药理学39人工合成抗菌药概要讲课教案

1、药理学39人工合成抗菌药概要合成类抗菌药合成类抗菌药 喹诺酮类喹诺酮类 磺胺类磺胺类 甲氧苄啶类甲氧苄啶类 硝基呋喃类硝基呋喃类 硝基咪唑类硝基咪唑类第一节第一节喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类 ( (Quinolones) )第一代第一代：萘啶酸，已淘汰（：萘啶酸，已淘汰（19621962）第二代第二代：吡哌酸，已淘汰（：吡哌酸，已淘汰（19741974）第三代第三代：诺氟沙星（：诺氟沙星（19791979）第四代第四代：曲伐沙星（：曲伐沙星（19971997） 注：第三、四代注：第三、四代喹诺酮类分子结构中喹诺酮类分子结构中均引入均引入了氟原子，统称了氟原子，统称氟喹诺酮类氟喹诺酮类增强抗

2、菌活性；扩大抗菌谱;提高脂溶性；光敏反应；中枢神经系统毒性共同特性共同特性抗菌谱：广谱、杀菌剂抗菌谱：广谱、杀菌剂 对需氧及厌氧菌均有杀菌作用对需氧及厌氧菌均有杀菌作用 G-菌，包括铜绿假单胞菌菌，包括铜绿假单胞菌 G+菌，包括耐药金葡菌菌，包括耐药金葡菌 结核杆菌，支原体，衣原体，军团菌结核杆菌，支原体，衣原体，军团菌 弯曲菌弯曲菌需氧菌厌氧菌 G+球G+杆G-球 G-杆 葡萄球菌属：金黄色、表皮、腐生葡萄球菌链球菌属：肺炎球菌 丹毒、猩红热 1白喉杆菌；2炭疽杆菌奈瑟氏菌属：1淋球菌；2脑膜炎双球菌；3卡他莫拉菌除常见的两种G+杆外，其余杆菌多为G-杆, 如伤寒、鼠疫、痢疾、绿脓、大肠杆菌

3、等1破伤风杆菌；2产气夹膜杆菌；3肉毒杆菌；4艰难杆菌；5放线菌抗菌机制抗菌机制抑制细菌抑制细菌DNA回旋酶回旋酶和拓扑异构酶和拓扑异构酶IV 抑制抑制DNADNA回旋酶的回旋酶的A A亚单位亚单位功能功能 DNADNA超螺旋结构不能封口超螺旋结构不能封口 细菌细菌DNADNA单链断裂单链断裂 细菌（主要是细菌（主要是G G阴性）死亡阴性）死亡 意义意义： 选择性抑制细菌选择性抑制细菌DNADNA回旋酶，对人回旋酶，对人体拓扑异构酶影响小，故一般毒性小体拓扑异构酶影响小，故一般毒性小喹诺酮类抗菌机制示意图喹诺酮类抗菌机制示意图高度卷紧的高度卷紧的DNADNA松散的松散的DNADNA染色体实际长

4、度染色体实际长度负超螺旋下的长度负超螺旋下的长度DNADNA螺旋酶螺旋酶喹诺酮类喹诺酮类细菌的拓扑异构酶是喹诺酮类药物的抗G阳性菌的重要靶点。耐药机制耐药机制L细菌细菌细胞膜通透性改变细胞膜通透性改变，使药物不能进，使药物不能进入细菌胞体内或耐药菌外排药物入细菌胞体内或耐药菌外排药物低低浓度耐药浓度耐药L细菌细菌DNA回旋酶基因突变回旋酶基因突变，使作用靶位，使作用靶位构象改变构象改变高浓度耐药高浓度耐药共同特性共同特性与其他抗菌药物间无交叉耐药性与其他抗菌药物间无交叉耐药性共同特性共同特性药代动力学特性良好药代动力学特性良好1)口服吸收好，血药浓度高（口服、注射制剂）口服吸收好，血药浓度高（

