第十二章微纳米颗粒制备技术-管院-617

1、第十二章第十二章 微微/ /纳米颗粒纳米颗粒制备技术制备技术一、概述一、概述 (1) (1) 掩盖药物的不良气味及口味掩盖药物的不良气味及口味 (2) (2) 提高药物的稳定性提高药物的稳定性 (3) (3) 防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 (4) (4) 使液态药物固态化便于应用与贮存使液态药物固态化便于应用与贮存 (5) (5) 减少复方药物的配伍变化减少复方药物的配伍变化 (6) (6) 可制备缓释或控释制剂可制备缓释或控释制剂 (7) (7) 使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用 (8) (8) 将活

2、细胞或生物活性物质包囊将活细胞或生物活性物质包囊1.巨大的比表面积2. 容易混悬，沉降速度慢3.容易穿透体内各种生物屏障，深入细胞和组织4.有多样的光学和磁力学性质5. 可具有靶向性6.粒径小于200nm，可以0.22微米滤膜过滤灭菌。( (一一) ) 囊心物囊心物微囊的囊心物微囊的囊心物(core material)(core material) 主药和附加剂，主药和附加剂，附加剂有稳定剂、稀释剂、阻滞剂和促进剂（控制释放附加剂有稳定剂、稀释剂、阻滞剂和促进剂（控制释放速率）、增塑剂（改善囊膜可塑性）速率）、增塑剂（改善囊膜可塑性）-提高微囊化质量而加入的附加剂。提高微囊化质量而加入的附加剂

3、。它可以它可以是固体是固体，也可以，也可以是液体是液体，如是液体，则可以是如是液体，则可以是溶液、溶液、乳状液或混悬液乳状液或混悬液。通常将主药与附加剂混匀后微囊化，亦可先将主药单独微囊通常将主药与附加剂混匀后微囊化，亦可先将主药单独微囊化，再加入附加剂。化，再加入附加剂。若有多种主药，可将其混匀再微囊化，或分别微囊化后再混若有多种主药，可将其混匀再微囊化，或分别微囊化后再混合，这取决于设计要求、药物、囊材和附加剂的性质及工艺合，这取决于设计要求、药物、囊材和附加剂的性质及工艺条件等。条件等。另外要注意囊心物与囊材的比例适当，如囊心物过少，将生另外要注意囊心物与囊材的比例适当，如囊心物过少，将

4、生成无囊心物的空囊。囊心物也可形成单核或多核的微囊。成无囊心物的空囊。囊心物也可形成单核或多核的微囊。用于包裹所需的材料称为囊材。用于包裹所需的材料称为囊材。对其一般要求是：对其一般要求是：性质稳定；性质稳定；有适宜的释药速率；有适宜的释药速率；无毒、无刺激性；无毒、无刺激性；能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定；测定；有一定的强度、弹性及可塑性，能完全包封囊有一定的强度、弹性及可塑性，能完全包封囊心物；心物；具有符合要求的粘度、穿透性、亲水性、溶解具有符合要求的粘度、穿透性、亲水性、溶解性、降解性等特性。性、降解性等特性。最常用的囊材，稳定、无

5、毒、成膜性好最常用的囊材，稳定、无毒、成膜性好明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖（1 1）明胶：明胶是氨基酸与肽交联形成的直链）明胶：明胶是氨基酸与肽交联形成的直链聚合物，聚合度不同的明胶具有不同的分子量，聚合物，聚合度不同的明胶具有不同的分子量，其其平均分子量平均分子量MavMav在在15,000-25,00015,000-25,000之间之间。因制备。因制备时水解方法的不同，时水解方法的不同，明胶分酸法明胶（明胶分酸法明胶（A A型）和型）和碱法明胶（碱法明胶（B B型）型）。A A型明胶的等电点为型明胶的等电点为7-97-9，10g/L10g/L溶液溶液25

6、25时的时的pHpH值为值为3.8-6.03.8-6.0；B B型明胶稳型明胶稳定而不易长菌，等电点为定而不易长菌，等电点为4.7-5.04.7-5.0。两者的成囊。两者的成囊性无明显差别，可生物降解，几乎无抗原性。通性无明显差别，可生物降解，几乎无抗原性。通常可根据药物对酸碱性的要求选用常可根据药物对酸碱性的要求选用A A型或型或B B型，用型，用于制备微囊的用量为于制备微囊的用量为2020100g/L100g/L。 (2)(2)海藻酸盐：系多糖类化合物，常用稀碱从褐海藻酸盐：系多糖类化合物，常用稀碱从褐藻中提取而得。藻中提取而得。海藻酸钠可溶于不同温度的水中海藻酸钠可溶于不同温度的水中，不

