人体生物化学与疾病

1、会计学1人体生物化学与疾病人体生物化学与疾病2commander3以人的大脑为例：以人的大脑为例： 神经元总数神经元总数10001000亿；神经胶质细胞亿；神经胶质细胞50X50X（10001000亿）亿）；mRNAmRNA表达量比其他器官高表达量比其他器官高3 35 5倍（结构复杂，功能活跃倍（结构复杂，功能活跃） 任何时间空间点，大脑结构或功能的的紊乱都可能引发任何时间空间点，大脑结构或功能的的紊乱都可能引发神经系统疾病或精神疾病。神经系统疾病或精神疾病。4中枢神经系统中枢神经系统脑脑脊髓脊髓周围神经系统周围神经系统颅神经颅神经(12(12对对) )脊神经脊神经(31(31对对) )内脏神

2、经内脏神经（宏观）（宏观）5神经元（神经细胞）神经元（神经细胞）神经胶质细胞及间质神经胶质细胞及间质小胶质细胞星形胶质细胞少突胶质细胞6神经元的结构神经元的结构78（一）脑脊液的形成与功能（一）脑脊液的形成与功能经室间孔流至第三脑室，与第三脑室脉络丛产生的脑脊经室间孔流至第三脑室，与第三脑室脉络丛产生的脑脊液一道，经中脑水管流入第四脑室，再汇合该室脉络丛液一道，经中脑水管流入第四脑室，再汇合该室脉络丛产生的脑脊液经第四脑室正中孔和外侧孔流入蛛网膜下产生的脑脊液经第四脑室正中孔和外侧孔流入蛛网膜下隙，再流向大脑背面，经蛛网膜颗粒渗透到硬脑膜窦内隙，再流向大脑背面，经蛛网膜颗粒渗透到硬脑膜窦内，回

3、流入血液中，回流入血液中脑脊液的循环910(cerebrospinal fluid)112、脑脊液的主要功能：、脑脊液的主要功能：运送营养物质，带走代谢产物运送营养物质，带走代谢产物保护作用，避免震荡冲击保护作用，避免震荡冲击脑内接触脑脊液神经元感受内环境变脑内接触脑脊液神经元感受内环境变化的窗口及其分泌激素的运输通道化的窗口及其分泌激素的运输通道调整颅内压调整颅内压脑脊液的成分特点：脑脊液的成分特点：微量的蛋白质微量的蛋白质较少的葡萄糖较少的葡萄糖较多的电解质较多的电解质12132、血脑屏障、血脑屏障毛细血管内皮细胞毛细血管内皮细胞基膜基膜星形胶质突起形成的血星形胶质突起形成的血管鞘管鞘（1

4、）结构）结构141）通过血脑屏障的方式）通过血脑屏障的方式扩散扩散水、气体和高脂溶性物质水、气体和高脂溶性物质载体转运载体转运葡萄糖、氨基酸和各种离子成分葡萄糖、氨基酸和各种离子成分2）蛋白质不易通过）蛋白质不易通过15糖代谢方式：糖代谢方式： 主要是有氧氧化，其次是糖酵解。主要是有氧氧化，其次是糖酵解。1617氨基酸氨基酸脑脑(g/ml)血浆血浆(g/ml)谷氨酸谷氨酸10.60.05谷氨酰胺谷氨酰胺4.30.7-氨基丁酸氨基丁酸2.3-色氨酸色氨酸0.050.05氨基酸代谢氨基酸代谢18（五）水和电解质代谢（五）水和电解质代谢 脑和脊髓含水量丰富。脑和脊髓含水量丰富。 神经元含多种离子通道

