1-阿帕替尼临床数据--全病种

1、阿帕替尼临床数据解读 二、二、研发历程 一一、药物简介 u 期临床研究简述u 临床前研究简述u 期临床研究简述u 期临床研究简述三三、适应症/用法用量目 录药物简介u 通用名称：甲磺酸阿帕替尼片u 商品名称：艾坦商品名称：艾坦u 分子式：分子式：C C2525H H2727N N5 5O O4 4S Su 分子量：分子量：493.58493.58u规格：规格：425mg425mg* *14s/14s/盒（盒（46204620元）元） 250mg250mg* *10s/10s/盒（盒（22262226元）元）u作用机制：高度选择性竞争细胞内作用机制：高度选择性竞争细胞内VEGFR-2VEGFR-

2、2的的ATPATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成组织新血管生成u20072007年年4 4月经月经CFDACFDA批准，获得临床研究批件批准，获得临床研究批件（批件号（批件号2007L008422007L00842）甲磺酸阿帕替尼化学结构式阿帕替尼 : 肺癌（II期完成，III期总结中）阿帕替尼: 胃癌 阿帕替尼 : 肝癌（II期完成，III期已在开展）阿帕替尼 : 乳腺癌（总结中），结直肠癌（总结中）完成临床前药理毒理IND资料2006.2获得I期临床批件2007.4I期临床研究完成2009.5获得II/III期临床批件2007.5I期

3、临床研究启动2011.12013.5II期（胃癌）研究完成获批上市2010.10III期（胃癌）研究启动2008.82011.5II期（肝癌）研究启动2009.6II期（胃癌）研究启动III期（胃癌）研究结束2014.102010.3II期肺癌研究启动2004药理毒理研究开始阿帕替尼研发历程阿帕替尼高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点Catherine Delbaldo, et al. Ther Adv Med Oncol. 2012 January;4(1):9-18.阿帕替尼阿帕替尼作用机制示意图作用靶点IC50（nM）*阿帕替尼1索拉非尼2舒尼替尼3帕唑帕尼4VEGFR-1

4、70-210VEGFR-22901030VEGFR-3-1747PDGFR-537-884c-kit42068-74FGFR-110000580-FLT-3-58-1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640. IC50：抑制某生物过程，功

5、能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂浓度与同类小分子TKI相比, 阿帕替尼对VEGFR-2具有高度选择性阿帕替尼临床前单药在移植瘤模型上的药效阿帕替尼单用对胃癌、结肠癌、NSCLC、肝癌和肉瘤都具有明显药效作用。药效模型剂量抑瘤率人胃癌SCG-790150-200 mg/kg39.3-80.7 %人结肠癌Ls174t50-200 mg/kg20.3-83.7 %人结肠癌HCT-11650-200 mg/kg41-81.2 %人结肠癌HT-2950-200 mg/kg37.2-74.5 %人非小细胞肺癌A54950-200 mg/kg29.2-72.8 %人非小细胞肺癌NCI-H460100

6、、200 mg/kg43.1-78.8 %小鼠肝癌H2250-200 mg/kg43.3-84.7 %小鼠S180肉瘤50-200 mg/kg60.3-69.9 %Data on file.阿帕替尼临床前联合用药在移植瘤模型上的药效与L-OHP、5-Fu、ADR或DCX联用，药效都明显增强。Data on file.药效模型剂量抑瘤率人结肠癌HT-29阿帕替尼 ig 75mg/kg43.1%奥沙利铂 iv 6 mg/kg34.1%Apa ig 75mg/kg L-OHP iv 6mg/kg58.6%人结肠癌阿帕替尼 ig 75mg/kg39.9%5-氟尿嘧啶 ip 50mg/kg37.5%Ap

7、a ig 75mg/kg 5-Fu ip 50mg/kg60.1%人NSCLC NCI-H460阿帕替尼 ig 75mg/kg56.8%阿霉素 iv 10 mg/kg53.5%Apa ig 75mg/kg ADR iv 10mg/kg82.2%人NSCLC NCI-H460阿帕替尼 ig 75mg/kg56.8%多西他赛 iv 12mg/kg60%Apa ig 75mg/kg DCX iv 12mg/kg88.1%阿帕替尼口服给药后在大鼠体内的组织分布研究Tissue Level of YN968(ng/ml) 组织分布实验结果显示，阿帕替尼在药效靶器官（如肝、肠、胃和肺）中均有分布。Data

