糖尿病肾病_学习教案

1、会计学1糖尿病肾病糖尿病肾病(shn bn)_第一页，共45页。2 2型糖尿病肾病的自然型糖尿病肾病的自然(zrn)(zrn)病病程程 心血管死亡(swng) 功能(gngnng)改变*结构改变+血压升高微量白蛋白尿临床蛋白尿血肌酐升高 ESRD2 5 10 20 30年 临床2型糖尿病出现糖尿病*肾脏血流动力学改变,肾小球滤过 +肾小球基底膜增厚,系膜扩张 ,微血管改变+/-第2页/共45页第二页，共45页。0.050.0100.0150.0200.0250.0300.0350.01991199219931994199519961997199819992000Patients (n/mill

2、ion peoples)DMDMHTNHTNGNGNCKCKAllAll第3页/共45页第三页，共45页。-1 9 8 0 年 （年 （ 1 4 省 市省 市 3 0 万 人 口万 人 口 ( r n k u ) ） 0.67-1994年（年（19省市省市21.35万人口万人口(rnku)） 2.51-1996年（年（11省市省市42.75万人口万人口(rnku)） 3.21-预计预计2025年年 全球全球 3亿亿第4页/共45页第四页，共45页。第5页/共45页第五页，共45页。多元醇代谢通路的激活多元醇代谢通路的激活(j hu)(j hu)糖基化终末产物的产生糖基化终末产物的产生葡萄糖转运

3、蛋白的作用葡萄糖转运蛋白的作用甘油二酯（甘油二酯（DAGDAG）蛋白激酶）蛋白激酶C C（PKCPKC）信号传导通路激活信号传导通路激活(j hu) (j hu) 糖代谢糖代谢(dixi)异常所致的异常所致的DN的发生发展的因素的发生发展的因素第6页/共45页第六页，共45页。三高：高滤过、高灌注、高跨膜压三高：高滤过、高灌注、高跨膜压代谢的改变代谢的改变生长因子生长因子(TGF-,IL-6, PDGF)(TGF-,IL-6, PDGF)细胞外基质（细胞外基质（ECMECM）合成）合成(hchng)(hchng)增加增加遗传因素遗传因素蛋白蛋白(dnbi)激酶激酶C(PKC) 丝裂原活化蛋白丝

4、裂原活化蛋白(dnbi) (MAP) 糖基化终末产物糖基化终末产物 (AGE )第7页/共45页第七页，共45页。Diabetologia(2001)44:659673HyperglycaemiaDAG(esp. PKCPKC)第8页/共45页第八页，共45页。Atypical aPKCswidespreadProtein Kinase C IsoformsDiabetologia(2001)44:659673第9页/共45页第九页，共45页。HyperglycaemiaPKCactivationECM accumulationDIABETIC NEPHROPATHY TIMP and MMP

5、? ?第10页/共45页第十页，共45页。 基质基质(j zh)合成合成基质基质(j zh)降解降解 第11页/共45页第十一页，共45页。合成合成(hchng)(hchng)降解降解(jin (jin ji)ji)细胞外基质细胞外基质第12页/共45页第十二页，共45页。高糖高糖TGF-TGF-基质蛋白基质蛋白MMP sMMP s纤溶酶原纤溶酶原(mi yun)(mi yun)活化物活化物MMP MMP 活化活化(huhu)(huhu)纤溶酶的活性纤溶酶的活性细胞外基质积聚细胞外基质积聚TGF-TGF-基质的降解基质的降解？Cellular and Molecular Biology 45（

6、1），），123-135TIMP sTIMP s第13页/共45页第十三页，共45页。天门冬氨酸酶天门冬氨酸酶半胱氨酸酶半胱氨酸酶丝氨酸酶丝氨酸酶基质基质(j zh)(j zh)金属蛋白酶金属蛋白酶(MMPs)(MMPs)第14页/共45页第十四页，共45页。基质(j zh)合成基质(j zh)降解正常间质基质蛋白正常小管基底膜蛋白异常基质蛋白蛋白多糖/糖蛋白多糖金属蛋白酶抑制剂纤溶酶原激活剂抑制剂糖基化作用,氧化作用.转谷氨酰胺酶交叉联系基质基质 稳定稳定第15页/共45页第十五页，共45页。Kidney international ,vol.58,suppl.77,pp.s81-87 表表

