十八章 细胞信号转导异常与疾病

1、十八章十八章 细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病信号转导机制研究意义：信号转导机制研究意义： 一、对发病机制的深入认识一、对发病机制的深入认识 二、为新的诊断和治疗技术提供靶位二、为新的诊断和治疗技术提供靶位第一节第一节 细胞信号转导异常的主要类型细胞信号转导异常的主要类型异常可发生在分子的异常可发生在分子的编码基因编码基因，也可以，也可以发生在发生在蛋白质合成蛋白质合成直至直至细胞内降解细胞内降解的全的全部过程的各个层次和各个阶段。部过程的各个层次和各个阶段。 细胞信号转导中的分子异常细胞信号转导中的分子异常 信号转导分子种类信号转导分子种类 功能变化功能变化 受体受体 数目增加减

2、少或缺如数目增加减少或缺如 结构异常导致亲和力改变结构异常导致亲和力改变 转导分子转导分子蛋白激酶、蛋白磷酸酶、接头蛋白蛋白激酶、蛋白磷酸酶、接头蛋白 活性改变、细胞定位改变、作用及活性改变、细胞定位改变、作用及GTP结合蛋白结合蛋白 、转录因子、骨架蛋白、转录因子、骨架蛋白 调节方式稳定性改变调节方式稳定性改变 效应相关分子效应相关分子 能量代谢酶类、细胞周期调节因子能量代谢酶类、细胞周期调节因子 同上同上 核酸蛋白质合成体系分子核酸蛋白质合成体系分子 细胞存活凋亡调节效应分子细胞存活凋亡调节效应分子 离子通道离子通道一、 受体异常与疾病（Disorders of receptor in d

3、isease)受体病（receptor disease)： 因受体的数量、结构或调节功能变化，使之不能因受体的数量、结构或调节功能变化，使之不能介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病。介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病。 可表现为受体下调(down regulation)（受体数量减少）或减敏（desensitization） （靶细胞对配体刺激的反应性减弱或消失）。 亦可表现为受体上调(up regulation)或增敏（hypersensitivity），使靶细胞对配体的刺激反应过度。 二者均可导致细胞信号转导障碍，进而影响疾病的发生和二者均可导致细胞信号转导障碍，进而影响疾病的发

4、生和发展。发展。 分类分类累及的受体累及的受体主要临床特征主要临床特征膜受体异常膜受体异常 （遗传性受体病）（遗传性受体病） 家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症 LDL受体受体血浆血浆LDL升高，动脉粥样硬化升高，动脉粥样硬化 家族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症ADH V2型受体型受体男性发病，多尿、口渴和多饮男性发病，多尿、口渴和多饮 视网膜色素变性视网膜色素变性视紫质进行性视力减退视紫质进行性视力减退遗传性色盲视锥细胞视蛋白色觉异常遗传性色盲视锥细胞视蛋白色觉异常 严重联合免疫缺陷症严重联合免疫缺陷症IL-2受体受体链链T细胞减少或缺失，反复感染细胞减少或缺失，反复感染 II型糖尿病型糖尿

5、病胰岛素受体胰岛素受体高血糖高血糖,血浆胰岛素正常或升高血浆胰岛素正常或升高核受体异常核受体异常 雄激素抵抗综合征雄激素抵抗综合征雄激素受体雄激素受体不育症，睾丸女性化综合症不育症，睾丸女性化综合症 X伴性隐性遗传病伴性隐性遗传病 46xy 核型核型 甲状腺素抵抗综合征甲状腺素抵抗综合征甲状腺素受体甲状腺素受体T3R基因突变基因突变常染色体显性遗传病常染色体显性遗传病 全身靶细胞对全身靶细胞对甲状腺素反应性降低。甲状腺素反应性降低。 生长迟缓生长迟缓 VItD抵抗性佝偻病抵抗性佝偻病维生素维生素D受体受体常染色体隐性遗传病，佝偻病性骨损常染色体隐性遗传病，佝偻病性骨损害，秃发，继发甲状旁腺素增

6、高害，秃发，继发甲状旁腺素增高 雌激素抵抗综合征雌激素抵抗综合征雌激素受体雌激素受体骨质疏松，不孕症骨质疏松，不孕症 糖皮质激素抵抗综合征糖皮质激素抵抗综合征糖皮质激素受体糖皮质激素受体多毛症多毛症,性早熟性早熟,低肾素性高血低肾素性高血 压压分类分类累及的受体累及的受体主要临床特征主要临床特征自身免疫性受体病自身免疫性受体病 重症肌无力重症肌无力Ach受体受体活动后肌无力活动后肌无力 自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病刺激性刺激性TSH受体受体抑制性抑制性TSH受体受体甲亢和甲状腺肿大甲亢和甲状腺肿大甲状腺功能减退甲状腺功能减退 艾迪生病艾迪生病ACTH受体受体色素沉着，乏力，血压低色素沉