8、 on file.阿帕替尼临床前试验总结u 对VEGFR-2(KDR)具有专属选择抑制活性u 单用在胃癌、肠癌、肝癌、肺癌、肉瘤等移植瘤模型上有显著的抗肿瘤疗效u 联用细胞毒类药物如奥沙利铂、5-Fu、多西他赛、阿霉素能明显增加其 疗效u 口服给药后，在药效靶器官（肝、肠、胃、肺、肾、卵巢）分布较高u 有效剂量下动物耐受性良好u临床前有效性及安全性结果支持进入临床研究。u期临床研究考察耐受性、安全性耐受性研究考察药代动力学特征药代动力学研究l 实体瘤患者 单次给药 多次给药 食物药代l 健康受试者 单次给药 多次给药期临床研究简述MTD/RPH2D：未出现未出现DLT。850mg/天天,N=6

9、750mg/天天,N=3500mg/天天,N=3250mg/天，天，N=4*DLT：高血压高血压3度度1例、例、4度度1例；手足综合征例；手足综合征3度度1例。例。1000mg/天天,N=3起始剂量起始剂量*：1例患者服药后第例患者服药后第10天即进展而天即进展而出组，故增入出组，故增入1例。例。u耐受性研究期临床研究简述u健康受试者单次给药药代动力学研究阿帕替尼在体内吸收较快，血浆浓度平均达峰时间约为1.72.3 h；平均消除半衰期为7.99.4 h，可支持qd给药。期临床研究简述u患者多次给药药代动力学研究连续给药8天，可达稳态；半衰期为18.6h，性别差异不明显；多次给药后，蓄积不明显。

10、期临床研究简述u临床I期药代动力学总结l口服给药后，吸收较快l 连续给药8天，可达稳态l 稳态下，患者半衰期为18.6h，可支持QD给药l 多次给药后，性别差异不明显，无明显蓄积现象l 餐前或餐后给药，对药物吸收影响不大期临床研究简述序号研究对象主要研究者方案设计时间节点1晚期胃癌 李进/秦叔逵随机双盲、平行对照、多中心 2009.052011.052晚期非鳞、非小细胞肺癌张力随机双盲、平行对照、多中心2010.012011.033晚期肝细胞癌秦叔逵随机、开放、多中心2010.082013.084结直肠癌5三阴乳腺癌胡夕春开放、单臂、多中心2011.3-2012.3u 开展的期临床研究目录期临

11、床研究简述二线治疗失败的晚期非鳞、非小细胞肺癌患者（N=135）分层因素：根据受试者ECOG评分0或1RBSC+阿帕替尼750mg qd（28天为1周期）（N=90）BSC+安慰剂（28天为1周期）（N=45）随访至疾病进展80%中位PFS进行统计分析随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心、探索性试验u 主要终点指标：PFSu 次要终点指标：DCR、ORR、OS、QoL和安全性治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌期临床研究研究关键结论：l明显改善晚期非鳞、非小细胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7个月 V.S 安慰剂1.9个月l不良反应一般可耐受，主要为蛋白尿、手足综合征、高血压，多为轻中度治疗晚期非鳞、非小细胞

12、肺癌期临床研究l主要研究终点: 总生存期（OS）l次要研究终点: 客观缓解率（ORR）， 疾病控制率（DCR），AFP， 生活质量评分，安全性。u 研究设计：随机、双盲、对照、多中心研究 u 研究目的：评价甲磺酸阿帕替尼片对二线治疗失败的晚期EGFR野生型、 非鳞、非小细胞肺癌患者的有效性和安全性(N=900)(n=600)(n=300)阿帕替尼模拟片 750 mg, P.O., Q.D.主要入选标准 年龄=18岁 经病病理性确诊的晚期（B、期非鳞、非小细胞肺癌，具有可测量的病灶） EGFR野生型 既往药物治疗方案不超过2种，且至少应包含一种以铂类为基础的方案 ECOG 评分0 -1，主要器官

13、功能正常阿帕替尼750 mg, P.O., Q.D.RANDOMIZATION治疗晚期EGFR野生型肺癌期临床研究l主要研究终点: 至疾病进展时间（Time to Progression，TTP)l次要研究终点: 总生存期（OS），客观缓解率（ORR）， 疾病控制率（DCR），AFP，生活质量评分，安全性。u 研究设计：单臂、随机、开放、多中心研究 肿瘤药物临床研究Simon二阶段设计法u 研究目的：评价甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期肝细胞癌的有效性和安全性 探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期肝细胞癌患者中的给药方案(N=121)(n=70)(n=51)阿帕替尼 750 mg, P.O., Q.D.主要入选