7、溶于乙醇、乙醚及其它有机溶剂。可不溶于乙醇、乙醚及其它有机溶剂。可与聚赖氨与聚赖氨酸合用作复合材料酸合用作复合材料。因。因海藻酸钙不溶于水海藻酸钙不溶于水，故海，故海藻酸钠可用藻酸钠可用CaClCaCl2 2固化成囊。固化成囊。壳聚糖(chitosan)又称脱乙酰甲壳素，是由自然界广泛存在的几丁质(chitin)经过脱乙酰作用得到。壳聚糖大分子中有活泼的羟基和氨基，它们具有较强的化学反应能力。因壳聚糖分子中带有游离氨基，在酸性溶液中易成盐，呈阳离子性质。壳聚糖随其分子中含氨基数量的增多，其氨基特性越显著，这正是其独特性质的所在。无毒，化学性质稳定，无抗原性，可做注射使用。阿拉伯胶是一种含有钙、

8、镁、钾等多种阳离子的弱酸性多糖大分子.一般常与明胶等量配合使用，作囊材的用量为20100 g/L，亦可与白蛋白配合作复合材料 阿拉伯胶阿拉伯胶2. 2. 半合成高分子材料半合成高分子材料多是纤维素衍生物多是纤维素衍生物羧甲基纤维素羧甲基纤维素CMCCMC，CAP,EC,MC,HPMC.CAP,EC,MC,HPMC.特点特点是毒性小、粘度大、成盐后溶解度是毒性小、粘度大、成盐后溶解度增大增大 羧甲基纤维素盐、羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素肽酸酯、醋酸纤维素肽酸酯、乙基纤维素、甲基乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤纤维素、羟丙甲纤维素维素生物不降解囊材：生物不降解囊材：（1 1）不受）不受pHpH影响的

9、囊材：聚酰胺、硅橡胶等；影响的囊材：聚酰胺、硅橡胶等；（2 2）不可降解可在一定）不可降解可在一定pHpH条件下溶解的囊材：条件下溶解的囊材：聚丙烯酸树脂类、聚乙烯醇等。聚丙烯酸树脂类、聚乙烯醇等。生物可降解囊材：其特点是无毒、成膜性好、生物可降解囊材：其特点是无毒、成膜性好、化学稳定性高，可用于注射。化学稳定性高，可用于注射。 聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)(PLA)、丙交酯乙、丙交酯乙交酯共聚物交酯共聚物(PLGA)(PLGA)、聚乳酸、聚乳酸- -聚乙二醇嵌段工聚乙二醇嵌段工聚物（聚物（PLA-PEG)PLA-PEG)、-己内酯与丙交酯嵌段共己内酯与丙交酯嵌段

10、共聚物等。聚物等。3. 3. 合成高分子囊材合成高分子囊材聚酯类是迄今研究最多、应用最广的生物降解的合成高聚酯类是迄今研究最多、应用最广的生物降解的合成高分子，它们基本上都是羟基酸或其内酯的聚合物。分子，它们基本上都是羟基酸或其内酯的聚合物。常用的常用的羟基酸是乳酸羟基酸是乳酸(lactic acid)(lactic acid)和羟基乙酸和羟基乙酸(glycolic acid)(glycolic acid)。乳酸缩合得到的聚酯称聚乳酸，用。乳酸缩合得到的聚酯称聚乳酸，用PLAPLA表示，由羟基乙酸缩合得的聚酯称聚羟基乙酸，用表示，由羟基乙酸缩合得的聚酯称聚羟基乙酸，用PGAPGA表示；由乳酸与

11、羟基乙酸缩合而成的，用表示；由乳酸与羟基乙酸缩合而成的，用PLGAPLGA表示，表示，亦可用亦可用PLGPLG表示。表示。有的有的共聚物经美国共聚物经美国FDAFDA批准批准，也作注射用微球、微囊以及，也作注射用微球、微囊以及组织埋植剂的载体材料。组织埋植剂的载体材料。PLGAPLGA微囊的制备方法可归纳为微囊的制备方法可归纳为物理化学法、物理化学法、物理机械法和化学法物理机械法和化学法。根据药物、囊材的性质和微囊的粒径、根据药物、囊材的性质和微囊的粒径、释放要求以及靶向性要求，选择不同的释放要求以及靶向性要求，选择不同的要求。要求。囊心物分散在液体介质中囊心物分散在液体介质中 加囊材加囊材