5、口服、注射制剂）2)半衰期相对长半衰期相对长3)血浆蛋白结合率低，表观分布容积值较大血浆蛋白结合率低，表观分布容积值较大4)分布广泛，组织药物浓度高分布广泛，组织药物浓度高共同特性共同特性临床应用广泛临床应用广泛泌尿生殖系感染泌尿生殖系感染:单纯性淋球菌尿道炎单纯性淋球菌尿道炎.前前列腺炎列腺炎.呼吸系统感染呼吸系统感染:青霉素耐药的肺炎链球菌青霉素耐药的肺炎链球菌感染感染,支原体衣原体肺炎等支原体衣原体肺炎等.胃肠感染与伤寒胃肠感染与伤寒:菌痢、肠炎、伤寒、霍菌痢、肠炎、伤寒、霍乱等。乱等。共同特性共同特性不良反应少，发生率平均约为不良反应少，发生率平均约为5%胃肠反应胃肠反应中枢兴奋症状：

6、癫痫中枢兴奋症状：癫痫 环丙沙星环丙沙星依诺沙星依诺沙星培氟沙星培氟沙星 机制：机制：透过血脑屏障，透过血脑屏障，阻断阻断GABA与与 受体结合受体结合 防范防范：神经系统疾病患者慎用：神经系统疾病患者慎用 不良反应不良反应关节痛关节痛，关节炎关节炎 机制机制：可损害幼年动物关节软骨：可损害幼年动物关节软骨 防范防范：孕妇和婴幼儿慎用：孕妇和婴幼儿慎用光敏反应光敏反应 表现表现：光感性皮炎，皮肤灼伤和水疱：光感性皮炎，皮肤灼伤和水疱 防范：防范：避免直接暴露于阳光，避免直接暴露于阳光，慎用司帕慎用司帕沙星、洛美沙星，沙星、洛美沙星，培氟沙星，依诺沙星、培氟沙星，依诺沙星、氟罗沙星氟罗沙星应用注

7、意应用注意影响骨骼发育影响骨骼发育孕妇、婴幼儿慎用孕妇、婴幼儿慎用CNS不良反应不良反应神经系统病史者慎用神经系统病史者慎用 VitB1、B12可部分对抗可部分对抗变态反应变态反应过敏史者禁用或慎用过敏史者禁用或慎用抑制茶碱、咖啡因、口服抗凝药肝中代谢，抑制茶碱、咖啡因、口服抗凝药肝中代谢，避免合用避免合用与制酸药合用，减少喹诺酮类吸收与制酸药合用，减少喹诺酮类吸收主要经肾排泄，肾功能减退时，应调整剂量主要经肾排泄，肾功能减退时，应调整剂量诺氟沙星诺氟沙星第一个用于临床的氟喹诺酮类第一个用于临床的氟喹诺酮类用于用于G-杆菌所致泌尿道、肠道、淋病杆菌所致泌尿道、肠道、淋病.外用外用口服吸收差，对

8、支原体口服吸收差，对支原体.衣原体衣原体.军团菌感军团菌感染无效染无效. 第三代喹诺酮类第三代喹诺酮类(环丙基环丙基+哌嗪环哌嗪环)抗菌谱最广抗菌谱最广，体外抑菌活性体外抑菌活性是喹诺酮类药物是喹诺酮类药物中中最强最强（广谱、高效）（广谱、高效）对对G-菌作用强，对耐药金葡菌、表葡菌，铜菌作用强，对耐药金葡菌、表葡菌，铜绿假单胞菌，淋球菌及流感杆菌、结核杆菌绿假单胞菌，淋球菌及流感杆菌、结核杆菌抗菌作用良好，对多数厌氧菌无效抗菌作用良好，对多数厌氧菌无效环丙沙星（环丙沙星（ciprofloxacin，悉复兴），悉复兴）氟嗪酸（氧氟沙星，氟嗪酸（氧氟沙星，ofloxacin）第三代喹诺酮类第三代