14、标准 无法手术和肝动脉介入治疗 未经过分子靶向治疗和系统化疗 Child-pugh肝功能评级：A级； BCLC分期： B或C期 ECOG 评分0 -2阿帕替尼850 mg, P.O., Q.D.RANDOMIZATION治疗晚期肝细胞癌的期的临床研究组别mTTP（月）mOS（月）850 mg4.29.7750 mg3.39.8P值P0.05P0.05表1 两组的mTTP、mOS组别第2周期第3周期ORR（%）DCR（%）ORR（%）DCR（%）850 mg10.058.68.648.6750 mg2.064.70.037.3P值P0.05P0.05P0.05P0.05表2 第2周期和第3周期结

15、束时两组的ORR及DCR治疗晚期肝细胞癌的期有效性结果(N=360)(n=240)(n=120)安慰剂 阿帕替尼 750 mg, P.O., Q.D. 主要入选标准 年龄18 严格符合临床诊断标准或经病理学确诊的HCC 系统化疗或索拉非尼靶向治疗失败或不可耐受 Child-Pugh肝功评级：A级和较好的B级（7分）； BCLC分期： B-C期 ECOG 评分0 -1RANDOMIZATION80%死亡事件进行统计分析u研究设计：随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心u主要研究终点: 总生存期（OS）治疗晚期肝细胞癌期临床研究阿帕替尼治疗晚期结直肠癌期临床研究随机、开放、单中心的试验设计主要研究

16、终点：客观缓解率（ORR）次要研究终点：疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、生活质量评分（QoL）、安全性二线化疗失败的晚期结直肠癌患者ECOG 评分0-1预计生存期3月R阿帕替尼 500mg qd（28天为1周期）（N=20）阿帕替尼 750mg qd（28天为1周期）（N=20）随访至疾病进展或符合终止标准Data on file.阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效比较 研究类型阿帕替尼期阿帕替尼期Regorafenib 期 (CORRECT) 评价指标500 mg qd750 mg qd结直肠癌结直肠癌不可评价341CR0000PR012

17、5SD10515202PD7107未评价即死亡001客观反应率0.0%0.0%6.3%1.0%疾病控制率50.0%30.0%53.1%41.0%总计202032505Data on file.与I期合并后的初步分析纳入I期500/750mg患者19例一起分析，其中14例无死亡日期以PFS日期作为截尾日期，因此OS的估算很保守与I期合并后的初步分析结直肠癌三线治疗：从目前有限资料看，有进一步开发的潜力药物阿帕替尼Regorafenib指标500 mg组（N=24）750 mg组（N=35）（N=505 / 255)ORR（%）42.81 / 0.4DCR（%）585745 / 15PFS（月）3

18、2.21.9 / 1.7OS（月）8.87.86.4 / 5.0Data on file.阿帕替尼治疗晚期三阴乳腺癌IIa期研究单中心安全性、耐受性剂量探索性研究二线治疗失败晚期三阴性乳腺癌患者（n=25）(N=25)阿帕替尼750mg qd（28天为1周期，最多2次剂量减少） p 33%的患者DLTs，IIb研究剂量调整到500mg qd随访至疾病进展，毒性不可耐受或患者要求停药药代动力学研究（n=9）：转移性实体瘤患者单次口服给药中，女性比男性有更高浓度-时间曲线下的面积(AUC)和血浆浓度峰(Cmax)（IJC International Journal of Cancer）受试者ECO

19、G评分0或1开放、单臂、多中心研究 主要终点指标：PFS 次要终点指标：ORR、CBR、OS、药物安全性和PK/PD相关性阿帕替尼治疗晚期三阴乳腺癌b期临床研究Hu X, et al Int. J. Cancer: 135, 19611969 (2014).阿帕替尼治疗三阴乳腺癌疗效和安全性Hu X, et al Int. J. Cancer: 135, 19611969 (2014).主要研究终点：PFS次要研究终点：OSl 中位OS为10.6个月。l 56位中位PFS为3.3个月。l 56位患者符合疗效分析标准：ORR为10.7%，CBR为25%l 常见3/4级治疗相关不良事件为 手足皮肤

20、反应,蛋白尿,高血压 血小板减少,白细胞减少等。安全性-不良事件（IJC International Journal of Cancer）l主要研究终点: 无进展生存期（Progression-free survival，PFS)l次要研究终点: 客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR）， 总生存期（OS），安全性。u研究设计：随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计。u研究目的：评价晚期胃癌患者使用甲磺酸阿帕替尼片的有效性和安全性 探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期胃癌患者中的给药方案(N=144)(n=48)(n=48)主要入选项标准 病史 二线治疗失败 可测量病灶 ECOG 评分0 or 1