7、着，乏力，血压低 继发性受体异常继发性受体异常 II型糖尿病型糖尿病胰岛素受体胰岛素受体高血糖，血浆胰岛素正常或升高高血糖，血浆胰岛素正常或升高继发性受体异常继发性受体异常 肥胖肥胖胰岛素受体胰岛素受体血糖升高血糖升高 肿瘤肿瘤生长因子受体生长因子受体细胞过度增殖细胞过度增殖 帕金森病帕金森病多巴胺受体多巴胺受体肌张力增高或强直僵硬肌张力增高或强直僵硬 心力衰竭心力衰竭肾上腺素能受体肾上腺素能受体 心肌收缩力降低心肌收缩力降低（一）（一） 遗传性受体病遗传性受体病家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia, FH) 1.低密度脂蛋白受体（低

8、密度脂蛋白受体（LDLR）: 胞膜表面存在胞膜表面存在,LDL颗粒结合，并经颗粒结合，并经受体介导的内吞作用受体介导的内吞作用进进入细胞。在胞内入细胞。在胞内,受体与受体与LDL解离，再回到细胞膜，而解离，再回到细胞膜，而LDL则在溶则在溶酶体内降解并释放出胆固醇。酶体内降解并释放出胆固醇。 人人LDLR:160kD的糖蛋白（的糖蛋白（839个个AA），其编码基因位于），其编码基因位于19号染色体上。号染色体上。 2. 已发现已发现LDL受体受体150多种突变，干扰受体代谢各个环节多种突变，干扰受体代谢各个环节 按按LDL受体突变的类型及分子机制分：受体突变的类型及分子机制分： 受体合成受损受

9、体合成受损: 由于上游外显子及内含子的由于上游外显子及内含子的大片缺失大片缺失使受体使受体转录障碍；转录障碍； 基因重排造成阅读框架移位，使编码基因重排造成阅读框架移位，使编码AA的密码子变的密码子变成终止密码等，使之不能编码正常的受体蛋白；成终止密码等，使之不能编码正常的受体蛋白； 细胞内转运障碍细胞内转运障碍: 受体前体滞留在高尔基体，不能转变为受体前体滞留在高尔基体，不能转变为成熟的受体以及向细胞膜转运受阻，受体在内质网内被降解；成熟的受体以及向细胞膜转运受阻，受体在内质网内被降解； 受体与配体结合力降低受体与配体结合力降低 由于编码由于编码配体结合区的碱基缺失或突变配体结合区的碱基缺失

10、或突变，细胞膜表面的，细胞膜表面的LDLR不能与不能与LDL结合或结合力降低；结合或结合力降低； 受体内吞缺陷受体内吞缺陷 因编码受体因编码受体胞浆区基因突变胞浆区基因突变，与，与LDL结合的受体不能聚结合的受体不能聚集成簇，或不能携带集成簇，或不能携带LDL进入细胞；进入细胞； 受体再循环障碍受体再循环障碍 基因突变使内吞的受体不能在酸性基因突变使内吞的受体不能在酸性pH下与下与LDL解离，解离，受体在细胞内降解受体在细胞内降解。 因因LDL受体数量减少或功能异常，其对血浆受体数量减少或功能异常，其对血浆LDL的清除能的清除能力降低，患者出生后血浆力降低，患者出生后血浆LDL含量即高于正常，

11、发生动脉粥含量即高于正常，发生动脉粥样硬化的危险也显著升高。患者多于样硬化的危险也显著升高。患者多于4050岁发生冠心病。岁发生冠心病。（二）自身免疫性受体病（二）自身免疫性受体病 因体内产生因体内产生抗受体的自身抗体抗受体的自身抗体而引起的疾病，可因刺激性而引起的疾病，可因刺激性抗体引起细胞对配体的反应性增强，或因阻断性抗体干扰配抗体引起细胞对配体的反应性增强，或因阻断性抗体干扰配体与受体的结合，导致细胞的反应性降低。体与受体的结合，导致细胞的反应性降低。重症肌无力重症肌无力 神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病 机制：患者的胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有一种与

