第2章 立体化学原理

1、第第2 2章章 立体化学原理立体化学原理2主要内容：主要内容： 2.1 手性的意义 2.2 一些基本概念 2.3 对称性与分子结构 2.4 旋光化合物的分类 2.5 含两个及多个手性碳原子的化合物 2.6 构型保持与构型反转 2.7 外消旋化 2.8 外消旋体的拆分 2.9 立体专一反应和立体选择反应 2.10 潜手性分子 2.11 不对称合成 2.12 构象分析3 32.1 2.1 手性的意义手性的意义1874年，J. H. vant Hoff和J. A. Le Bel提出原子的三维取向问题，标志着立体化学的诞生。4 4蛋白质的组成部分氨基酸都是L-型的，构成纤维素/淀粉的糖都是D-型的。海

2、螺的螺纹和缠绕植物几乎都是右旋的。5 5H2NOHOOH NH2HONH2OOHH2NOHOOHOOHOHNOONHOO*thalidomide（S)-天冬氨酸，苦味（R)-天冬氨酸，甜味(-)-benzopyryldiol，强致癌性(+)-benzopyryldiol，无致癌性沙利度胺（反应停）6 6R 止吐S 致畸7 7近年来,世界手性药物的销售总额在不断增加，据资料统计,1995年为425亿美元，1997年为 900亿美元，2000年已超过1200亿美元，2010年超过2500亿美元。美国食品与药品管理局（FDA）规定，制药业在将一个外消旋的新药推向市场之前，必须它的两个对映异构体的活性

3、和毒性都分别经过测试。8 8for their work on chirally catalysed hydrogenation reactions for his work on chirally catalysed oxidation reactions The Nobel Prize in Chemistry 2001W. S. KnowlesR. NoyoriK. B. Sharpless9 9Synthesis of L-DOPA:MeOMeOCOOHNHCOCH3+ H2Rh(R,R)-DIPAMP, CODBF4MeOMeOCOOHNHCOCH3H3OHOHOCOOHNH2L-D

4、OPAPPOMeMeO(R,R)-DIPAMP(R)-BINAPPPh2PPh2(S)-BINAP(R)-BINAP1010Sharpless Asymmetric Epoxidation:R2R1R3OHD-(-)-diethyl tartrateL-(+)-diethyl tartrateOOO OH( 1 equivalent)Ti(i-OPr)4 (5-10 mol%)activated MSCH2Cl2, low temperatureR1R2R3OHOR1R2R3OHOR2R1R3R4Chiral ligand (catalytic)oxidant (stoichiometric)

5、OsO4 (catalytic)organic solvent/water(AD-mix or AD-mix )R1R2HOR3R4OHR4R3OHR2R1HOorSharpless Asymmetric Dihydroxylation:2.2 2.2 一些基本概念一些基本概念2.2.1 2.2.1 顺序规则顺序规则1、将单原子取代基按原子序数大小排列，原子序数大的顺序大， 原子序数小的顺序小。在同位素中质量高的顺序大。2、如果两个多原子基团的第一个原子相同，则比较与它相连的其 它原子，比较时，按原子序数排列，先比较最大的，再顺序比 较居中的、最小的。3、含有双键或三键的基团，可认为连有两个或

6、三个相同的原子。11构造构造是指某个分子式中键的特定结合方式和原子的顺序。构型构型是指分子内原子与原子团在空间“固定”的排列关系。构象构象是指具有一定构型的分子由于单键的旋转或扭曲使分子内原子或原子团在空间产生不同的排列现象。2.2.2 2.2.2 构造、构型与构象构造、构型与构象122.2.3 2.2.3 构型表示法构型表示法1、楔形式2、锯架式CH3HOHCOOHCH3OHHHOOCCOOHHOHCOOHHOHCOOHHOHHCOOHHO134、Fischer投影式3、纽曼(Newman)式HHOCOOHCOOHHHOHOHOOCHCOOHHHO142.3 2.3 对称性与分子结构对称性与