21、 合适的肝肾功能B：Apatinb 850mg PO QD(n=48)RANDOMIZATIONC：Apatinib 425 mg PO BIDA：Placebo模拟片 PO QD治疗晚期胃癌的期临床研究u阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效显著优于安慰剂 u阿帕替尼：850mg qd vs 425mg bid有效性：PFS（3.9个月 vs 3.4个月)、OS(5.2个月 vs 4.6个月)安全性：AE发生率 (89.4% vs 95.6%)耐受性：剂量调整率 (12.8% vs 32.6%)便捷性：qd vs bidu阿帕替尼期给药方案推荐为850mg qd治疗晚期胃癌的期临床研究结论主要研究单位及

22、研究者：复旦大学附属肿瘤医院 李 进 教授 中国人民解放军第八一医院 秦叔逵 教授统计负责单位：南京医科大学流行病与统计学系 于 浩 教授全国共38家临床试验机构参与研究甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期胃癌随机双盲、安慰剂平行对照、多中心期临床研究治疗晚期胃癌期临床研究治疗晚期胃癌期临床研究 随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计疾病进展或符合终止标准二线治疗失败晚期胃癌患者(N=273)阿帕替尼850mg qd（28天为1周期） (N=181)阿帕替尼模拟片 qd（28天为1周期）(N=92)随访至死亡80%死亡事件进行统计分析 分层因素：根据受试者转移脏器数2个，l 主要研究终点：总生存期（主

23、要研究终点：总生存期（OS）l 次要终点：无进展生存期（次要终点：无进展生存期（PFS)、客观缓解率（、客观缓解率（ORR）、）、 疾病控制疾病控制 率（率（DCR）、生活质量评分（）、生活质量评分（QoL)、安全性、安全性 R主要研究终点 OS (FAS)分组例数mOS (95% CI), 月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)安慰剂914.7(3.6-5.4) 6.5m 4.7m+ CensoredLogrank P=0.0149 阿帕替尼阿帕替尼 存活率总生存期（月）FAS集中，试验组的mOS较安慰剂组延长1.8个

24、月 (P=0.0149)主要研究终点 OS (PPS)分组例数mOS (95% CI), 月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)安慰剂715.0(4.3-5.9)7.6m5.0m 阿帕替尼阿帕替尼 + CensoredLogrank P =0.0027存活率总生存期（月）PPS集中，试验组的mOS较安慰剂组延长2.6个月（P=0.0027）2.6m1.8m安慰剂安慰剂 阿帕替尼阿帕替尼存活率无疾病进展期（月）分组例数mPFS (95% CI), 月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1762.6(2.0-2.9)0.0001

25、0.444(0.331-0.595)安慰剂911.8(1.4-1.9)FAS集中，试验组的mPFS较安慰剂组延长0.8个月（P0.0001）次要研究重点 PFS (FAS)2.8m1.9m安慰剂安慰剂 阿帕替尼阿帕替尼分组例数mPFS (95% CI), 月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1362.8(2.1-3.3)0.00010.455(0.332-0.624)安慰剂711.9(1.1-1.7)无疾病进展期（月）PPS集中，试验组的mPFS较安慰剂组延长0.9个月（P 0.0001）次要研究重点 PFS (PPS)存活率次要研究终点 ORR*、DCR*客观缓解率（ORR）: 包括CR和PR

26、的病例 *疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例疗效指标阿帕替尼组安慰剂组P 值中心研究者评价ORR2.84%0.00%0.1695DCR42.05%8.79%0.0001IRC评价ORR1.70%0.00%0.5532DCR31.82%10.99%0.0002小结血管生成是肿瘤恶性生长的关键机制，持续血管生成与血管生成是肿瘤恶性生长的关键机制，持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关，抗血管生成是肿瘤治疗的肿瘤发生、发展和转移相关，抗血管生成是肿瘤治疗的核心。核心。VEGF/VEGFR2VEGF/VEGFR2是血管生成的关键通路。是血管生成的关键通路。阿帕替尼对阿帕替尼对VEGFR

27、2VEGFR2具有高度选择性，已获具有高度选择性，已获CFDACFDA批准，用批准，用于二线后的晚期胃腺癌或胃于二线后的晚期胃腺癌或胃- -食管结合部腺癌患者。食管结合部腺癌患者。VEGFR2VEGFR2在多数人类肿瘤中均呈过表达。阿帕替尼在肝癌在多数人类肿瘤中均呈过表达。阿帕替尼在肝癌、非小细胞肺癌、肠癌及其他（乳腺癌、卵巢癌、肾癌、非小细胞肺癌、肠癌及其他（乳腺癌、卵巢癌、肾癌等）肿瘤的等）肿瘤的I/III/II期临床研究中均获得较好疗效，是极具期临床研究中均获得较好疗效，是极具潜力和希望的靶向药物。潜力和希望的靶向药物。常见不良事件（发生率10%）非血液学试验组 (n=176)对照组 (