5、，功能活跃。神经元含多种离子通道，功能活跃。1920分类分类主要神经递质主要神经递质胆碱类胆碱类 乙酰胆碱乙酰胆碱单胺类单胺类 儿茶酚胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺儿茶酚胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺吲哚胺吲哚胺 5- 5-羟色胺羟色胺氨基酸类氨基酸类兴奋性氨基酸：谷氨酸、门冬氨酸兴奋性氨基酸：谷氨酸、门冬氨酸抑制性氨基酸：抑制性氨基酸：-氨基丁酸、甘氨酸氨基丁酸、甘氨酸神经肽类神经肽类 下丘脑释放激素、神经垂体激素、阿片肽、下丘脑释放激素、神经垂体激素、阿片肽、 垂体肽、脑肠肽等垂体肽、脑肠肽等气体类气体类 一氧化碳、一氧化氮一氧化碳、一氧化氮2122几种重要的神经递质：几种重要的神

6、经递质：乙酰胆碱甘氨酸谷氨酸多巴胺去甲肾上腺素肾上腺素5-羟色胺组胺-氨基丁酸23生长因子生长因子 是一类影响神经元生存和发育、诱导神经元分化的是一类影响神经元生存和发育、诱导神经元分化的生物活性物质（多肽），对神经元在发育时的生长、分生物活性物质（多肽），对神经元在发育时的生长、分化，以及成年神经元的维持具有重要作用。化，以及成年神经元的维持具有重要作用。 营养因子营养因子 是一组能促进神经细胞生长、增殖、延长其生存时是一组能促进神经细胞生长、增殖、延长其生存时间并调节神经细胞分化和形态重塑的特异性内源性信号间并调节神经细胞分化和形态重塑的特异性内源性信号蛋白蛋白。抑制因子抑制因子 神经纤维

7、的生长受其环境中起营养作用的信号因子神经纤维的生长受其环境中起营养作用的信号因子和抑制性信号因子的共同调控。和抑制性信号因子的共同调控。名称名称靶细胞靶细胞生理作用生理作用神经生长因子神经生长因子神经元神经元调节神经元前体细胞增殖和分化调节神经元前体细胞增殖和分化脑源性神经营养因子脑源性神经营养因子神经元神经元维持和促进多种神经元的发育分化和生长再维持和促进多种神经元的发育分化和生长再生、挽救损伤的脊髓运动神经元和感觉神经生、挽救损伤的脊髓运动神经元和感觉神经元元神经营养因子神经营养因子-3-3少突胶质细胞、神经元少突胶质细胞、神经元对三叉神经节部分神经原和交感神经节有生对三叉神经节部分神经原

8、和交感神经节有生物学效应物学效应神经营养因子神经营养因子-4/5-4/5少突胶质细胞、神经元少突胶质细胞、神经元促进神经元的生长、分化促进神经元的生长、分化胶质细胞系源性神经营胶质细胞系源性神经营养因子养因子星形细胞、施万细胞星形细胞、施万细胞保护和修复各种原因造成损伤的神经细胞、保护和修复各种原因造成损伤的神经细胞、促进正常神经元发育促进正常神经元发育睫状神经营养因子睫状神经营养因子神经元神经元支持多种类型神经元存活支持多种类型神经元存活胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子少突胶质细胞、神经元少突胶质细胞、神经元参与调节中枢神经系统和周围神经系统神经参与调节中枢神经系统和周围神经系统神经元的生长

9、和发育元的生长和发育成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子星状细胞神经元、少突星状细胞神经元、少突神经胶质细胞神经胶质细胞促进损伤神经元的修复与再生促进损伤神经元的修复与再生血小板源性生长因子血小板源性生长因子星形细胞、少突神经胶星形细胞、少突神经胶质细胞质细胞与神经系统的发育及成熟有关与神经系统的发育及成熟有关转化生长因子转化生长因子神经元神经元对多种原因引起的神经损害有保护作用对多种原因引起的神经损害有保护作用Collapsin-1Collapsin-1神经元神经元引起背根神经节（引起背根神经节（DRGDRG）的生长冠萎缩）的生长冠萎缩NeuropilinNeuropilin神经元神经元具有