12、含有一种与Ach受体结构相受体结构相似的物质似的物质，其可能作为自身抗原自身抗原而引起胸腺产生抗Ach受体的抗体。 血清检测到抗Ach受体的抗体，含量与疾病严重程度呈平行关系。 抗 Ach受体抗体通过干扰Ach与受体的结合；或是加速受体的内吞与破坏，最终导致运动神经末梢释放的Ach不能充分与运动终板上的Ach受体结合，使兴奋从神经传递到肌肉的过程发生障碍，从而影响肌肉的收缩。第二节第二节 G蛋白偶联型受体异常与疾病蛋白偶联型受体异常与疾病一、一、G蛋白偶联受体与心血管疾病的关系蛋白偶联受体与心血管疾病的关系 研究广泛深入研究广泛深入 G蛋白偶联型受体蛋白偶联型受体: 肾上腺素能受体肾上腺素能受

13、体Adrs 毒蕈碱性胆碱能受体毒蕈碱性胆碱能受体Ms 对心脏功能重要。对心脏功能重要。 药物治疗（阻断剂）应用某些机制与此有关。药物治疗（阻断剂）应用某些机制与此有关。受体受体1 12 23 31AB/ET/AT2M2结合结合G蛋白蛋白种类种类GsGs/GiGs/GiGq/G 11GiGi组织分布组织分布心脏心脏心脏心脏血管血管肺肾肺肾 心脏心脏脂肪脂肪 心脏心脏血管平滑肌血管平滑肌 冠状动脉冠状动脉中枢神经中枢神经胰胰 血小板血小板心脏心脏心脏中的效心脏中的效应分子应分子AC，L型钙通道型钙通道同前同前 AC PLCACAC AC K AC K通道通道主要信号主要信号升高升高cAMP/PKA

14、cAMP/PKA同前同前及及MAPKMAPK同前同前升高升高DAG/IP3DAG/IP3及及PKC/MAPKPKC/MAPK降低降低cAMP/PKAcAMP/PKA同前同前升高升高PIPI（3 3）K K内源性激动内源性激动剂剂 肾上腺素肾上腺素去甲肾上腺去甲肾上腺素素同前同前同前同前同前同前血管紧张素血管紧张素内皮素内皮素同前同前AchAch重要的心血管系统中的重要的心血管系统中的G蛋白偶联性受体蛋白偶联性受体（一）心肌肥大（一）心肌肥大myocardial hypertrophy 成人心肌细胞数目不增，增加容量。成人心肌细胞数目不增，增加容量。 1ARs、血管紧张素、血管紧张素II受体和内

15、皮素受体等与受体和内皮素受体等与G q偶联的受体，可激活偶联的受体，可激活MAPK家族成员家族成员ERK，将引起心肌，将引起心肌细胞的扩增作用。细胞的扩增作用。 G q和儿茶酚胺类药物在心肌肥厚中起关键作用；和儿茶酚胺类药物在心肌肥厚中起关键作用； 过去认为仅是代偿反应，有利于心功能维持，过去认为仅是代偿反应，有利于心功能维持， 现认为现认为G q过表达引起心肌肥厚对心脏功能起负效应。过表达引起心肌肥厚对心脏功能起负效应。（二）心力衰竭（二）心力衰竭 胞内胞内AC降低，降低，cAMPcAMP水平下降，心肌收缩功能不足。水平下降，心肌收缩功能不足。 去敏感；表面受体减少；受体与下游信号解偶联去敏

16、感；表面受体减少；受体与下游信号解偶联 受体分子受体分子 变化变化 受体分子受体分子 变化变化 1 1AR AR 数目减少，脱偶联数目减少，脱偶联 GRK5 GRK5 未研究未研究 2-AR 2-AR 数目不变，脱偶联数目不变，脱偶联 -arrestin1-arrestin1，2 2 无变化无变化 -ARK1-ARK1（GRK2GRK2） mRNAmRNA升高升高 G Gi 增加增加 活力增强活力增强 GRK3 GRK3 无变化无变化 G Gq 不变不变 慢性长期儿茶酚胺刺激可导致慢性长期儿茶酚胺刺激可导致ARAR表达下降，并使之失去对肾上表达下降，并使之失去对肾上腺素的敏感。腺素的敏感。GP