28、n=91)P 值蛋白尿47.73%16.48%0.0001高血压35.23%5.49%0.0001手足综合症27.84%2.20%0.0001腹泻11.36%3.30%0.0361胆红素升高24.43%14.29%0.0582食欲减退14.77%8.79%0.1810乏力20.45%14.29%0.2459转氨酶升高27.84%21.98%0.3763碱性磷酸酶升高19.89%15.38%0.4081低蛋白血症13.07%8.79%0.4202乳酸脱氢酶升高10.23%13.19%0.5404腹痛15.82%17.58%0.7297便潜血13.64%14.29%0.8544-谷氨酰转肽酶升高1

29、6.48%16.48%1.0000AE 阿帕替尼(N=176)安慰剂(N=91)血液学 n (%)中性粒细胞减少10 (5.7%)1 (1.1%)血红蛋白降低11 (6.3%)4 (4.4%)非血液学 n (%)蛋白尿4 (2.3%)0高血压8 (4.6%)0手足综合征15 (8.5%)0转氨酶升高14 (8.0%)4 (4.4%)胆红素升高13 (7.4%)6 (6.6%)GGT升高11 (6.3%)6 (6.6%)腹痛3 (1.7%)4 (4.4%)消化道出血3 (1.7%)3 (3.3%)低磷血症9 (5.1%)2 (2.2%)III-IV级不良事件发生率( 3% )临床特别关注的不良反

30、应，n(%)AE名称试验组试验组安慰剂组安慰剂组N=176N=91全部III-IV全部III-IV骨髓抑制白细胞减少64 (36.4)3 (1.7)8 (8.8)0中性粒细胞减少60 (34.1)10 (5.7)9 (9.9)1 (1.1)血小板减少41 (23.3)5 (2.8)6 (6.6)1 (1.1)贫血32 (18.1)9 (5.1）22 (24.4)3 (3.3)心脏毒性心电图异常5 (2.8)1 (1.1)1 (1.1)0急性心梗1 (0.6)1 (0.6)00出血黑便21 (11.9)2 (1.14)13 (14.2)3 (3.3)呕血1 (0.6)1 (0.6)00咯血1 (

31、0.6)1 (0.6)00 肠梗阻1 (0.6)1 (0.6)00蛋白尿78 (44.3)4 (2.3)15 (16.5)0肝脏毒性转氨酶升高35 (19.9)11 (6.3)10 (11.0)2 (2.2)总胆红素升高29 (16.5)4 (2.3)9 (9.9)5 (5.5)高血压62 (35.2)8 (4.5)8 (4.6)0手足综合症49 (27.8)15 (8.5)1 (1.1)0AE名称（I-IV级）Apatinib Ph (GC)SunitinibPh III (GIST)PazopanibPh III (RCC)SorafenibPh III (GIST)Regorafenib

32、Ph III (mCRC)n=176n=202n=290n=355n=500骨髓抑制中性粒细胞减少37.5%53%36%-3%血小板减少25.0%38%35%14.9%41%贫血25.0%26%55%51.6%79%心脏毒性急性心梗0.6%-3%-0.6%LVEF下降-10%-肠梗阻1.1%-蛋白尿47.7%-10%7.3%60%肝脏毒性转氨酶升高27.8%39%67%24.8%65%总胆红素升高24.4%16%37%-45%高血压35.2%15%40%29.0%30%手足综合症27.8%14%5%28.7%45%与同类药安全性比较-关键III期临床安全性小结u阿帕替尼的不良事件与发生率与同类小分子TKI药物 相似，主要集中在手足综合征、高血压、蛋白尿等u多数不良事件发生为轻中度，可耐受、可控制。u临床上需要关注有出血倾向的患者，或者伤口未愈合的患者慎用。u注：通过亚组分析发现高血压与手足综合征与疗效正相关Apa研究对胃癌的治疗有重大意义u全球第一个晚期胃癌标准化疗失败后被证实安全有效的抗血管生成靶向药u胃癌靶向药物中唯一一个口服制剂，极大提高患者依从性u阿帕替尼可显著延长二线治疗失败晚期胃癌患者OS和PFSu 阿帕替尼的