10、轴突定向和控制神经元在中枢神经系统具有轴突定向和控制神经元在中枢神经系统迁移的作用迁移的作用2425基本病理改变基本病理改变 神经元变性神经元变性26精神疾病精神疾病： 是以是以精神活动精神活动失调或紊乱为主要表失调或紊乱为主要表现的一类疾病。现的一类疾病。272829线粒体线粒体DNA缺陷缺陷 线粒体功能障碍线粒体功能障碍16569bp3031在人体各个细胞都存有线粒体, 单个细胞包含200 2000个线粒体, 但是不同组织的细胞内线粒体的数量是不同的, 而在相同组织的细胞内线粒体数量是接近的缺少组蛋白的保护与有效的校读系统, mtDNA 极易受到氧化磷酸化过程中产生的活性氧簇( react

11、ive oxygen species, ROS)的损害而突变, 其突变率较核DNA 高10 100 倍线粒体DNA 的修复机制不完善, 效率低下, 线粒体DNA 的突变可导致线粒体功能缺陷, 线粒体DNA 只有过度复制产生数量惊人的拷贝才能补偿此缺陷2004年发现mtDNA也能发生重组。线粒体基因的特点线粒体基因的特点32自由基增多：自由基增多：线粒体损伤线粒体损伤神经细胞神经细胞DNA损伤损伤可促进兴奋性氨基可促进兴奋性氨基酸释放酸释放自由基（自由基（free radical）指在原子核外层轨道上带有不配对的指在原子核外层轨道上带有不配对的电子。电子。SOD等等清除清除superoxide

12、dismutase33作用于相应的受体作用于相应的受体诱使离子通道诱使离子通道开放开放通过离子触发一系列对细胞造成通过离子触发一系列对细胞造成损害的反应，产生毒性效应。损害的反应，产生毒性效应。谷氨酸、天冬氨酸、红藻氨酸等谷氨酸、天冬氨酸、红藻氨酸等3435主要检测对象：主要检测对象：脑脊液脑脊液 （CSF，cerebrospinal fluid）u一般性检查一般性检查u神经递质的测定神经递质的测定u脑脊液蛋白质的测定脑脊液蛋白质的测定u酶的测定酶的测定36（一）一般性检查（一）一般性检查37Ach、DA及及HVA、5-HT及及5-HTAA、GABA、谷氨酸、神经肽等。、谷氨酸、神经肽等。神经

13、递质对中枢神经系统功能和精神神经递质对中枢神经系统功能和精神活动起重要作用，某些神经系统的疾病活动起重要作用，某些神经系统的疾病及精神病可表现相应递质的变化。及精神病可表现相应递质的变化。（二）神经递质的测定（二）神经递质的测定 脑脊液中常用神经递质的检测及临床意义脑脊液中常用神经递质的检测及临床意义 递质名称递质名称常用方法常用方法参考值参考值临床意义临床意义5-HT5-HT(5-羟色胺)高效液相色谱法、高效液相色谱法、酶学分析法、荧光酶学分析法、荧光法等法等20ng/ml20ng/ml增高：颅脑外伤与脑血管疾病增高：颅脑外伤与脑血管疾病降低：精神发育迟滞、降低：精神发育迟滞、PDPD患患者

14、及抑郁型精神病等者及抑郁型精神病等5-HIAA5-HIAA(羟吲哚乙酸)ng/ml6.5ng/ml谷氨酸谷氨酸高效液相色谱法、高效液相色谱法、荧光分光光度法、荧光分光光度法、高压电泳法等高压电泳法等0.410.4122.7522.75 mol/dlmol/dl增高：精神分裂症等增高：精神分裂症等降低：降低：PAPA患者患者GABAGABA(-氨基丁酸)0 00.10.1 mol/dlmol/dl降低：癫痫病降低：癫痫病P P物质物质放射免疫法放射免疫法增高：精神抑郁性患者增高：精神抑郁性患者降低：帕金森病患者，但病降低：帕金森病患者，但病情严重时升高情严重时升高-内啡肽内