12、囊材的沉积囊材的沉积 囊材的固化囊材的固化一种高分子材料，如明胶一种高分子材料，如明胶(3) (3) 成囊条件成囊条件 凝聚系统的组成凝聚系统的组成：明胶、水、硫酸钠、固化剂明胶、水、硫酸钠、固化剂，可以用三元相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围可以用三元相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围。 明胶溶液的浓度与温度明胶溶液的浓度与温度：增加明胶的浓度可加速胶：增加明胶的浓度可加速胶凝，凝，浓度降低到一定程度就不能胶凝浓度降低到一定程度就不能胶凝，同一浓度时温度，同一浓度时温度愈低愈易胶凝，而高过某愈低愈易胶凝，而高过某温度温度则不能胶凝，浓度愈高的则不能胶凝，浓度愈高的可胶凝的温度上限愈高。通

13、常明胶应在可胶凝的温度上限愈高。通常明胶应在3737以上凝聚成以上凝聚成凝聚囊，然后在较低温度下粘度增大而胶凝。凝聚囊，然后在较低温度下粘度增大而胶凝。 药物及凝聚相的性质药物及凝聚相的性质：单凝聚法在水性介质中成囊，：单凝聚法在水性介质中成囊，因此要求药物在水中因此要求药物在水中极微溶解极微溶解，但也，但也不能很疏水不能很疏水。微囊。微囊化的难易取决于明胶同药物的亲和力，化的难易取决于明胶同药物的亲和力，亲和力强的易被亲和力强的易被微囊化微囊化。凝聚相完全铺展在药物界面上的条件是：接触角凝聚相完全铺展在药物界面上的条件是：接触角0 0。实际上，只要凝聚相与药物具有一定的亲和力，即使实际上，只

14、要凝聚相与药物具有一定的亲和力，即使90900 0，凝聚相也会在药物表面上润湿、铺展。，凝聚相也会在药物表面上润湿、铺展。当药物表面粗糙并升高温度时，由于界面能大而凝聚当药物表面粗糙并升高温度时，由于界面能大而凝聚相粘度降低，被凝聚相润湿的药物表面上相粘度降低，被凝聚相润湿的药物表面上角会进一角会进一步降低，可促进凝聚囊的形成。步降低，可促进凝聚囊的形成。如果作为囊心物的药物过分亲水则易被水包裹如果作为囊心物的药物过分亲水则易被水包裹，只存，只存在于水相中而不能混悬于凝聚相中成囊，如淀粉或硅在于水相中而不能混悬于凝聚相中成囊，如淀粉或硅胶作囊心物都因过分亲水而不能成囊。胶作囊心物都因过分亲水而

15、不能成囊。如药物过分疏水如药物过分疏水，因凝聚相中含大量的水，使药物既，因凝聚相中含大量的水，使药物既不能混悬于水相中，又不能混悬于凝聚相中，也不能不能混悬于水相中，又不能混悬于凝聚相中，也不能成囊。如双炔失碳酯，加入脂肪酸山梨坦成囊。如双炔失碳酯，加入脂肪酸山梨坦2020可增大双可增大双炔失碳酯的亲水性，就可以成囊。炔失碳酯的亲水性，就可以成囊。 凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力：为为了了得到良好的得到良好的球形微囊球形微囊，凝聚囊应有一定的流动性凝聚囊应有一定的流动性。如。如A A型明胶制备微囊时，通常保持溶液的型明胶制备微囊时，通常保持溶液的pHp

16、H在在3.2-3.83.2-3.8之之间，才能得到好的球形，因为这时明胶分子中有较多间，才能得到好的球形，因为这时明胶分子中有较多的的-NH3+-NH3+离子，可吸附较多的水分子，降低凝聚囊与离子，可吸附较多的水分子，降低凝聚囊与水间的界面张力，凝聚囊的流动性可得到改善，以利水间的界面张力，凝聚囊的流动性可得到改善，以利囊成球形。囊成球形。 交联固化交联固化：欲得不可逆的微囊，必须加入交联剂，欲得不可逆的微囊，必须加入交联剂，同时还要求微囊的粘连愈少愈好同时还要求微囊的粘连愈少愈好。使用。使用甲醛作交联剂甲醛作交联剂，通过胺醛缩合反应使明胶分子互相交联。交联的程度通过胺醛缩合反应使明胶分子互相

17、交联。交联的程度受甲醛的浓度、反应时间、介质的受甲醛的浓度、反应时间、介质的pHpH值等因素的影响，值等因素的影响，交联的最佳交联的最佳pHpH值是值是8 89 9。若交联不足则微囊易粘连；。若交联不足则微囊易粘连；若交联过度，所得明胶微囊脆性太大。若交联过度，所得明胶微囊脆性太大。 (4) (4) 影响成囊的因素影响成囊的因素 凝聚剂的种类和凝聚剂的种类和pHpH值值：用电解质作凝聚剂：用电解质作凝聚剂时，阴离子对胶凝起主要作用，强弱次序为枸时，阴离子对胶凝起主要作用，强弱次序为枸橼酸酒石酸硫酸醋酸氯化物硝酸橼酸酒石酸硫酸醋酸氯化物硝酸溴化物碘化物，阳离子电荷数愈高的胶凝作溴化物碘化物，阳离