17、CR激酶（激酶（GRK）有重要联系。）有重要联系。 人群人群2-AR2-AR遗传多态性与个体心脏对运动的耐受力有关。如遗传多态性与个体心脏对运动的耐受力有关。如GsGs第第四个跨膜区苏氨酸被异亮氨酸替代（人群中），发生心力衰竭，存活四个跨膜区苏氨酸被异亮氨酸替代（人群中），发生心力衰竭，存活率低于其他人，且运动能力低（心肌疾患危险人群）率低于其他人，且运动能力低（心肌疾患危险人群）二、二、G蛋白偶联受体与肿瘤的关系蛋白偶联受体与肿瘤的关系 1. p21蛋白蛋白(小小G,(Ras）)与肿瘤的关系与肿瘤的关系研究发现研究发现: p21蛋白能激活蛋白能激活PLC,使使IP3及及DC增加增加,激活激活

18、PKC,促进细胞增殖促进细胞增殖. ras基因第基因第12位密码子发生突变位密码子发生突变,p21蛋白失去水解蛋白失去水解GTP能力能力,导致导致PLC持续激活。持续激活。 在在30%的人肿瘤组织已发现有不同性质的的人肿瘤组织已发现有不同性质的ras基因突变，其基因突变，其中突变率较高的是中突变率较高的是Gly12、Gly13或或Gln61。 例如，人膀胱癌细胞例如，人膀胱癌细胞ras基因编码序列第基因编码序列第35位位G突变为突变为C，相，相应的应的Ras蛋白蛋白Gly12突变为突变为缬氨酸缬氨酸，使其处于持续激活状态。，使其处于持续激活状态。疾病疾病G蛋白蛋白分子机制分子机制突变部位突变部

19、位信号终止缺陷信号终止缺陷 抑制抑制GTP水解水解霍乱霍乱Gs核糖基化核糖基化小肠上皮小肠上皮垂体和甲状腺瘤垂体和甲状腺瘤GsArg201或或Gln227突变突变体细胞突变体细胞突变肾上腺和卵巢肿瘤肾上腺和卵巢肿瘤Gi2Arg179突变突变体细胞突变体细胞突变McCune-Albright综合症综合症GsArg201突变突变早期胚胎突变早期胚胎突变G缺乏或无活性缺乏或无活性假性甲状旁腺功能减退假性甲状旁腺功能减退Ia型型GsGs基因缺失对激素反应降低基因缺失对激素反应降低种系突变种系突变假性甲状旁腺功能减退假性甲状旁腺功能减退Ib型型Gs对激素反应降低对激素反应降低种系突变种系突变夜盲症夜盲症

20、GtGly38突变为突变为Asp，机制不清，机制不清种系突变种系突变信号起始异常信号起始异常百日咳百日咳假性甲状旁腺功能减退假性甲状旁腺功能减退Ia型型GsArg385His阻断受体活化阻断受体活化种系突变种系突变Arg231His阻断阻断GTP与与亚基结合亚基结合种系突变种系突变睾酮过多同时伴上症睾酮过多同时伴上症GsAla366 Ser加速加速GDP释出，释出，37C使使Gs失活，在失活，在34C睾酮分泌增加睾酮分泌增加种系突变种系突变原发性高血压原发性高血压G3缩短缩短G3蛋白促进受体活化增加信号蛋白促进受体活化增加信号种系突变种系突变三、三、G蛋白偶联受体与遗传性疾病蛋白偶联受体与遗传

21、性疾病 1. G Gs s基因突变与遗传性疾病基因突变与遗传性疾病 编码编码G Gs s基因（基因（GANS1GANS1） 第一例（第一例（19891989年）假性甲状旁腺素低下症家系年）假性甲状旁腺素低下症家系异常异常GsGs蛋白：蛋白： 第一个外显子起始密码第一个外显子起始密码ATGATG突变为突变为GTGGTG，使，使G Gs s翻译合成是利用第二个翻译合成是利用第二个ATGATG（6060位），产生位），产生N N端缺失端缺失5959个个AAAA残基残基的异常的异常G Gs s。 对甲状旁腺素无反应对甲状旁腺素无反应 部分GNAS1基因突变所导致的疾病疾病名称疾病名称G Gs s变化变

22、化GNAS1GNAS1突变类型突变类型Albright遗传性骨发育不全遗传性骨发育不全活性降低活性降低R258W、R258A、L99P、S250R；N端缺失、移码突端缺失、移码突变、提前终止等变、提前终止等生长激素分泌过剩性垂体瘤生长激素分泌过剩性垂体瘤活性升高活性升高R201H；Q227R、R201CACTH分泌过剩型垂体瘤分泌过剩型垂体瘤活性升高活性升高Q227R、Q227H、R201SR R：ArgArg；W W：TrpTrp；Q Q：GlnGln四、四、G蛋白偶联受体与感染性疾病蛋白偶联受体与感染性疾病 信号传导过程受到细菌外毒素的干扰，使受累细胞功信号传导过程受到细菌外毒素的干扰，使