9、喹诺酮类抗菌谱广，与环丙相比抗菌谱广，与环丙相比,增加了对厌氧增加了对厌氧菌，支原体、结核杆菌及铜绿假单胞菌菌，支原体、结核杆菌及铜绿假单胞菌作用作用(良好良好)痰、尿液及胆汁中药物浓度高，痰、尿液及胆汁中药物浓度高，可通过可通过血脑屏障，血脑屏障，尿液中浓度是喹诺酮类中最尿液中浓度是喹诺酮类中最高高左氧氟沙星左氧氟沙星（levofloxacin） 氧氟沙星左旋体，抗菌谱相同，抗氧氟沙星左旋体，抗菌谱相同，抗菌活性、水溶性增强，菌活性、水溶性增强，不良反应不良反应是常用是常用喹诺酮类药物中喹诺酮类药物中最少最少的的第三代喹诺酮类第三代喹诺酮类对对G+球菌，耐药金葡菌、表葡菌、肺炎链球球菌，耐药

10、金葡菌、表葡菌、肺炎链球菌抗菌活性增强，对耐药结核杆菌有效，对菌抗菌活性增强，对耐药结核杆菌有效，对各种各种厌氧菌厌氧菌作用强于其他氟喹诺酮类作用强于其他氟喹诺酮类组织浓度高，组织浓度高，半衰期长半衰期长（17.6 h）用于敏感菌、厌氧菌、支原体及衣原体感染，用于敏感菌、厌氧菌、支原体及衣原体感染，耐药结核病耐药结核病司帕沙星司帕沙星（sparfloxacin）莫西沙星（莫西沙星（moximoxifloxacin）第四代喹诺酮类，广谱高效特别是增强了第四代喹诺酮类，广谱高效特别是增强了对肺炎链球菌、金葡菌、厌氧菌、结核杆菌、对肺炎链球菌、金葡菌、厌氧菌、结核杆菌、衣原体和支原体的作用。生物利用

11、度较高，衣原体和支原体的作用。生物利用度较高，半衰期长，不良反应少。半衰期长，不良反应少。第二节第二节磺磺 胺胺 类类临床评价临床评价第一个用于人体的抗菌药第一个用于人体的抗菌药抑菌剂，耐药菌株增多，不良反应较多抑菌剂，耐药菌株增多，不良反应较多对流脑、鼠疫等感染性疾病具有独特的疗效对流脑、鼠疫等感染性疾病具有独特的疗效可人工合成，价廉，性质稳定，使用方便可人工合成，价廉，性质稳定，使用方便 二线用药二线用药分分 类类根据口服吸收难易及应用不同，分为三类根据口服吸收难易及应用不同，分为三类用于全身性感染的磺胺药用于全身性感染的磺胺药：口服易吸收口服易吸收 根据根据t1/2长短分为三类：长短分为

12、三类：短效类（短效类（24 h）：磺胺对甲氧嘧啶（）：磺胺对甲氧嘧啶（SMD） 磺胺间甲氧嘧啶（磺胺间甲氧嘧啶（SMM） 磺胺多辛（磺胺多辛（SDM，周效磺胺），周效磺胺）用于肠道感染的磺胺药：用于肠道感染的磺胺药：外用磺胺药外用磺胺药抗菌谱广。最敏感：链球菌、脑膜炎双球菌、淋球菌和鼠疫杆菌；其次是大肠杆菌等革兰阴性杆菌。对沙眼衣原体有效。但对支原体、立克次体和螺旋体无效。抗菌机制抗菌机制 氨苯磺酰胺结构与氨苯磺酰胺结构与PABA(对氨苯甲酸对氨苯甲酸)相似相似 竞争性地与竞争性地与FH2合成酶结合合成酶结合 抑制抑制FH2合成合成 抑制核酸合成抑制核酸合成 抑制抑制细菌生长繁殖细菌生长繁殖二