18、子电荷数愈高的胶凝作用愈强。用愈强。 药物的性质：药物的性质：药物与明胶要有亲和力，吸药物与明胶要有亲和力，吸附明胶的量要达到一定程度才能包裹成囊。附明胶的量要达到一定程度才能包裹成囊。 增塑剂的影响增塑剂的影响：为了使制得的明胶微囊具：为了使制得的明胶微囊具有良好的可塑性，不粘连、分散性好，常须加有良好的可塑性，不粘连、分散性好，常须加入增塑剂，如山梨醇、聚乙二醇、丙二醇或甘入增塑剂，如山梨醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油等。油等。系指使用两种带相反电荷的高分子材料系指使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联且与囊作为复合囊材，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法心物凝聚成

19、囊的方法pHpH值是值是8 89 9，原理原理 R-NH2+ H2N-R + HCHOpH8-9R-NH-CH2-HN-R + H2O明胶明胶NH2COOH阿拉伯胶阿拉伯胶pH=4明胶明胶NH3+COOH阿拉伯胶阿拉伯胶COO-阿拉伯胶阿拉伯胶COOH明胶明胶溶解度降低析出复凝聚法及单凝聚法对固态或液态的难溶性复凝聚法及单凝聚法对固态或液态的难溶性药物均能得到满意的微囊。药物均能得到满意的微囊。但药物表面都必须为囊材凝聚相所润湿，从但药物表面都必须为囊材凝聚相所润湿，从而使药物混悬或乳化于该凝聚相中，才能随而使药物混悬或乳化于该凝聚相中，才能随凝聚相分散而成囊。因此可凝聚相分散而成囊。因此可根

20、据药物性质适根据药物性质适当加入润湿剂。当加入润湿剂。使凝聚相保持一定的流动性，如使凝聚相保持一定的流动性，如控制温度或控制温度或加水稀释加水稀释等，这是保证囊性良好的必要条件。等，这是保证囊性良好的必要条件。制备微胶囊,单凝聚法只需要一种囊材,复凝聚法需要两种带电荷相反的囊材;沉淀微胶囊时,单凝聚法需要额外加入物质使其沉淀,而复凝聚法只需调节pH是在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂是在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂( (非溶剂非溶剂) )，引起相分离，而将药物包裹成囊的方法引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。药物可以是固体或液体，但必须对溶剂和非溶剂均不药物可以是固体或液体，但必须对溶

21、剂和非溶剂均不溶解，也不起反应。溶解，也不起反应。使用疏水囊材，要用有机溶剂溶解，疏水的药物可与使用疏水囊材，要用有机溶剂溶解，疏水的药物可与囊材混合溶解；如药物是亲水的，不溶于有机溶剂，囊材混合溶解；如药物是亲水的，不溶于有机溶剂，可混悬或乳化在囊材溶液中。再加入争夺有机溶剂的可混悬或乳化在囊材溶液中。再加入争夺有机溶剂的非溶剂，使材料降低溶解度从溶液中分离，过滤，除非溶剂，使材料降低溶解度从溶液中分离，过滤，除去有机溶剂即得微囊。去有机溶剂即得微囊。无需加凝聚剂，而通过控制温度成囊。无需加凝聚剂，而通过控制温度成囊。乙基纤维素乙基纤维素(EC)(EC)作囊材时，可先在高温溶解，作囊材时，可

22、先在高温溶解，后降温成囊后降温成囊。如需改善粘连可使用聚异丁烯。如需改善粘连可使用聚异丁烯(PIB)(PIB)作分散剂。用作分散剂。用PIB (PIB (平均分子量平均分子量M Mavav3.83.8l0l05 5 ) )与与ECEC、环己烷组成的三元系统，在、环己烷组成的三元系统，在8080溶解成均匀溶液，缓慢冷至溶解成均匀溶液，缓慢冷至4545，再迅速，再迅速冷至冷至2525，ECEC可凝聚成囊。可凝聚成囊。 1. 1. 喷雾干燥法喷雾干燥法(spray drying)(spray drying) 又称又称液滴喷雾干燥法液滴喷雾干燥法，可用于固态或液态药物的微囊，可用于固态或液态药物的微囊