23、受累细胞功能异常。（霍乱毒素、破伤风毒素、百日咳毒素）能异常。（霍乱毒素、破伤风毒素、百日咳毒素）霍乱（霍乱（cholera）：）： 实质是细胞内实质是细胞内cAMP含量急剧升高所致。含量急剧升高所致。霍乱毒素霍乱毒素cholera toxin CT：A、B亚基组成亚基组成 A亚基为亚基为CT的毒性部分，的毒性部分，A、B结合无毒性作用，结合无毒性作用，A亚基释放才能发挥作用；亚基释放才能发挥作用； 小肠粘膜上皮细胞膜表面的小肠粘膜上皮细胞膜表面的GM1是是CT的受体，的受体，CT的的B亚基与膜上的亚基与膜上的GM1结合，释放结合，释放A亚基，进入细胞产生亚基，进入细胞产生毒性作用。毒性作用。

24、 病毒性感染性疾病与病毒性感染性疾病与G蛋白偶联受体的关系蛋白偶联受体的关系HIV感染中：感染中： 趋化因子受体趋化因子受体CXCR4（属（属G蛋白偶联受体）蛋白偶联受体）是是HIV进入进入CD4细胞的辅受体；细胞的辅受体； CCR5是是HIV进入巨噬细胞的辅受体进入巨噬细胞的辅受体 当其当其缺失突变对缺失突变对HIV感染具有抵抗感染具有抵抗。 五、五、G蛋白偶联受体与药物成瘾性疾病蛋白偶联受体与药物成瘾性疾病 吗啡类药物的吗啡类药物的镇痛作用镇痛作用和和成瘾性成瘾性是是 通过通过G蛋白偶联受体而完成其信号传导过程的。蛋白偶联受体而完成其信号传导过程的。吗啡成瘾性吗啡成瘾性: : 吗啡受体的吗

25、啡受体的去敏感性调控去敏感性调控是其成瘾性的主要机制。是其成瘾性的主要机制。过去认为：过去认为： 吗啡耐受性是吗啡受体去敏感所导致的吗啡耐受性是吗啡受体去敏感所导致的受体功能丧失受体功能丧失；最近研究表明：最近研究表明： 亦与吗啡受体的数目减少及亦与吗啡受体的数目减少及 AC活化所引起活化所引起磷酸化状态持续有关；磷酸化状态持续有关； 神经细胞长期暴露于吗啡中神经细胞长期暴露于吗啡中, 受体偶联的受体偶联的G G蛋白由原来以蛋白由原来以G Gi i抑制效应为抑制效应为主导的信号转变为以主导的信号转变为以G G的刺激作用为主导的信号。的刺激作用为主导的信号。 由于吗啡受体偶联的由于吗啡受体偶联的

26、Gas蛋白过度活化，导致蛋白过度活化，导致AC活化所引起活化所引起cAMP升高使升高使磷酸化状态持续磷酸化状态持续, ,会导致蛋白激酶系统的级联活化会导致蛋白激酶系统的级联活化(PKA、PKC、和、和GRKs等等)。 吗啡受体信号系统在长期暴露于信号后有极大的可塑性。吗啡受体信号系统在长期暴露于信号后有极大的可塑性。 第三节第三节 单次跨膜受体异常与疾病单次跨膜受体异常与疾病 癌基因产物癌基因产物是该类受体介导的信号传导途径中是该类受体介导的信号传导途径中的重要分子。的重要分子。 此途径多介导与细胞生长分化密切相关的细胞此途径多介导与细胞生长分化密切相关的细胞外信息，其突变往往会导致细胞外信息

27、，其突变往往会导致细胞生长过度生长过度或或分化障分化障碍碍，具体表现为，具体表现为遗传性疾病遗传性疾病和和肿瘤肿瘤等等一、单次跨膜受体介导的信号通路异常相关遗传病一、单次跨膜受体介导的信号通路异常相关遗传病（一）（一）受体受体基因突变引起基因突变引起先天性糖尿病先天性糖尿病（发生在（发生在亚基）亚基）I I型型基因基因调控区突变调控区突变造成胰岛素受体造成胰岛素受体mRNAmRNA减少；减少；IIII型型基因基因内含子剪切位点突变内含子剪切位点突变，使受体，使受体mRNAmRNA前体剪接错误，前体剪接错误，或靠近或靠近N N末端的末端的亚基基因突变，受体不能正确折叠，造成翻译亚基基因突变，受体