13、氢蝶啶二氢蝶啶+ +L-L-谷氨酸谷氨酸+ +PABAPABAFHFH2 2合成酶合成酶FH2FHFH2 2还原酶还原酶FH4磺胺类磺胺类一碳一碳单位单位嘌呤嘌呤嘧啶嘧啶核酸核酸耐药机制耐药机制细菌细菌PABA产生增加，削弱磺胺竞争性产生增加，削弱磺胺竞争性细菌细菌FH2合成酶改变，亲和力下降合成酶改变，亲和力下降细菌灭活药物能力增强细菌灭活药物能力增强细菌代谢途径改变细菌代谢途径改变细胞膜或胞壁对药物通透性降低细胞膜或胞壁对药物通透性降低临床应用临床应用全身性感染：流行性脑脊髓膜炎首选磺胺全身性感染：流行性脑脊髓膜炎首选磺胺嘧啶（嘧啶（SD），鼠疫，痢疾），鼠疫，痢疾肠道感染：细菌性痢疾，溃

14、疡性结肠炎肠道感染：细菌性痢疾，溃疡性结肠炎局部感染：烧伤或大面积创伤，眼部感染局部感染：烧伤或大面积创伤，眼部感染 不良反应不良反应肾脏损害肾脏损害 表现：结晶尿、血尿、管形尿，表现：结晶尿、血尿、管形尿，以以SD常见常见 机制：其机制：其乙酰化物在尿中溶解度小，乙酰化物在尿中溶解度小，易形成易形成 结晶，损害肾脏结晶，损害肾脏 预防：查尿常规；预防：查尿常规；服等量服等量NaHCO3；多饮水；多饮水血液系统损害血液系统损害 表现：红细胞、粒细胞、血小板减少表现：红细胞、粒细胞、血小板减少 机制：抑制造血系统机制：抑制造血系统FH4合成合成 预防：查血常规；及时停药，预防：查血常规；及时停药

15、， 6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者慎用磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者慎用不良反应不良反应核黄疸症核黄疸症 表现：新生儿致死性脑核黄疸症表现：新生儿致死性脑核黄疸症 机制：与胆红素竞争结合血浆蛋白，游离机制：与胆红素竞争结合血浆蛋白，游离 胆红素增多，进入脑中胆红素增多胆红素增多，进入脑中胆红素增多 预防：新生儿、婴幼儿、孕妇禁用预防：新生儿、婴幼儿、孕妇禁用肝损害肝损害 表现：黄疸，肝功能减退；急性肝坏死表现：黄疸，肝功能减退；急性肝坏死 机制：经肝脏代谢，肝中药物浓度高机制：经肝脏代谢，肝中药物浓度高 预防：肝功能不全者禁用预防：肝功能不全者禁用过敏反应：过敏反应：皮疹，血管神经性水肿皮疹，血管神经性水

16、肿磺胺嘧啶（磺胺嘧啶（sulfadiazine, SD）中效磺胺类中效磺胺类对脑膜炎双球菌，溶血链球菌、肺炎球菌、淋对脑膜炎双球菌，溶血链球菌、肺炎球菌、淋球菌及弓形虫均有较强抑制作用球菌及弓形虫均有较强抑制作用治疗脑膜炎球菌所致流行性脑膜炎首选药治疗脑膜炎球菌所致流行性脑膜炎首选药 与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病 用于艾滋病患者奴卡菌感染用于艾滋病患者奴卡菌感染肾损害较常见肾损害较常见磺胺甲磺胺甲噁噁唑（唑（sulfamethoxazole，SMZ）中效类磺胺，又称中效类磺胺，又称新诺明新诺明抗菌谱广，作用强，抑制大多数抗菌谱广，作用强，抑制大多数G-和和G+菌菌对放线

17、菌、奴卡菌、衣原体、弓形虫敏感对放线菌、奴卡菌、衣原体、弓形虫敏感用于单纯性（大肠杆菌性）尿道感染，伤用于单纯性（大肠杆菌性）尿道感染，伤寒、流行性脑膜炎等寒、流行性脑膜炎等变态反应较常见，可造成肾损害变态反应较常见，可造成肾损害磺胺异磺胺异噁噁唑唑（sulfafurazole）短效类磺胺短效类磺胺对金葡菌、链球菌、肺炎球菌作用良好对对金葡菌、链球菌、肺炎球菌作用良好对炭疽杆菌、破伤风杆菌、淋球菌、脑膜炎炭疽杆菌、破伤风杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌、流感杆菌敏感球菌、流感杆菌敏感用于敏感菌所致泌尿道感染、脑膜炎、化用于敏感菌所致泌尿道感染、脑膜炎、化脓性扁桃体炎、慢性鼻窦炎、慢性胆囊炎脓性扁桃体炎