7、 达达纤溶酶纤溶酶活活 化化活活 性性基基 质质 降降 解解高高 糖糖基基 质质 积积 聚聚第16页/共45页第十六页，共45页。 MMP MMP类型类型名称名称 酶作用底物酶作用底物间质胶原酶间质胶原酶MMP-1,MMP-8 , MMP-13MMP-1,MMP-8 , MMP-13IIII和和 IIIIII型胶原型胶原IVIV型胶原酶或明胶酶型胶原酶或明胶酶MMP-2, MMP-9MMP-2, MMP-9IV,VIV,V和和 VIVI型胶原、纤连蛋型胶原、纤连蛋白、明胶白、明胶基质降解素基质降解素MMP-3,MMP-7, MMP-10 MMP-3,MMP-7, MMP-10 蛋白多糖，蛋白多

8、糖，lamininlaminin，纤连，纤连蛋白，蛋白，III,IV,VIII,IV,V型胶原型胶原膜型金属蛋白酶膜型金属蛋白酶MT1-MMPMT1-MMPMMP-2MMP-2 Kidney international ,vol.58,suppl.77,pp.s81-87第17页/共45页第十七页，共45页。期期高滤过，肾小球体积高滤过，肾小球体积增大增大GFR MAP(-)BP(-)肾小球肥大，肾小球肥大，GBM和系膜正常和系膜正常期期正常白蛋白尿正常白蛋白尿 /(-)应激后应激后 /(-)GBM增厚，增厚，MC增增殖殖期期微量白蛋白尿微量白蛋白尿大致大致(-) GBM增厚，增厚，ECM 期

9、期大量白蛋白尿大量白蛋白尿 200ug/24hG B M 增 厚 ，增 厚 ，ECM，小球荒，小球荒废废期期ESRD 小球荒废面小球荒废面 硬化（广泛）硬化（广泛）第18页/共45页第十八页，共45页。第19页/共45页第十九页，共45页。第20页/共45页第二十页，共45页。第21页/共45页第二十一页，共45页。第22页/共45页第二十二页，共45页。第23页/共45页第二十三页，共45页。正常人类肾小球系膜细胞正常人类肾小球系膜细胞 (NHMC) (NHMC)培养基培养基(5mM DMEM,25mM DMEM)(5mM DMEM,25mM DMEM)10%10%小牛血清小牛血清(10%F

10、CS)(10%FCS)青霉素青霉素 (100u/ml), (100u/ml), 链霉素链霉素 (100mg/ml) (100mg/ml)肝素肝素(n s)(n s)培养调节培养调节:37,5%CO2, 95% :37,5%CO2, 95% 空气空气细胞培养细胞培养第24页/共45页第二十四页，共45页。细胞增殖细胞增殖(zngzh)测定测定n WST-1 法 (波长(bchng) 450/600nm)Western blot 分析分析(fnx)n 抗体1: MMP1,2,3,9n 抗体2:羊抗鼠 IgG (辣根过氧化物酶) 第25页/共45页第二十五页，共45页。高糖对高糖对 NHMC NHM

11、C 增殖增殖(zngzh)(zngzh)的影响的影响 第26页/共45页第二十六页，共45页。肝素肝素(n s)(n s)对对 NHMC NHMC 增殖的影响增殖的影响 （LGLG）第27页/共45页第二十七页，共45页。肝素肝素(n s)(n s)对对 NHMC NHMC 增殖的影响增殖的影响 （HGHG）第28页/共45页第二十八页，共45页。 52 kd 72 kda b a b c dc d a b a b c dc d 92 kda b a b c dc d 57 kda b a b c dc d MMP1 MMP9MMP3 MMP2 高糖对高糖对NHMCNHMC中中 MMP1,2,

12、3,9 MMP1,2,3,9 表达表达(biod)(biod)的影响的影响 第29页/共45页第二十九页，共45页。高糖环境下肾小球系膜细胞的增殖明显增加，而高糖环境下肾小球系膜细胞的增殖明显增加，而肝素能明显抑制肾小球系膜细胞的增殖肝素能明显抑制肾小球系膜细胞的增殖高糖环境下肾小球系膜细胞高糖环境下肾小球系膜细胞MMPs MMPs 的表达异常提示的表达异常提示(tsh)MMPs(tsh)MMPs参与了细胞外基质的合成与降解的过参与了细胞外基质的合成与降解的过程程肝素能影响肾小球系膜细胞肝素能影响肾小球系膜细胞MMPs MMPs 的表达，从而提的表达，从而提示示(tsh)(tsh)肝素对糖尿病