28、不能正确折叠，造成翻译后加工及运输障碍使膜上受体数目减少；后加工及运输障碍使膜上受体数目减少；III型型受体的受体的配体结合区基因编码区的突变配体结合区基因编码区的突变导致的受体与胰岛素的亲导致的受体与胰岛素的亲和力下降或增加；和力下降或增加；IV型型受体的受体的酪氨酸激酶结构域基因突变酪氨酸激酶结构域基因突变引起的催化活性降低；引起的催化活性降低；V型型基因突变引起的基因突变引起的受体稳定性下降受体稳定性下降而导致的受体数目减少。而导致的受体数目减少。 除单基因突变外，胰岛素受体基因多态性与胰岛素依赖除单基因突变外，胰岛素受体基因多态性与胰岛素依赖性糖尿病易感性密切相关。性糖尿病易感性密切相

29、关。（二）遗传性免疫缺陷病（二）遗传性免疫缺陷病 Brutons综合征综合征（1952） 人类人类X染色体连锁低染色体连锁低球蛋白血症（球蛋白血症（XLAXLA） 体液免疫缺陷病体液免疫缺陷病 男性发病，表现为外周血成熟男性发病，表现为外周血成熟B B细胞明显减少，细胞明显减少，血清中几乎测不到血清中几乎测不到IgIg。致病基因致病基因btkbtk原因：原因：B B细胞分化阻断细胞分化阻断 单基因遗传病，单基因遗传病，btkbtk编码胞浆中酪氨酸蛋白激酶编码胞浆中酪氨酸蛋白激酶BtkBtk（Brutons tryosine kinaseBrutons tryosine kinase）基因突变）

30、基因突变 （406406个家族发现个家族发现303303种碱基置换、缺失或插入突变）。种碱基置换、缺失或插入突变）。 BtkBtk参与参与B B细胞抗原受体和一些作用于细胞抗原受体和一些作用于B B细胞的细细胞的细胞因子受体介导的信号传导过程，突变导致胞因子受体介导的信号传导过程，突变导致B B淋巴细淋巴细胞发育不全，抗体产生障碍。胞发育不全，抗体产生障碍。 常染色体隐性遗传性联合免疫缺陷病JAK3突变二、单次跨膜受体与炎症和应激反应二、单次跨膜受体与炎症和应激反应细胞应激反应细胞应激反应： 对紫外线和放射性照射、渗透压改变、热休克、蛋白质合对紫外线和放射性照射、渗透压改变、热休克、蛋白质合成

31、抑制；细菌毒素、化学物质等。成抑制；细菌毒素、化学物质等。 酪氨酸蛋白激酶在炎症反应种具重要的调节作用酪氨酸蛋白激酶在炎症反应种具重要的调节作用 局部炎症：动脉粥样硬化、银屑病局部炎症：动脉粥样硬化、银屑病 全身炎症：败血症、败血性休克全身炎症：败血症、败血性休克 TPK活性升高报道活性升高报道 主要涉及信号是主要涉及信号是MAPK超家族成员超家族成员p38、JNK。 三、单次跨膜受体与肿瘤三、单次跨膜受体与肿瘤（一）表达（一）表达生长因子样生长因子样物质物质 例如，例如，sis癌基因的表达产物与癌基因的表达产物与PDGF链高度同源，链高度同源，int-2癌基因蛋白与成纤维细胞生长因子结构相似

32、癌基因蛋白与成纤维细胞生长因子结构相似。 此类癌基因激活可使生长因子样物质生成增多，以自分此类癌基因激活可使生长因子样物质生成增多，以自分泌或旁分泌方式刺激细胞增殖。泌或旁分泌方式刺激细胞增殖。 在人神经胶质母细胞瘤、骨肉瘤和纤维肉瘤中均可见在人神经胶质母细胞瘤、骨肉瘤和纤维肉瘤中均可见sis基因异常基因异常（二）表达（二）表达生长因子受体类生长因子受体类蛋白蛋白 例如，例如，erb-B癌基因编码的变异型癌基因编码的变异型EGF受体，缺乏与配体受体，缺乏与配体结合的膜外区，但在没有结合的膜外区，但在没有EGF存在的条件下，就可持续激活存在的条件下，就可持续激活下游的增殖信号。下游的增殖信号。