15、啡肽增高：躁狂症、精神分裂症增高：躁狂症、精神分裂症降低：降低：ADAD患者患者脑啡肽脑啡肽增高：癫痫患者增高：癫痫患者CCKCCK（胆囊收缩素）降低：精神分裂症降低：精神分裂症生长抑素生长抑素降低：降低：AlzheimerAlzheimer型老年痴呆患者型老年痴呆患者3839（三）脑脊液蛋白质的测定（三）脑脊液蛋白质的测定 脑脊液蛋白质定量脑脊液蛋白质定量: : 正常不同部位脑脊液蛋白质总量为：脑室液正常不同部位脑脊液蛋白质总量为：脑室液5050150mg/L150mg/L； 脑池液脑池液150150250mg/L250mg/L；腰池液；腰池液150150450mg/L450mg/L。 蛋白

16、质电泳蛋白质电泳 : :蛋白组分蛋白组分 脑脊液脑脊液 血清血清 临床意义临床意义 前白蛋白前白蛋白 2%2%6% 6% 0 0 增高：脑积水、脑外伤、脑萎缩及中枢神经系统退行性变增高：脑积水、脑外伤、脑萎缩及中枢神经系统退行性变 降低：脑内炎性疾病降低：脑内炎性疾病白蛋白白蛋白 44%44%62%62%56%56%增高：椎管阻塞、脑血管疾病及脑肿瘤增高：椎管阻塞、脑血管疾病及脑肿瘤降低：脑外伤降低：脑外伤 11球蛋白球蛋白 4%4%8%8%4.5%4.5%增加：中枢神经系统感染增加：中枢神经系统感染22球蛋白球蛋白 5%5%11%11%9.5% 9.5% 球蛋白球蛋白 13%13%26%26

17、%12% 12% 增加：肌萎缩及退行性病变增加：肌萎缩及退行性病变 球蛋白球蛋白 6%6%13% 13% 18 % 18 % 增高：脱髓鞘疾病及感染增高：脱髓鞘疾病及感染 40 蛋白质指数蛋白质指数 蛋白质指数蛋白质指数白蛋白指数白蛋白指数 = = CSFCSF白蛋白白蛋白mg/Lmg/L血清白蛋白血清白蛋白g/dLg/dLIgGIgG和白蛋白比率和白蛋白比率 = = 免疫球蛋白指数免疫球蛋白指数= = CSFIgG mg/dLCSFIgG mg/dL血清白蛋白血清白蛋白g/dL g/dL CSFCSF中白蛋白中白蛋白mg/dLmg/dL血清血清IgG g/dL IgG g/dL CSFCSF

18、中中IgGmg/dLIgGmg/dL CSFCSF中白蛋白中白蛋白mg/dL mg/dL 反映血脑屏障功能反映血脑屏障功能 诊断脱髓鞘疾病诊断脱髓鞘疾病 反映鞘内反映鞘内IgGIgG合成合成 4142n 特异性蛋白质特异性蛋白质淀粉样蛋白淀粉样蛋白淀粉样蛋白前体淀粉样蛋白前体C反应蛋白反应蛋白微球蛋白微球蛋白免疫球蛋白免疫球蛋白神经组织特异蛋白神经组织特异蛋白 脑脊液中其他蛋白质的测定脑脊液中其他蛋白质的测定 l 髓鞘碱性蛋白：髓鞘碱性蛋白：含量增高是急性脑实质损伤和脱髓鞘改变的含量增高是急性脑实质损伤和脱髓鞘改变的特异性生化指标。脑白质损害，尤其是多发性硬化病人增高。特异性生化指标。脑白质损

