药物安全性、患者依从性等癌痛个体化治疗及舒适镇痛癌痛个体化治疗及舒适镇痛1舒适镇痛的管理舒适镇痛的管理3 2镇痛疗效和镇痛疗效和不良反应不良反应依从性依从性满意度满意度患者患者偏好偏好舒适镇痛药物安药物安全性全性药物使用药物使用便利性便利性医生医生患者患者镇痛疗效和镇痛疗效和不良反应不良反应依从性依从性满意度满意度患者患者偏好偏好舒适镇痛药物相药物相互作用互作用药物使用药物使用便利性便利性医生

7、医生患者患者Yang Q, et al. J Exp Clin Cancer Res. 2010 Jun 9;29:67.荟萃分析背景：既往的荟萃分析显示，芬太尼透皮贴剂并不劣于吗啡口服缓释剂，在此基础上，中国研究者们更新了相关数据并重新进行了针对中国人群的荟萃分析，于2010年发表；荟萃分析数据选择：该荟萃分析通过检索CBMdisc, CNKI, VIP, Medline, EMBASE and Cochrane Library等数据库，更新芬太尼透皮贴剂（治疗组）与口服缓释吗啡（对照组）用于癌痛治疗的相关前瞻性、队列研究分析，最终纳入了32项临床试验，涉及2651例癌痛患者；荟萃分析终点评

8、估指标： 荟萃分析的主要终点：癌痛缓解率、不良反应发生率 荟萃分析的次要终点：患者生活质量镇痛疗效Yang Q, et al. J Exp Clin Cancer Res. 2010 Jun 9;29:67.RR = 1.13，95% CI （0.92, 1.38），P = 0.23上述荟萃分析结果显示，芬太尼透皮贴与吗啡口服缓释剂两者镇痛缓解率无显著差异。镇痛疗效RR ：relative risk，相对危险比，定义为芬太尼透皮贴剂较吗啡口服缓释剂两组发生疼痛未控制或不良事件风险的比值。前面的荟萃分析结果亦显示，芬太尼透皮贴与吗啡口服缓释剂相比不良反应的发生率更低。Yang Q, et al.

9、 J Exp Clin Cancer Res. 2010 Jun 9;29:67.aRR 相对危险度，定义为芬太尼透皮贴剂较吗啡口服缓释剂发生疼痛未控制或不良事件风险的比值;95%CI,95% 置信区间；b显著性检验bp值 RR =1不良反应 Cochrane Meta分析纳入9项随机对照试验，比较芬太尼透皮贴剂与安慰剂或其他镇痛药物用于成人和儿童癌痛患者，共1244例患者，其中600例患者使用了芬太尼透皮贴剂，目的：评估芬太尼透皮贴剂的癌痛缓解结果及相关不良反应的发生Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 10. Art. No

10、.: CD010270. 这是一项2013发表的由Cochrane开展的荟萃分析 数据筛选：检索Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)、 MEDLINE (1966 -2013)、EMBASE (1974 -2013）、CANCERLIT (PubMED) (2012）、以及ClinicalT等数据库不良反应加拿大科克伦Cochrane Meta分析结果显示，芬太尼透皮贴剂相比缓释口服吗啡，便秘发生率更低。Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Iss

11、ue 10. Art. No.: CD010270.Cochrane 荟萃分析：芬太尼透皮贴剂较缓释吗啡便秘发生率更低芬太尼透皮贴剂更佳缓释口服吗啡更佳芬太尼透皮贴剂缓释口服吗啡不良反应一项在日本开展的回顾性研究，发表于2010年，共纳入413例癌痛患者，分别接受治疗芬太尼透皮贴剂（n=151）、控释羟考酮（n=196）和缓释吗啡（n=66）治疗；评估芬太尼透皮贴剂、控释羟考酮和用于癌痛治疗恶心发生率；上述研究结果显示，与其他两者比较，芬太尼透皮贴剂恶心发生率更低；控释羟考酮的恶心发生率约是芬太尼透皮贴剂的5倍。TDF=芬太尼透皮贴剂 （151例）CRO=控释羟考酮（196例）CRM=缓释吗啡

12、（66例）Okamoto Y, et al. J Opioid Manag. 2010 Nov-Dec;6(6):431-4.P0.001一项日本开展的研究显示，一项日本开展的研究显示，芬太尼透皮贴剂恶心发生率较控释羟考酮更低芬太尼透皮贴剂恶心发生率较控释羟考酮更低不良反应NCCN 指南指出：“选择镇痛治疗应尽可能达到疗效最佳，同时不良反应最少”。NCCN Clinical Practice Guideline in Oncplogy（NCCN Guideline）-Adult Cancer Pain.version2.2018.不良反应这是一项在比利时、加拿大、丹麦、芬兰、英国、荷兰和南非共