7、分子结构对称轴对称轴(Cn)：绕该轴旋转360o/n ，重复出现原化合物，则相应的称之为n重对称轴。对称面对称面( ()：如果一个分子相对于某平面左右对称，该平面就是分子的对称面。CH3HHHClClHHHClClClHHMeHHMeHH对称中心对称中心(i)：若分子中有一点“i”,分子中任何一个原子或基团向i连线，在其延长线的等距离处都能与相同原子或基团相遇，则i点是该分子的对称中心。HHHHHHClClHHHMeHBrMe BrHH152.4 2.4 旋光化合物的分类旋光化合物的分类(1) 有手性碳原子的化合物(2) 含有其它手性原子的化合物CH3OHHHOOC16OS18OPhH2CPh

8、MeNCH2CH=CH2EtPhIMePCH2CH=CH2EtPhI16(3) 含有三价的手性原子的化合物(4) 含手性轴的化合物PH3CH2CH2CCH3PhSOPhCH2Ph(5) 其它类型OOCOOHH(CH2)8172.5 2.5 含两个及多个手性碳原子的化合物含两个及多个手性碳原子的化合物CHOHOHCH2OHHOHCHOHOHCH2OHHOHCHOHOHCH2OHHOHCHOHOHCH2OHHOHD-(-)-赤藓糖 (2R, 3R)L-(+)-赤藓糖 (2S, 3S)L-(+)-苏阿糖 (2R, 3S)D-(-)-苏阿糖 (2S, 3R)COOHHOHCOOHHOHCOOHHOHC

9、OOHHOHCOOHHOHCOOHHOH内消旋182.6 2.6 构型保持与构型反转构型保持与构型反转一个分子转变为另一个具有相同构型的分子，称为构型保持构型保持(retention of configuration)。C OHPhH2CH3CH+ TsClbasertC OTsPhH2CH3CH+ HClC OHPhH3CH+ SOCl2+ SO2 + HClC ClPhH3CH一个分子的构型转变成另一个具有相反构型的分子，称为构型反转构型反转(invension of configuration)。C BrH3CH2CCH3HHOHO CCH2CH3HCH3+ Br1920Mitsunob

10、u Reaction212.7 2.7 外消旋化外消旋化旋光物质转变为无旋光性的物质的过程，称为外消旋化外消旋化(racemization)。外消旋化原因：物理或化学因素1、反应过程中发生烯醇化2、反应过程中产生碳正离子3、反应过程中产生自由基PhC MeOMeHH or OHMePhOHMePhC MeOHMeMeHPhCl- ClHMePhH2OMeHPhOHMeHPhHO+MeHPhN=NhvHMePhPhracemic products222.8 2.8 外消旋体的拆分外消旋体的拆分将不旋光的外消旋体的两个对映体分离成左旋体和右旋体两个组分，称为外消旋体的拆分外消旋体的拆分(resol

11、ution)。1、接种结晶法2、生物化学法3、手性色谱拆分法OOH+ Vinyl LaurauteOOHOOC11H23O+脂酶234、化学法24252.9 2.9 立体专一反应和立体选择反应立体专一反应和立体选择反应2.9.1 2.9.1 立体专一反应立体专一反应立体专一反应立体专一反应(Stereospecific Reaction)是指在相同的反应条件下，由立体异构的起始物得出立体异构的不同产物。HH3C(H2C)7(CH2)8OHHCH3CO3HOHO(H2C)8H3C(H2C)7H HHH3CCH3HCHBr3H3CH3CH HKOC(CH3)3BrBrPhHH3CCH3HN(CH3

12、)2O115 oCPhH3CCH3H262.9.2 2.9.2 立体选择反应立体选择反应立体选择反应立体选择反应(Stereoselective Reaction)是指在特定反应中，单一一种反应物能够生成两种或更多种立体异构产物，但观察到的是其中一种异构体的形成占优势。IKOC(CH3)3DMSOHH3CHCH3HH3CCH3HHHHCH2CH3(60%)(20%)(20%)+HH3CPhCHOHH3CPhOHHCH3HH3CPhOHCH3H(67%)(33%)MeMgI+O(H3C)3C(H3C)3CHOHOHH(H3C)3C(90%)(10%)LiAlH4272.10 2.10 潜手性分子