13、肾病的肾保护作用是通过肝素对糖尿病肾病的肾保护作用是通过非抗凝作用而实现非抗凝作用而实现第30页/共45页第三十页，共45页。第31页/共45页第三十一页，共45页。RASRAS示意图及其与激肽系统示意图及其与激肽系统(xtng)(xtng)的的关系关系第32页/共45页第三十二页，共45页。血流动力学血流动力学非血流动力学非血流动力学 Angiotensin - (Ang-)Angiotensin - (Ang-)分类分类(fn li)(fn li)第33页/共45页第三十三页，共45页。非病因性治疗非病因性治疗非简单的症状性治疗非简单的症状性治疗治疗目的治疗目的干扰干扰( (缓解缓解) )

14、 疾病发病机制疾病发病机制(jzh), (jzh), 阻断疾病的进展阻断疾病的进展( (新概念新概念) ) 抑制或阻断抑制或阻断(z dun)(z dun)增加血管紧张素系统增加血管紧张素系统(RAS)(RAS)第34页/共45页第三十四页，共45页。血压血压(xuy)(xuy)依赖依赖非血压非血压(xuy)(xuy)依赖依赖 ACEI ACEI 与与 ARB ARB的作用的作用(zuyng)(zuyng)机理机理第35页/共45页第三十五页，共45页。降低血压及肾内灌注压降低血压及肾内灌注压消除蛋白尿消除蛋白尿保护肾功能保护肾功能防 止 肾 硬 化 或 延 缓 慢 性防 止 肾 硬 化 或

15、延 缓 慢 性 ( m n ( m n xng)xng)肾衰进展肾衰进展 ACEI ACEI 与与 ARB ARB作用作用(zuyng)(zuyng)及疗效及疗效第36页/共45页第三十六页，共45页。血压、蛋白尿与血压、蛋白尿与GFRGFR下降速率下降速率(sl)(sl)的关的关系系第37页/共45页第三十七页，共45页。 ACEI ARB ACEI ARB作用在作用在ACEACE水平面水平面 作用在作用在Ang-Ang-受体水平受体水平只阻断只阻断Ang-Ang-增加的经典合成途径增加的经典合成途径 同时阻断经典和非经典的途经同时阻断经典和非经典的途经不影响不影响(y(yngxingxin

16、g)AT-2ng)AT-2受体受体 增加增加AT-2AT-2受体的作用受体的作用阻断缓激肽灭活阻断缓激肽灭活 对缓激肽无作用对缓激肽无作用副作用副作用 干咳干咳, ,血管神经性水肿瘤血管神经性水肿瘤 副作用少副作用少ACEI ACEI 与与 ARB ARB生理生理(shngl)(shngl)作用作用的区别的区别第38页/共45页第三十八页，共45页。 ACEI ARB ACEI ARB降低醛固酮降低醛固酮 + + + + 降低纤溶酶原活化抑制剂降低纤溶酶原活化抑制剂-1 + -1 + 降低转化生长因子降低转化生长因子 + + + +增加增加(zngji)(zngji)缓激肽缓激肽 + _ +

17、_增加增加(zngji)(zngji)肾素水平肾素水平 + + + +增加增加(zngji)Ang-(zngji)Ang-水平水平 - + - +ACEI ACEI 与与 ARB ARB疗效疗效(lioxio)(lioxio)的比较的比较第39页/共45页第三十九页，共45页。Scr265 umol/l(3mg/dl) or GFR Scr265 umol/l(3mg/dl) or GFR 30% 30% 时不用时不用ACEI ACEI 与与 ARB ARB原因原因: : 疗效疗效(lioxio)(lioxio)不佳不佳, ,部分病部分病人阻断人阻断RASRAS后可能发生后可能发生GFRGFR进一步下降进一步下降肾功能不全时肾功能不全时ACEI ACEI 与与 ARB ARB应用应用(yngyng)(yngyng)时时注意点注意点第40页/共45页第四十页，共45页。1.1.用药初用药初2 2月内月内ScrScr升高升高, ,但升高幅度但升高幅度30%30%-50%30%-50%时为异常反应时为异常反应, ,应及时停药应及时停药. .肾功能不全者用肾功能不全者用ACEI ACEI 与与 ARB ARB后出现后出现(chxin)Scr(chxin)Scr升高后怎么办升高后怎么办? ?常见原因常见原因: : 肾缺血肾缺血 如脱水如脱