33、在人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢肿瘤中已发现在人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢肿瘤中已发现EGF受受体的过度表达；在卵巢肿瘤亦可见体的过度表达；在卵巢肿瘤亦可见PDGF受体高表达，且这受体高表达，且这些受体的表达与预后呈负相关些受体的表达与预后呈负相关。（三）表达（三）表达蛋白激酶蛋白激酶类类 例如，例如，src癌基因产物具有较高的癌基因产物具有较高的TPK活性，在某些肿活性，在某些肿瘤中其表达增加，可催化下游信号转导分子的酪氨酸磷酸化，瘤中其表达增加，可催化下游信号转导分子的酪氨酸磷酸化，促进细胞异常增殖。促进细胞异常增殖。 此外，还使糖酵解酶磷酸化，糖酵解酶活性增加，糖酵此外，还使糖酵解酶磷酸化

34、，糖酵解酶活性增加，糖酵解增强是肿瘤细胞的代谢特点之一。解增强是肿瘤细胞的代谢特点之一。 mos、raf癌基因编码癌基因编码丝丝/苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶类产物，其可类产物，其可促进促进MAPK磷酸化，进而促进核内癌基因表达。磷酸化，进而促进核内癌基因表达。（四）表达（四）表达核内蛋白核内蛋白类类 某些癌基因如某些癌基因如myc、fos、jun的表达产物位于核内，能的表达产物位于核内，能与与DNA结合，具有直接调节转录活性的转录因子样作用。结合，具有直接调节转录活性的转录因子样作用。 过度表达的癌基因可引起肿瘤发生，如高表达的过度表达的癌基因可引起肿瘤发生，如高表达的jun蛋白蛋白与与fo

35、s蛋白与蛋白与DNA上的上的AP-1位点结合，激活基因转录，促进位点结合，激活基因转录，促进肿瘤发生。肿瘤发生。 信号转导异常与疾病的关系已有一些初步认识信号转导异常与疾病的关系已有一些初步认识今后研究方向：今后研究方向： （1）在对信号转导机制认识的基础上，认识更多）在对信号转导机制认识的基础上，认识更多疾病的信号转导疾病的信号转导异常机制异常机制； （2）发现与疾病相关的信号转导分子）发现与疾病相关的信号转导分子基因突变基因突变； （3）更加深入认识信号转导分子多基因突变或基）更加深入认识信号转导分子多基因突变或基因多态性与心血管疾病、糖尿病和肿瘤的因多态性与心血管疾病、糖尿病和肿瘤的关系

36、关系； （4）在确认疾病信号转导分子异常的基础上发展）在确认疾病信号转导分子异常的基础上发展信号转导信号转导药物药物。第四节第四节 分子靶向治疗药物与信号转导途径分子靶向治疗药物与信号转导途径1有关药物：用于临床或已进入III期的药物1.1 单克隆抗体： 通过识别受体的胞外可辨区，竞争性地与配体结合，抑制信号传导系统的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖（1）抗EGFR 的单克隆抗体；（2）抗HER- 2 （TPK）单抗； HER2 /neu受体又名erbB2 ,是EGFR受体家族成员中的第 2号 ,在许多上皮肿瘤 ,尤其是乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和鼻咽癌中过度表达 （3）抗CD（白细胞分化抗原） 的

37、单抗; CD22在B细胞肿瘤表达过度（4）血管内皮生长因子受体抑制剂。1.2 小分子化合物： 小分子化合物能进入细胞内，干扰ATP 结合，抑制酪氨酸激酶的活性，阻断激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化，彻底阻断异常酪氨酸激酶的信号传导。（1）小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂；EGFR 受体家族抑制剂。 EGFR也称HER1 或ErbB.1，属HER受体家族。小分子EFGR-TK 抑制剂，其基本结构为quinazoline，可以进入细胞内与受体酪氨酸残基上的ATP 位点竞争性结合，抑制受体酪氨酸激酶活性。（2）Bcr- Abl 酪氨酸激酶抑制剂；（3）多靶点激酶抑制剂。用于临床的针对