19、害，尤其是多发性硬化病人增高。l 胶质纤维酸性蛋白：胶质纤维酸性蛋白：含量升高可见于脑星形细胞病、含量升高可见于脑星形细胞病、AlzheimerAlzheimer型痴呆、神经胶质瘤及海绵状脑病等。型痴呆、神经胶质瘤及海绵状脑病等。l S100S100蛋白：蛋白：脑出血、脊髓压迫症、脑出血、脊髓压迫症、AlzheimerAlzheimers s疾病、缺血疾病、缺血性脑血管病、经肿瘤、病毒性脑炎及多发性硬化病人该蛋白增性脑血管病、经肿瘤、病毒性脑炎及多发性硬化病人该蛋白增高。高。l 寡克隆区带：寡克隆区带：是检测中枢神经系统亚急性、慢性炎性病变鞘是检测中枢神经系统亚急性、慢性炎性病变鞘内免疫球蛋白

20、合成的最可靠指标。内免疫球蛋白合成的最可靠指标。l -淀粉样蛋白：淀粉样蛋白：升高对升高对AlzheimerAlzheimer病诊断有重要价值，颅脑病诊断有重要价值，颅脑外伤亦可升高。外伤亦可升高。4344LDH及其同工酶、及其同工酶、AST、CPK、酸性磷酸酶、核糖核酸梅、多巴胺羟化酸性磷酸酶、核糖核酸梅、多巴胺羟化酶、蛋白酶和鸟嘌呤酶、乙酰胆碱酯酶酶、蛋白酶和鸟嘌呤酶、乙酰胆碱酯酶、葡萄糖苷酶等、葡萄糖苷酶等CSF中酶浓度一般不受中枢神经系统中酶浓度一般不受中枢神经系统以外疾病的影响，活力测定可反映中枢以外疾病的影响，活力测定可反映中枢神经系统病变。神经系统病变。 脑脊液中酶的测定脑脊液中

21、酶的测定 l 神经元特异性烯醇化酶（神经元特异性烯醇化酶（NSENSE） 脑脊液中脑脊液中NSENSE含量的改变含量的改变是神经元损伤的特异性生化标志。在脑梗死、癫痫、颅内高是神经元损伤的特异性生化标志。在脑梗死、癫痫、颅内高压、脑外伤、脑肿瘤等各种原因导致的中枢神经损害时，压、脑外伤、脑肿瘤等各种原因导致的中枢神经损害时，NSENSE含量均增加。含量均增加。l 脑型肌酸激酶（脑型肌酸激酶（CKMBCKMB） CKMBCKMB主要分布在脑内神经元，是主要分布在脑内神经元，是神经损伤的特异性生化标志。在脑肿瘤、假肥大型肌营养不神经损伤的特异性生化标志。在脑肿瘤、假肥大型肌营养不良症、癫痫、脑膜炎

22、、脑损伤及脑血管性疾病时可增高。良症、癫痫、脑膜炎、脑损伤及脑血管性疾病时可增高。l 其它酶类其它酶类 45 分子生物检查方法分子生物检查方法 l PCR PCRl RFLPRFLPl分子杂交分子杂交 目前，采用基因诊断的神经性目前，采用基因诊断的神经性疾病有苯丙酮尿症、疾病有苯丙酮尿症、AlzheimerAlzheimer病、病、亨亨迋迋顿病、线粒体肌病和脑肌病、顿病、线粒体肌病和脑肌病、神经肌肉病、遗传性共济失调、癫神经肌肉病、遗传性共济失调、癫痫、神经纤维瘤病、痫、神经纤维瘤病、X X连锁智力低下连锁智力低下及肝豆状核变性等。及肝豆状核变性等。 （五）分子生物学诊断（五）分子生物学诊断4

23、647PCR （ Polymerase Chain Reaction）48RFLP （restriction fragment length polymorphism）49分子杂交（分子杂交（ molecular hybridization）50帕金森病（帕金森病（PD: Parkinsons disease）亨廷顿病（亨廷顿病（HD: Huntingtons disease）阿尔茨海默病（阿尔茨海默病（AD: Alzheimers disease）精神分裂症（精神分裂症（ schizophrenia）肌萎缩性脊髓侧索硬化症（肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS: Amyotrophic later