13、35个医学中心开展的临床研究，发表于2001年，共纳入256例接受阿片药物治疗的非癌痛患者；结果显示，与吗啡口服控释制剂相比，芬太尼透皮贴剂可更好的改善总体功能和患者负面情绪。Allan L, et al. BMJ. 2001 May 12;322:1-7.P=0.004P0.0128.60负面情绪1. Pang DM, Deng YM. Shi Yong Zhong Liu Xue Za Zhi 2001;15:311-313.2.于世英, 等. 中华肿瘤杂志,2005; 27(6): 369-372. .P0.001报告生活质量良好的患者比例（%）* *与治疗前比较，与治疗前比较，P P均

14、均0.0115为生活质量良好， 15为生活质量差。疼痛强度评分平均值（分）*P0.0001 vs. 治疗前爆发痛频率（总次数）#*一项在波斯尼亚和黑塞哥维那图兹拉开展的前瞻性研究，发表于2010年，共入选33名晚期癌症患者，给予芬太尼透皮贴剂（起始剂量25 g，根据情况调整）镇痛治疗共10天。评估芬太尼透皮贴剂治疗爆发痛的相关指标；结果显示，芬太尼透皮贴剂治疗第2天即可显著减少爆发痛的强度和频率。#P=0.0024 vs. 治疗前*P75g/h研究目的：并于每周末评估芬太尼透皮贴治疗癌痛的依从性依从性Chiou TJ , et al. Am J Hosp Palliat Care. 2010;

15、 27; 31-7.上述研究显示，坚持使用芬太尼透皮贴剂治疗的患者不良事件发生率低，至第4周为1.6%，第4周坚持使用芬太尼透皮贴剂治疗的患者比例仍高达97.1%。P0.001(n=822)(n=688)(n=775)(n=620)芬太尼透皮贴剂三天一贴，芬太尼透皮贴剂三天一贴，患者依从性高患者依从性高依从性(n=822)(n=688)(n=775)(n=620)不良事件癌痛缓解镇痛疗效和镇痛疗效和不良反应不良反应依从性依从性满意度满意度患者患者偏好偏好舒适镇痛药物相药物相互作用互作用药物使用药物使用便利性便利性医生医生患者患者Payne R,et al. J Clin Oncol. 1998

16、 Apr;16(4):1588-93.P=0.035注：患者满意度评分越高，表示患者越满意这是一项在美国开展的横断面研究，于1998年发表于JCO上，共纳入504例癌痛患者，评估患者生活质量；结果显示，与吗啡口服控释制剂相比，芬太尼透皮贴剂具有更佳的患者满意度。0患者满意度镇痛疗效和镇痛疗效和不良反应不良反应依从性依从性满意度满意度患者患者偏好偏好舒适镇痛药物相药物相互作用互作用药物使用药物使用便利性便利性医生医生患者患者Chiou TJ , et al. Am J Hosp Palliat Care. 2010; 27; 31-7.一项荟萃分析一项荟萃分析比较芬太尼透皮贴剂与缓释口服吗啡安全

17、性和偏好比较芬太尼透皮贴剂与缓释口服吗啡安全性和偏好数据检索：通过检索数据检索：通过检索MedlineMedline和和EMBASEEMBASE数据库，筛选涉及中重度疼痛一线治数据库，筛选涉及中重度疼痛一线治疗的随机研究或系统性综述，均为比较芬太尼透皮贴剂和缓释口服吗啡文献疗的随机研究或系统性综述，均为比较芬太尼透皮贴剂和缓释口服吗啡文献该荟萃分析共纳入该荟萃分析共纳入5 5项临床试验，其中项临床试验，其中3 3项为癌痛患者、项为癌痛患者、2 2项为非癌痛患者；项为非癌痛患者；癌痛患者癌痛患者373373例，芬太尼透皮贴剂组例，芬太尼透皮贴剂组188188例，缓释口服吗啡例，缓释口服吗啡185

18、185例例目的：比较芬太尼透皮贴剂与缓释口服吗啡用于中重度疼痛患者的目的：比较芬太尼透皮贴剂与缓释口服吗啡用于中重度疼痛患者的安全性及安全性及患者偏好患者偏好患者偏好上述荟萃分析显示，与缓释吗啡片相比，癌痛患者更偏好选择芬太尼透皮贴剂（P0.001）Journal of Palliative Care. 2009; 25(3): 172-1800.010.1110100更偏好芬太尼透皮贴剂更偏好缓释吗啡片Cancer pain Ahmedzai et al, 1997Cancer pain van Seventer et al, 2003Cancer pain Wang et al, 1997