38、重要靶点的抑制剂用于临床的针对重要靶点的抑制剂1.吉非替尼吉非替尼(小分子化合物小分子化合物）局部晚期或转移性非小细胞肺肿瘤（局部晚期或转移性非小细胞肺肿瘤（NSCLC）患者。通过）患者。通过抑制抑制EGFR 酪氨酪氨酸磷酸化酸磷酸化阻断阻断EGFR 信号传递系统，将位于下游的信号传递系统，将位于下游的Ras 系统、系统、P13K/AKT 系统、系统、PLC/PKC 系统功能封闭，从而抑制细胞生长。除此系统功能封闭，从而抑制细胞生长。除此之外，吉非替尼还有抑制微血管生成、调节细胞周期和增加化疗敏感度之外，吉非替尼还有抑制微血管生成、调节细胞周期和增加化疗敏感度的作用。的作用。2. 埃罗替尼（埃

39、罗替尼（Erlotinib，OSI-774，商品名，商品名Tarceva） (小分子化合物小分子化合物：治：治疗无效的晚期疗无效的晚期NSCLC 的二线或三线治疗用药，对肿瘤细胞的的二线或三线治疗用药，对肿瘤细胞的EGFR自自身磷酸化也有明显的抑制作用，是可逆的身磷酸化也有明显的抑制作用，是可逆的ATP 竞争性抑制剂竞争性抑制剂。同时，埃。同时，埃罗替尼还可罗替尼还可诱导细胞周期抑制蛋白诱导细胞周期抑制蛋白P27 的表达，使肿瘤细胞阻滞于的表达，使肿瘤细胞阻滞于G1 期。期。3. Lapatinib（GW572016） (小分子化合物小分子化合物：晚期乳腺癌，酪氨酸和磷酸：晚期乳腺癌，酪氨酸和

40、磷酸根转移酶根转移酶双重抑制剂双重抑制剂，对，对ErbB1 和和ErbB2 两种受体均具有显著的抑制两种受体均具有显著的抑制作用，其创新性在于能抑制两种类型的磷酸根转移酶，从而显示了比其作用，其创新性在于能抑制两种类型的磷酸根转移酶，从而显示了比其他仅能抑制一种酶的药物更好的疗效。他仅能抑制一种酶的药物更好的疗效。4. 西妥昔单抗（西妥昔单抗（Erbitux，Cetuximab，EKB-569 或或IMC- C22）：是针对）：是针对EGFR 的人源化人鼠的人源化人鼠嵌合性单克隆抗体嵌合性单克隆抗体，与，与多种化疗药物有相加或协同作用，可增强肿瘤细胞的放疗敏多种化疗药物有相加或协同作用，可增强

41、肿瘤细胞的放疗敏感性，且耐受性好、毒性低。感性，且耐受性好、毒性低。5. Genistein（金雀异黄素）及（金雀异黄素）及tyrphostin AG1478： 对对HT- 29结肠癌细胞的增殖具有明显的抑制作用，结肠癌细胞的增殖具有明显的抑制作用， 其为其为一种非选择性一种非选择性TKIs；而；而Tyrphostin AG1478 则为选择性则为选择性TKIs。这两种药物能不同程度地抑制肺癌、乳腺癌、前列腺。这两种药物能不同程度地抑制肺癌、乳腺癌、前列腺癌等生长。癌等生长。6. HIK-272 (小分子化合物小分子化合物：对乳腺癌有疗效，临床前研究显：对乳腺癌有疗效，临床前研究显示，示，HK

42、I-272对第一代对第一代TKIs 耐药的耐药的NSCLC 可能有独特的疗可能有独特的疗效，此研究正在开展。效，此研究正在开展。7. Bcr-Abl、c-kit 酪氨酸激酶小分子抑制剂酪氨酸激酶小分子抑制剂 慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病CML具有具有Ph 染色体染色体t（9；22）（）（q34；q11），形成），形成BCR/ABL 融合基因，该融合基因编码融合基因，该融合基因编码BCR/ABL 癌癌蛋白，具有很强的酪氨酸激酶活性，可抑制髓系细胞的黏附和凋蛋白，具有很强的酪氨酸激酶活性，可抑制髓系细胞的黏附和凋亡，促使细胞不依赖于细胞生长因子而过度增殖。亡，促使细胞不依赖于细胞生长因子而过度增殖。抑制剂作用的分子机制抑制剂作用的分子机制: ATP 竞争性抑制剂，阻滞竞争性抑制剂，阻滞TK 的磷酸化，抑制的磷酸化，抑制BCR-ABL 表达。表达。7.1 甲磺酸伊马替尼（甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate，Gleevec，又名，又名STI571、CGP57148B）：适应证为）：适应证为CML加速期、急变期和慢性期干扰素加速期、急变期和慢性期干扰素耐药的患者和不能手术的胃肠道基质瘤（耐药的患者和不能手术的胃肠道基质瘤（GIST）。）。7.2