24、al sclerosis）第四节第四节 常见神经系统疾病常见神经系统疾病515210%静息震颤静息震颤肌强直肌强直随意运动减慢随意运动减慢姿势不稳姿势不稳53黑质残存神经元胞质内出现嗜酸性包涵体，即路易小体病理检查病理检查端脑中脑脑干54无帕金森者DNA和氨基酸序列帕金森患者DNA和氨基酸序列基因检测基因检测55致病机制致病机制家族性帕金森家族性帕金森1型型遗传性帕金型青年帕金森病遗传性帕金型青年帕金森病5556中脑黑质多巴胺能神经元变性死亡纹状体DA含量显著性减少57PD病因及发病机制尚未明确，可能与社会因素、药物因素、患者因素等有关。PD病理改变为：中脑黑质致密部、蓝斑神经元色素脱失，黑质

25、色素变淡及出现路易小体。PD神经生化改变为：中脑黑质致密部、蓝斑神经元脱失致上述部位及其神经末梢处多巴胺（DA）减少，（DA减少70%时产生PD临床表现），而黑质纹状体系统中与DA功能拮抗的乙酰胆碱（ACH）作用相对亢进，DA与ACH平衡失调。5859临床表现临床表现：进行性舞蹈样徐动症进行性舞蹈样徐动症强直，痴呆强直，痴呆通常伴有癫痫通常伴有癫痫60616162是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病。是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病。 6364回间沟脑回脑室6567认知和记忆功能不断恶化认知和记忆功能不断恶化日常生活能力进行性减退日常生活能力进行性减退伴有各种神经精神症状和行为障碍伴有

26、各种神经精神症状和行为障碍。68基因检测基因检测697071727374757779(PET: positron emission tomography,正电子发射计算机断层扫描)Projected increase in the number of cases of dementia, the elderly population, and the total population in less developed countries in the period 19902030 Henderson & Jorm 2000DementiaElderlyTotal2020203019

27、9020002010Year500100150200250300Increase over 1990 (%)808182临床表现临床表现：阳性行为阳性行为幻觉、错觉和怪异行为幻觉、错觉和怪异行为阴性行为阴性行为社交回避和情绪迟钝等社交回避和情绪迟钝等83838485发病机制发病机制： 多巴胺功能亢进多巴胺功能亢进 遗传因素遗传因素862014年8月开始的冰桶挑战赛全称为“ALS冰桶挑战赛”（ALS Ice Bucket Challenge），要求参与者在网络上发布自己被冰水浇遍全身的视频内容，然后该参与者便可以要求其他人来参与这一活动。活动规定，被邀请者要么在24小时内接受挑战，要么就选择为对

28、抗“肌肉萎缩性侧索硬化症”捐出100美元。该活动旨在是让更多人知道被称为渐冻人的罕见疾病，同时也达到募款帮助治疗的目的。 “ALS冰桶挑战赛”最先在全美科技界大佬、职业运动员中风靡，随后扩散至中国，科技界大佬纷纷响应，并流传至其他行业。Picture from the Memory & Aging CenterPicture from the Neuromuscular websitePicture from Mutations occurs at the SOD1 located on the long arm of Chromosome 21Picture from The ALS

29、 Society of CanadaFrom The ALS Association Picture taken from the National Institute of AgingPicture from the ALS AssociationPicture from Picture from From OMIMPicture from The ALS Society of CanadaFrom PubMedFrom MDA PublicationsFrom PubMed脑脊液的循环128129Ach、DA及及HVA、5-HT及及5-HTAA、GABA、谷氨酸、神经肽等。、谷氨酸、神经肽等。神经递质对中枢神经系统功能和精神神经递质对中枢神经系统功能和精神活动起重要作用，某些神经系统的疾病活动起重要作用，某些神经系统的疾病及精神病可表现相应递质的变化。及精神病可