外源化学物的生物转运与转化

1、(absorption)MetabolismTo FecesMetabolism(distribution)白蛋白可结合各种化合物，结合能力最强；白蛋白可结合各种化合物，结合能力最强； 1 1蛋白结合铁、铜蓝蛋白结合大部分铜；蛋白结合铁、铜蓝蛋白结合大部分铜； 和和 脂蛋白转运脂溶性毒物脂蛋白转运脂溶性毒物肝和肾细胞内含有与某些毒物结合的特殊蛋白肝和肾细胞内含有与某些毒物结合的特殊蛋白: :锌、镉、锌、镉、铅与肝、肾细胞中含巯基的蛋白质结合，形成金属硫蛋白铅与肝、肾细胞中含巯基的蛋白质结合，形成金属硫蛋白脂肪组织贮存库脂肪组织贮存库脂溶性好的毒物可大量储存于脂肪中，如有机氯农药、脂溶性好的毒物

2、可大量储存于脂肪中，如有机氯农药、 TCDD、多氯联苯、多氯联苯当机体动用脂肪时可能突然释放储存的毒物，使血中毒当机体动用脂肪时可能突然释放储存的毒物，使血中毒 物浓度升高而对靶器官产生毒性物浓度升高而对靶器官产生毒性骨骼贮存库骨骼贮存库 蓄积的毒物可对骨组织产生危害，也可无害蓄积的毒物可对骨组织产生危害，也可无害 铅对骨组织无毒铅对骨组织无毒 氟沉积的慢性毒性可以导致氟骨症氟沉积的慢性毒性可以导致氟骨症 放射性锶和镭可致骨肉瘤和其他赘生物放射性锶和镭可致骨肉瘤和其他赘生物p 血脑屏障血脑屏障(blood-brain barrier)p 胎盘屏障胎盘屏障(blood-placental bar

3、rier)p 血胸腺屏障血胸腺屏障(blood-thymus barrier) p 血房水屏障血房水屏障(blood-aqueous barrier)p 血睾屏障血睾屏障 blood-testis barrier)p 阻止或缓减组织中某些化学物的进入阻止或缓减组织中某些化学物的进入p 不能有效地阻止亲脂性物质的透过不能有效地阻止亲脂性物质的透过 (excretion) n生理因素生理因素-年龄、性别、生理状况等年龄、性别、生理状况等n环境因素环境因素-苯巴比妥、多氯联苯可诱导苯巴比妥、多氯联苯可诱导n遗传因素遗传因素-代谢酶基因的多态性代谢酶基因的多态性 Thalidomide致畸性的种属差异

4、致畸性的种属差异 n CYP450基因超家族基因超家族n 微粒体环氧化物水化酶基因家族微粒体环氧化物水化酶基因家族n N-酰基转移酶基因家族酰基转移酶基因家族n 谷胱甘肽谷胱甘肽S-转移酶基因超家族转移酶基因超家族n 尿苷二磷酸葡萄糖转移酶基因超家族尿苷二磷酸葡萄糖转移酶基因超家族n在人体内已发现在人体内已发现16个基因家族和个基因家族和 29个亚家族个亚家族nCYP1家族代谢底物多为多环芳烃类的平面分子化合物，家族代谢底物多为多环芳烃类的平面分子化合物， 如含氮化合物、多氯联苯等如含氮化合物、多氯联苯等nCYP2家族通常代谢具有极性的低、中分子量的化合物，家族通常代谢具有极性的低、中分子量的

5、化合物， CYP2C8 的底物分子量相对较大的底物分子量相对较大nCYP3家族是人体内外源性化学物代谢的主要酶家族是人体内外源性化学物代谢的主要酶毒代动力学模型毒代动力学模型经典毒代动力学模型经典毒代动力学模型Classical Toxicokinetics生理毒代动力学模型生理毒代动力学模型Physiological toxicokinetics一、经典毒代动力学模型一、经典毒代动力学模型i.v. bolus injection吸收吸收消除消除化学物化学物i.v. bolus injection化学物化学物周边室周边室吸收吸收消除消除 -化学物从机体减少一半所需的时间，是化学物从机体减少一半

6、所需的时间，是表示消除速度的参数表示消除速度的参数, ,单位单位min或或h 表示表示外源化学物以其在血浆中的浓度计算应占有的体液容积外源化学物以其在血浆中的浓度计算应占有的体液容积, ,而而非机体的生理真实容积。单位为非机体的生理真实容积。单位为ml/kg或或L/kg n 为单位时间内从机体内清为单位时间内从机体内清 除的表观分布容积除的表观分布容积 n -指以血液中化学物浓指以血液中化学物浓度和时间作图，用梯形或积分法计算其曲线下覆盖的面积度和时间作图，用梯形或积分法计算其曲线下覆盖的面积, ,单位单位gminml-1)- )- 指外源化学物被机体指外源化学物被机体吸收的程度。利用此参数可

7、以比较不同染毒途径吸收率吸收的程度。利用此参数可以比较不同染毒途径吸收率的差异。的差异。 AUCAUC)(静脉注时非静脉注时生物利用度 Fn生理房室模型是根据生理学、化学和解剖学的知识，模拟机生理房室模型是根据生理学、化学和解剖学的知识，模拟机体循环系统的血液流向，将各器官组织相互联接，每一房室体循环系统的血液流向，将各器官组织相互联接，每一房室即代表一种或一组特殊的器官或组织即代表一种或一组特殊的器官或组织n在实际的血流速度、组织在实际的血流速度、组织/ /血液分配系数以及毒物性质的控血液分配系数以及毒物性质的控制下遵循物质平衡原理，进行生物转运制下遵循物质平衡原理，进行生物转运n可描述任何器官或组织内化学物浓度的经时变化可描述任何器官或组织内化