18、、慢性鼻窦炎、慢性胆囊炎及慢性前列腺炎及慢性前列腺炎不良反应较多不良反应较多用于肠道感染的磺胺药：用于肠道感染的磺胺药：口服吸收少口服吸收少 柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶（SASP）磺胺吡啶磺胺吡啶5-5-氨基水杨酸氨基水杨酸酞磺胺嘧啶酞磺胺嘧啶（PST）磺胺嘧啶磺胺嘧啶结肠炎、直肠炎结肠炎、直肠炎肠道术前预防感染肠道术前预防感染早期类风关早期类风关关节炎关节炎肠炎肠炎细菌性痢疾细菌性痢疾外用磺胺药外用磺胺药e磺胺米隆：磺胺米隆：对多种对多种G+和和G-菌有抗菌作用，尤菌有抗菌作用，尤对铜绿假单胞菌作用较强，且不受脓液，坏死对铜绿假单胞菌作用较强，且不受脓液，坏死组织及对氨苯甲酸等影响，用于烧伤及大面

19、积组织及对氨苯甲酸等影响，用于烧伤及大面积创伤创伤e磺胺嘧啶银（磺胺嘧啶银（SD-Ag）：）：对铜绿假单胞菌具有对铜绿假单胞菌具有强大抗菌作用，并具收敛作用，既控制创面感强大抗菌作用，并具收敛作用，既控制创面感染，又能促进创面干燥、结痂及早期愈合染，又能促进创面干燥、结痂及早期愈合e磺胺醋酰钠：磺胺醋酰钠：对眼科细菌感染及沙眼衣原体抗对眼科细菌感染及沙眼衣原体抗菌作用较强，用于沙眼、结膜炎、角膜炎等菌作用较强，用于沙眼、结膜炎、角膜炎等第三节第三节其他合成类抗菌药其他合成类抗菌药甲氧苄啶（甲氧苄啶（trimethoprim, TMP） 又称又称磺胺增效剂磺胺增效剂抗菌谱与磺胺甲噁唑相似，抗菌活

20、性弱抗菌谱与磺胺甲噁唑相似，抗菌活性弱对对G+、G-菌敏感，但单用易产生耐药性菌敏感，但单用易产生耐药性抗菌机制：抑制抗菌机制：抑制FH2还原酶，使还原酶，使FH2不能还不能还原成原成FH4，妨碍核酸合成，妨碍核酸合成甲氧苄啶甲氧苄啶TMP与磺胺合用机制与磺胺合用机制抗菌谱相似，主要适应症相同抗菌谱相似，主要适应症相同双重阻断双重阻断叶酸代谢，增强抑菌作用，甚至叶酸代谢，增强抑菌作用，甚至出现杀菌作用出现杀菌作用减少耐药菌株产生减少耐药菌株产生药代动力学特性相似药代动力学特性相似 TMP毒性小，合用减少磺胺和自身用量，毒性小，合用减少磺胺和自身用量，减少不良反应发生减少不良反应发生二氢蝶啶二氢蝶啶+ +L-L-谷氨酸谷氨酸+ +PABAPABAFH2合成酶合成酶FH2FHFH2 2还原酶还原酶FH4磺胺类磺胺类TMP一碳一碳单位单位嘌呤嘌呤嘧啶嘧啶核核酸酸呋喃妥因（呋喃妥因（nitrofurantoin, 呋喃坦啶）呋喃坦啶）抗菌谱：抗菌谱：对多数对多数G+和和G-菌作用较强，菌作用较强， 对铜绿假单胞菌无效对铜绿假单胞菌无效作用机制作用机制杀菌药杀菌药 干扰细菌酶系干扰细菌酶系 代谢紊乱或损伤代谢紊乱或