23、化。该法是先将囊心物分散在囊材的溶液中，再将此化。该法是先将囊心物分散在囊材的溶液中，再将此混合物喷入混合物喷入惰性热气流惰性热气流使液滴收缩成球形，进而干燥，使液滴收缩成球形，进而干燥，可得微囊。可得微囊。 先将囊心物分散先将囊心物分散在囊材的溶液在囊材的溶液干燥速度十分迅速，料液滴经雾化后，表面积增大，在高温气流中，瞬间就蒸发了95%98%的水分，完成干燥的时间一般公需540s。干燥过程中，尽管采用高温空气80800，其物料温度仍不会超过周围热空气的温度，因此，产品质量好。产品具有良好的分散性，流动性和溶解性。生产过程简化，操作控制方便。喷雾干燥通常用于处理湿含量40%90%溶液，不经浓缩

24、，同样能一次干燥成粉状产品，大部分产品干燥后不需要再粉碎和筛选，减少了生产工序，简化了生产工艺。对产品的粒径，松密度、水分在一定范围内，可改变其操作条件进行调整，便于自动控制。防止粉尘飞扬，改善生产环境，由于喷雾干燥是在密闭的干燥塔内进行，避免了干燥产品粉尘的大量飞扬。生产有毒气体、臭气物料时，可采取封闭循环生产流程，将毒气，臭气烧掉，防止潮热大气，能改善生产环境。适合于连续化大规模生产，现代喷雾干燥技术的发展，能够适应上大规模生产的要求，可以连续排料，结合风力输送，自动计量包装等组成生产全自动作业线。喷雾干燥的主要缺点1、投资大。2、废气加回收微粒的分离装置要求较高，当干燥粒径较小的产品时，

25、废气中夹带较多的微小颗粒，必须选用高效的分离装置，结构比较复杂，费用较高。常用的囊材有常用的囊材有蜡类、脂肪酸和脂肪醇蜡类、脂肪酸和脂肪醇等等，它们均是在室温为固体，而在较高温，它们均是在室温为固体，而在较高温度能熔融的囊材。度能熔融的囊材。 亦称亦称流化床包衣法流化床包衣法(fluidized bed coating)(fluidized bed coating)，系利用垂直，系利用垂直强气流使囊心物悬浮在包衣室中，囊材溶液通过喷嘴射撒强气流使囊心物悬浮在包衣室中，囊材溶液通过喷嘴射撒于囊心物表面，使囊心物悬浮的热气流将溶剂挥干，囊心于囊心物表面，使囊心物悬浮的热气流将溶剂挥干，囊心物表面便

26、形成囊材薄膜而得微囊。物表面便形成囊材薄膜而得微囊。 利用离心力使囊心物高速穿过囊材利用离心力使囊心物高速穿过囊材的液态膜，再进入固化浴固化制备的液态膜，再进入固化浴固化制备微囊的方法称为多孔离心法。微囊的方法称为多孔离心法。 利用包衣锅将囊材溶液喷在固态囊心物利用包衣锅将囊材溶液喷在固态囊心物上挥干溶剂形成微囊，导入包衣锅的热上挥干溶剂形成微囊，导入包衣锅的热气流可加速溶剂挥发。气流可加速溶剂挥发。物理机械法均可用于水溶性和脂溶物理机械法均可用于水溶性和脂溶性的、固态或液态药物的微囊化，性的、固态或液态药物的微囊化，其中以喷雾干燥法最常用其中以喷雾干燥法最常用。采用物理机械法时囊心物有一定损

27、采用物理机械法时囊心物有一定损失且微囊有粘连，但囊心物损失在失且微囊有粘连，但囊心物损失在5%5%左右、粘连损失在左右、粘连损失在10%10%左右，生产左右，生产中都认为是安全的。中都认为是安全的。利用在溶液中单体或高分子通过聚合反利用在溶液中单体或高分子通过聚合反应或缩合反应，产生囊膜而制成微囊，应或缩合反应，产生囊膜而制成微囊，这种微囊化的方法称为化学法这种微囊化的方法称为化学法。本法的。本法的特点是不加凝聚剂，常先制成特点是不加凝聚剂，常先制成W/OW/O型乳状型乳状液，再利用化学反应交联固化。液，再利用化学反应交联固化。主要分为主要分为界面缩聚法和辐射交联法界面缩聚法和辐射交联法两种。

28、两种。 亦称界面聚合法。本法是在分散相（水亦称界面聚合法。本法是在分散相（水相）与连续相（有机相）的相）与连续相（有机相）的界面上发生界面上发生单体的缩聚反应单体的缩聚反应。 淀粉衍生物（如羟乙基淀粉淀粉衍生物（如羟乙基淀粉HESHES或羧甲基或羧甲基淀粉淀粉CMSCMS）用邻苯二甲酰氯发生界面交联）用邻苯二甲酰氯发生界面交联反应亦可得微囊。反应亦可得微囊。 门冬酰胺酶界面缩聚微囊化示意图门冬酰胺酶界面缩聚微囊化示意图 利用利用6060CoCo产生产生射线的能量，使聚合物（明胶射线的能量，使聚合物（明胶或或PVAPVA）交联固化）交联固化，形成微囊。该法工艺简单，形成微囊。该法工艺简单，但一般