13、潜手性分子一个对称的非手性分子，经过一个基团被取代失去其对称性而成为一个非对称性的手性分子，这个分子即称为“潜手性分子潜手性分子”。发生反应的对称碳原子，则是“潜手性碳原子潜手性碳原子”。HOOHH HHOOHH DHOOHD HHOOHHSHRHRHSHOOHH H282.11 2.11 不对称合成不对称合成2.11.1 2.11.1 手性化合物组成的表示方法手性化合物组成的表示方法1、对映体超量(ee)及非对映体超量(de)对映体超量(ee)表示一个对映体对另一个对映体的过量值，通常用百分数表示。非对映体超量(de)表示一个非对映体对另一个非对映体的过量值。ee =S - RS + R 1

14、00%= S (%) - R (%)de =S*S - S*RS*S + S*R 100%光学纯度(%) = 观察值/最大值 100%292、比旋光的测量 100%D20 =L c 测定的旋光，(o)；L 样品池光路长度，dm；c 浓度，g/100mL；D 用于测定的光波长，nm；20 测量温度， oC。光学纯度光学纯度指的是样品所测定的比旋光与最大(或绝对)比旋光之比。30测定光学纯度测定光学纯度旋光光度法、手性气相和液相色谱法、NMR法。旋光光度法缺点：1、旋光度与对映体的组成有时不成线性关系；2、由于旋光性杂质等影响，比旋光度不易测准；3、必须知道在实验条件下的纯对映体的比旋光度；4、需

15、要相对多量的样品。NMR法两种途径：1、用光学纯试剂将对映体转变成非对映异构体；2、在测定样品中加入手性位移试剂。COOHPhCF3OCH3CH2NH2PhCF3OCH3(S)-MTPA3132测定绝对构型测定绝对构型X射线衍射技术、化学相关法、旋光谱和圆二色谱、 NMR法普通的X射线衍射技术不能区分对映体。对于含有重原子的分子，才可以通过这种方法测定其绝对构型。化学相关法：通常通过化学反应将待测样品转化为一个构型已知的目标产物，使两个化合物的绝对构型相关联。HOHCHOCH2OHHCNH2OOHOHCH(OH)CNCH2OHHOHCH(OH)COOHCH2OHCOOHHOHCOOHHOHCO

16、OHHOHCOOHHOH+SS332.11.2 2.11.2 不对称合成不对称合成一个反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应试剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元。也就是说，不对称合成是这样一个过程，它将潜手性单元转化为手性单元，使得产生不等量的立体异构产物。第一代，底物控制法；第二代，辅基控制法；第三代，试剂控制法；第四代，催化剂控制法S*P*RP*R*S*P*R*P*Cat*P*Cat/L*S + A*P*RP-A*- A*S(1)(2)(3)(4)(5)(6)SS34底物控制法底物控制法35辅基控制法辅基控制法Evans 辅基3637双不对称合成中的匹配对与错配对双不对称

17、合成中的匹配对与错配对38不对称催化不对称催化SHI ASYMMETRIC EPOXIDATION史一安39402.12 2.12 构象分析构象分析研究分子中优势构象的存在以及构象对分子的物理性质和化学性质的影响，称为构象分析构象分析( (conformational analysis) )。41HH3CHCH3HHHH3CHCH3HHH3CHHCH3HHCH3HHCH3HHHHCH3CH3HHHHCH3CH3HH4243构象效应构象效应OHt-But-BuOHt-BuOCrO3CrO3t-BuOkr = 1kr = 3.23OCOCH3t-But-BuOCOCH3由于构象不同而对分子的化学性

18、质所产生的不同影响统称构象效应。构象效应。kr = 3.7kr = 144几个概念：几个概念： 去对称化去对称化45有机催化有机催化464748动力学拆分动力学拆分49Dynamic kinetic resolution (DKR) is when the starting material can racemise under the reaction conditions, since this process is an equilibrium, with the faster reacting enantiomer being continually removed from the sy