19、Overall cancer painNon-cancer pain Allan et al, 2002Overall比值比（OR），95%CI荟萃分析显示，荟萃分析显示，患者更偏好使用透皮贴剂患者更偏好使用透皮贴剂患者偏好 荟萃分析结果显示，与缓释吗啡片相比，癌痛患者更加偏好选择芬太尼透皮贴剂 该分析结果提示，传统的分级给药的方式（在口服吗啡之后给予透皮芬太尼）将可能被取代，即根据患者特征和需求选择一线治疗方法。Journal of Palliative Care. 2009; 25(3): 172-180研究结论患者偏好这是一项在英国开展的随机、开放、两阶段、交叉研究，该研究纳入对202例

20、癌痛患者；136例患者能够表达其选择偏好；研究结果（如下图所示）显示，癌痛患者更愿意选择芬太尼透皮贴剂，主要原因是其能够缓解疼痛、副作用更少且使用方便。Ahmedzai S, Brooks D. J Pain Symptom Manage. 1997 May;13(5):254-61.癌痛患者更倾向于选择透皮贴剂患者偏好小 结WHOWHO和和NCCNNCCN指南均推荐癌痛的个体化治疗，指南均推荐癌痛的个体化治疗， 舒适、功能舒适、功能和安全是重要治疗目标和安全是重要治疗目标“经典”三阶梯镇痛小小 结结“新”三阶梯镇痛镇痛镇痛镇痛让癌痛治疗从简单镇痛上升到一门医学姑息治疗的艺术镇痛镇痛医学是一门

21、以心灵温暖心灵的科学 吴孟超医学，从本质讲是一种善良人性和友爱爱情感的表达 威廉.奥斯勒威廉 奥斯勒医师William Osler, 1849-1919历任美国麦吉尔大学、宾夕凡尼亚大学及约翰 霍普金斯大学医学教授（1888-1905）、牛津大学的钦定讲座教授（1905-1919）。奥斯勒医师是二十世纪医学领域的大师，开创了现代医学新观念与新里程，是现代医学教育的始祖、临床医学的泰斗，尤其强调医学的人文与教养。姑息治疗指南NCCN Palliative Care guideline 2018.1抗肿瘤治疗获益或负担个人治疗目标及期望具体症状疼痛呼吸困难厌食症/恶病质恶心/呕吐(NV) 便秘腹泻

22、恶性肠梗阻疲劳/软弱无力失眠/镇静谵妄病人的目标和期望病人的目标和期望 推进护理计划家庭目标和期望重点姑息治疗抗癌治疗的目标和意义 生活质量临终关怀特定肿瘤自然病程特定肿瘤自然病程进一步治疗潜在疗效潜在的治疗相关的毒性目标和抗癌治疗的意义患者和家庭重要器官的损害生活质量严重病态的条件确认病人的理解不能医治的疾病癌痛个体化治疗及舒适镇痛癌痛个体化治疗及舒适镇痛1药物PhaseI代谢PhaseII代谢无活性代谢产物活性代谢产物活性代谢产物的作用吗啡无葡萄糖醛UGT2B7去甲吗啡4%M3G55%M6G10%M3G：有拮抗镇痛作用；容易出现神经毒副作用：痛觉过敏、痛觉异常和肌阵挛M6G：肾功能不全患者

23、M6G增多与过度镇静、器质性脑功能失调的症状相关；与呕吐、呼吸相关羟考酮CYP2D6无无羟吗啡酮(必须通过葡萄糖醛UGT2B7代谢)与CYP2D6作用，影响治疗窗（此时剂量变化容易引起毒性反应）CYP3A4去甲羟考酮神经毒性芬太尼CYP3A4无去甲芬太尼无无代谢活性1.Coffman BL, et al. Drug Metab Dispos. 1998;26(1):73-77.2. OxyContin (oxycodone HCl controlled-release tablets) package insert.Stamford, CT: Purdue Pharma LP; 2007.3. Duragesic (fentanyl transdermal system) package insert. Titusville,NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc; 2008. 4. Flockhart DA. Indiana University School of Medicine. Accessed March 5, 2009.5. Muijisers. Drugs, 2001; 61(51): 2289-2307. 6. Charies E,