29、仅适用于水溶性药物，并需有辐射条件。但一般仅适用于水溶性药物，并需有辐射条件。 有人将门冬酰胺酶微囊对小白鼠腹腔注射，有人将门冬酰胺酶微囊对小白鼠腹腔注射，发现第一周分布在整个腹腔内，第二周腹发现第一周分布在整个腹腔内，第二周腹腔上部仍有微囊浓集。一次注射腔上部仍有微囊浓集。一次注射7070万单位，万单位，在腹腔的有效期至少保持在腹腔的有效期至少保持4 4周。微囊内的周。微囊内的门冬酰胺酶可滞留在腹腔内，继续释放药门冬酰胺酶可滞留在腹腔内，继续释放药物而抑制肿瘤的生长。而一般门冬酰胺酶物而抑制肿瘤的生长。而一般门冬酰胺酶水溶液注射后，作为异性蛋白而被迅速排水溶液注射后，作为异性蛋白而被迅速排泄

30、。泄。微球微球(microspheres)(microspheres)系药物与高分子材料制成的系药物与高分子材料制成的球形或类球形骨架实体，药物溶解或分散于实体球形或类球形骨架实体，药物溶解或分散于实体中中，其大小因使用目的而异，其大小因使用目的而异，通常微球的粒径范通常微球的粒径范围为围为1-2501-250 m m。药物制成微球后可具有以下主要特点：药物制成微球后可具有以下主要特点：缓慢释放缓慢释放延长药效；保护多肽蛋白类药物避免酶的破坏延长药效；保护多肽蛋白类药物避免酶的破坏; ; 控制微球粒径，吸入给药可降低剂量提高疗效，控制微球粒径，吸入给药可降低剂量提高疗效，或静注给药被肺毛细血管

31、机械截留，使药物浓集或静注给药被肺毛细血管机械截留，使药物浓集于肺，降低全身毒副作用；可直接注射于癌变部于肺，降低全身毒副作用；可直接注射于癌变部位或动脉栓塞部位提高疗效；亦可利用磁性达到位或动脉栓塞部位提高疗效；亦可利用磁性达到定位释放等。定位释放等。 目前微囊、微球的质量评价，除制成的制剂本身要目前微囊、微球的质量评价，除制成的制剂本身要求应符合药典规定外，还包括下述内容。求应符合药典规定外，还包括下述内容。（一）形态（一）形态 可采用光学显微镜、扫描或电子显微镜观察形态并提可采用光学显微镜、扫描或电子显微镜观察形态并提供照片。微囊形态应为供照片。微囊形态应为圆整球形或椭圆形圆整球形或椭圆

32、形的封闭囊状物，的封闭囊状物，微球应为圆整球形或椭圆形的实体。微球应为圆整球形或椭圆形的实体。（二）粒径及其分布（二）粒径及其分布 不同制剂对粒径有不同的要求。注射剂的微囊、微球不同制剂对粒径有不同的要求。注射剂的微囊、微球粒径应符合中国药典中混悬注射剂的规定；用于静脉注射粒径应符合中国药典中混悬注射剂的规定；用于静脉注射起靶向作用时，应符合静脉注射的规定。起靶向作用时，应符合静脉注射的规定。（三）药物的载药量与包封率三）药物的载药量与包封率 对于粉末状微囊（球），先测定其含药量后计算载对于粉末状微囊（球），先测定其含药量后计算载药量（药量（drug-loading ratedrug-load

33、ing rate）；对于混悬于液态介质中）；对于混悬于液态介质中的微囊（球），先将其分离，分别测定液体介质和微的微囊（球），先将其分离，分别测定液体介质和微囊（球）的含药量后计算其载药量和包封率囊（球）的含药量后计算其载药量和包封率(entrapment rate)(entrapment rate)。包封产率的表示方法：包封产率的表示方法：（四）有机溶剂残留量（四）有机溶剂残留量 凡工艺中采用有机溶剂者，应测定有机溶剂残留量，凡工艺中采用有机溶剂者，应测定有机溶剂残留量，并不得超过中国药典规定的限量。中国药典中未规定的有并不得超过中国药典规定的限量。中国药典中未规定的有机溶剂，其残留量的限度可

34、参考机溶剂，其残留量的限度可参考ICHICH（International International Conference of Harmonization of Technical Conference of Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, for Human Use, 人用药物注册技术要求国际协调会议）人用药物注册技术要求国际协调会议）规定。规定

35、。（五）药物的释放速率（五）药物的释放速率 微囊、微球中药物的释放速率可采用微囊、微球中药物的释放速率可采用中国药典中国药典20002000年版二部附录溶出度测定法中第二法（浆法）进行测年版二部附录溶出度测定法中第二法（浆法）进行测定，亦可将试样置薄膜透析管内按第一法（转篮法）进行定，亦可将试样置薄膜透析管内按第一法（转篮法）进行测定，或采用流池法测定。测定，或采用流池法测定。 （六）药物的含量（六）药物的含量 微囊、微球中药物含量的测定一微囊、微球中药物含量的测定一般采用溶剂提取法。溶剂的选择原则是：般采用溶剂提取法。溶剂的选择原则是：应使药物最大限度地溶出而最小限度地应使药物最大限度地溶出

36、而最小限度地溶解载体材料，溶剂本身也不应干扰测溶解载体材料，溶剂本身也不应干扰测定。定。一、概述一、概述2020世纪世纪7070年代，年代，NartyNarty等人首先将纳米囊与等人首先将纳米囊与纳米球作为药物载体，纳米球作为药物载体，3030多年来在药剂学多年来在药剂学领域得到广泛的推广。领域得到广泛的推广。纳米粒（纳米粒（nanoparticlesnanoparticles）是由高分子物质）是由高分子物质组成的骨架实体，药物可以溶解、包裹于组成的骨架实体，药物可以溶解、包裹于其中或吸附在实体上。纳米粒可分为骨架其中或吸附在实体上。纳米粒可分为骨架实体型的纳米球（实体型的纳米球（nanosp

37、heresnanospheres）和膜壳药）和膜壳药库型的纳米囊（库型的纳米囊（nanocapsulesnanocapsules）。）。在药剂学中，在药剂学中，纳米囊（球）系指粒径在纳米囊（球）系指粒径在1 1 1000nm1000nm的粒子的粒子，它们具有特殊的医疗价值。，它们具有特殊的医疗价值。 经典的药物剂型（如片剂、软膏、注射剂）经典的药物剂型（如片剂、软膏、注射剂）不能调整药物在体内的行为（分布和消不能调整药物在体内的行为（分布和消除）除） 。而药物与纳米囊（球）载体结合后，可隐藏而药物与纳米囊（球）载体结合后，可隐藏药物的理化特性，因此其体内药物的理化特性，因此其体内过程依赖于载过

38、程依赖于载体的理化特性体的理化特性。 固体脂质纳米球（固体脂质纳米球（solid lipid nanospheres, SLNsolid lipid nanospheres, SLN）系指）系指以生物相容的高熔点脂质为骨架材料制成的纳米球。以生物相容的高熔点脂质为骨架材料制成的纳米球。 优点：优点： 物理稳定性高物理稳定性高 药物泄漏少药物泄漏少 缓释性好缓释性好 毒性低毒性低 易于大规模生产易于大规模生产 常用的常用的高熔点脂质有高熔点脂质有饱和脂肪酸甘油酯、硬脂酸、混合脂质饱和脂肪酸甘油酯、硬脂酸、混合脂质等。等。 （一）熔融（一）熔融 匀化法匀化法 熔融熔融 匀化法（匀化法（melt-h

39、omogenizationmelt-homogenization）系制备）系制备SLNSLN的经典方法，即将熔融的高熔点脂质、磷脂的经典方法，即将熔融的高熔点脂质、磷脂和表面活性剂在和表面活性剂在7070以上高压匀化，冷却后即以上高压匀化，冷却后即得粒径小得粒径小( (约约300 nm)300 nm)、分布窄的纳米球。亦可、分布窄的纳米球。亦可用高速搅拌器得用高速搅拌器得650nm650nm左右的纳米球。左右的纳米球。本法常有药物析出，因药物在高温下与脂质混本法常有药物析出，因药物在高温下与脂质混熔，冷却后呈过饱和，药物晶体可在熔，冷却后呈过饱和，药物晶体可在SLNSLN表面析表面析出，甚至在

40、水相中析出。出，甚至在水相中析出。（二）冷却（二）冷却 匀化法匀化法 冷却冷却 匀化法（匀化法（cold-homogenizationcold-homogenization）系将药）系将药物与高熔点脂质混合熔融并冷却后，与液氮或物与高熔点脂质混合熔融并冷却后，与液氮或干冰一起研磨，然后和表面活性剂溶液在低于干冰一起研磨，然后和表面活性剂溶液在低于脂质熔点脂质熔点510510的温度进行多次高压匀化。此的温度进行多次高压匀化。此法所得纳米球粒径较大，但适用于对热不稳定法所得纳米球粒径较大，但适用于对热不稳定的药物。的药物。（三）乳化分散法（三）乳化分散法 纳米乳法系先在熔融的高熔点脂质中加入磷脂、

41、纳米乳法系先在熔融的高熔点脂质中加入磷脂、助乳化剂与水制成纳米乳或亚纳米乳，再倒入助乳化剂与水制成纳米乳或亚纳米乳，再倒入冰水中冷却即得纳米球。本法的关键是选用恰冰水中冷却即得纳米球。本法的关键是选用恰当的助乳化剂。助乳化剂应为药用短链醇或非当的助乳化剂。助乳化剂应为药用短链醇或非离子型表面活性剂，其分子长度通常约为乳化离子型表面活性剂，其分子长度通常约为乳化剂分子长度的一半。剂分子长度的一半。是以少量表面活性剂或聚合物为稳定剂,，通过药物溶液中析出沉淀或破碎技术减小药物结晶的方式制备而成的纳米、亚微米级的纯药物结晶。适用于水难溶性药物，水和油均难溶的药物-增加药物溶解，提高生物利用度。（一）

42、（一）PEGPEG化的纳米球化的纳米球由于PEG在纳米粒表面形成一个PEG束,可降低血液中调理素在纳米粒表面的吸附等作用,使单核吞噬系统对纳米粒的吞噬降低,延长药物在循环系统的滞留时间,改变其在在血液和肝、脾等单核细胞丰富的器官中的分布。用双嵌断用双嵌断PLA/PGAPLA/PGA共聚物与共聚物与PEGPEG（分子量（分子量35035020 00020 000）以）以液中干燥法制备液中干燥法制备PEGPEG修饰的纳米球，所得粒径约修饰的纳米球，所得粒径约200nm200nm的的纳米球表面被纳米球表面被PEGPEG覆盖，明显延长在血液循环系统中滞留覆盖，明显延长在血液循环系统中滞留的时间，亦称长

43、循环纳米球。的时间，亦称长循环纳米球。将此纳米球用放射性将此纳米球用放射性InIn标记，注射标记，注射5min5min后，在肝中的量后，在肝中的量仅为注射未修饰的纳米球的仅为注射未修饰的纳米球的37.5%37.5%，而在血中的量为未修，而在血中的量为未修饰者的饰者的400%400%；4h4h后未修饰者在血中完全消失，而修饰者后未修饰者在血中完全消失，而修饰者尚有其总量的尚有其总量的30%30%在血液中维持循环。在血液中维持循环。 （二）免疫纳米球（二）免疫纳米球 单抗与单抗与药物纳米球结合，采用静脉注射法可实现主动靶向。药物纳米球结合，采用静脉注射法可实现主动靶向。与药物直接同单抗结合相比，单

44、抗较少失活且载药量较大。与药物直接同单抗结合相比，单抗较少失活且载药量较大。如用乳化如用乳化- -化学交联法制得粒径大多为化学交联法制得粒径大多为200200420nm420nm的阿霉的阿霉素白蛋白纳米球，载药量素白蛋白纳米球，载药量7.83%7.83%，体外释放符合，体外释放符合HiguchiHiguchi方方程。程。将分离并纯化的抗人膀胱癌将分离并纯化的抗人膀胱癌BIU-87BIU-87单克隆抗体单克隆抗体BDI-1BDI-1通过通过化学交联反应，同上述纳米球偶联得免疫纳米球。在体外化学交联反应，同上述纳米球偶联得免疫纳米球。在体外可观察到，此纳米球能同靶细胞的纤毛连接，对人膀胱癌可观察到

45、，此纳米球能同靶细胞的纤毛连接，对人膀胱癌BIU-87BIU-87有明显的杀伤作用，对荷瘤裸鼠显示较好的抑瘤作有明显的杀伤作用，对荷瘤裸鼠显示较好的抑瘤作用。用。 优点：优点：作为抗癌药的载体作为抗癌药的载体 提高药效，降低毒副作用。纳米粒直径小提高药效，降低毒副作用。纳米粒直径小于于100nm100nm，能够达到肝薄壁细胞组织，能从肿瘤有隙漏的内皮，能够达到肝薄壁细胞组织，能从肿瘤有隙漏的内皮组织血管中逸出而滞留在肿瘤内，肿瘤的血管壁对纳米粒有生组织血管中逸出而滞留在肿瘤内，肿瘤的血管壁对纳米粒有生物粘附性；物粘附性；提高抗生素和抗真菌、抗病毒药治疗细胞内细菌感染的功效。提高抗生素和抗真菌、抗病毒药治疗细胞内细菌感染的功效。作为口服制剂，可防止作为口服制剂，可防止多肽、疫苗类多肽、疫苗类和一些药和一些药物在消化道的失活，提高药物口服稳定性，提高物在消化道的失活，提高药物口服稳定性，