眼科糖皮质激素合理应用

1、糖皮质激素胡天圣 北京协和医院眼科北京协和医院眼科利剑双刃既能杀敌亦可伤己 - - 莎士比亚莎士比亚-糖皮质激素(GCC) 生物合成与分泌生物合成与分泌 循环内皮质醇循环内皮质醇 调控调控 对代谢的影响对代谢的影响GCC:生物合成 合成部位：肾上腺皮质合成部位：肾上腺皮质 束状带细胞 网状带细胞 激素：皮质醇激素：皮质醇 皮质酮皮质酮GCC:分泌皮质醇皮质醇( (氢化可的松氢化可的松) ): :成人分泌成人分泌15-20mg/d15-20mg/d) 90%: 与2 球蛋白结合: 无生物活性 10%: 皮质醇 + 清蛋白 皮质醇清蛋白复合物(贮槽) 游离皮质醇 生物效应 外源性糖皮质激素(药物)

2、:游离皮质醇为35%皮质醇分泌调控 下丘脑下丘脑-垂体垂体-肾上腺轴肾上腺轴(HPA axis) 负反馈效应负反馈效应HPA :兴奋应激应激 下丘脑下丘脑 垂体前叶垂体前叶 肾上腺皮质肾上腺皮质 *CRH ACTH 皮质醇皮质醇* CRH:促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素(ACTH)释放激素释放激素HPA抑制: 负反馈效应 决定因素决定因素：血浆皮质醇水平 CRH 皮质醇皮质醇 ACTH 皮质醇皮质醇 生理性：自发性节律生理性：自发性节律 清晨最高 逐渐下降 午夜最低 外源性糖皮质激素的抑制效应 抑制效应抑制效应 上午: 轻 下午: 较重 午夜: 十分显著 地塞米松地塞米松：0.5mg, 0.

3、5mg, 口服口服 检测次日8:00血浆皮质醇正常值:16g/dl(11.2-18.8) 服药时间服药时间 血浆皮质醇血浆皮质醇(g/dl) 抑制率抑制率(%)(%) 8:00 11.2 24 16:00 5.6 65 24:00 0.9 94HPA抑制后恢复抑制后恢复恢复顺序恢复顺序 下丘脑下丘脑 垂体前叶垂体前叶 肾肾上腺皮质上腺皮质 CRH ACTH 皮质醇皮质醇恢复时间恢复时间 5 9 月 甚至长达数年 应用ACTH不能缩短恢复时间糖皮质激素与代谢 蛋白及脂肪蛋白及脂肪 合成 降解 碳水化合物碳水化合物 糖元异生 (肝脏) 撷抗胰岛素葡萄糖利用血糖 钠潴留钠潴留：皮质醇 强地松 地塞米

4、松 代谢紊乱: 周身并发症病理生理基础糖皮质激素的生物效应:作用机理 GCC(GCC(细细胞外胞外) GCC() GCC(胞浆内胞浆内) + ) + R R( (胞浆内胞浆内) ) GCC- GCC-R R 合成合成特异特异蛋白蛋白 mRNA DNA GCC-mRNA DNA GCC-R R( (细胞核内细胞核内) ) 生物效应转录翻译生物效应生物效应糖皮质激素的抗炎效应白细胞循环内动态变化白细胞循环内动态变化炎性细胞功能改变炎性细胞功能改变 可溶性介质修饰可溶性介质修饰 GCC对循环内白细胞动态变化:数量 中性粒细胞中性粒细胞 从骨髓释放加速 循环内中性粒细胞半衰期延长 抑制中性粒细胞移行至

5、循环外 中性粒细胞为正常反应 不必加用抗生素 减少减少 嗜伊红白细胞 嗜碱白细胞 单核细胞 淋巴细胞：聚集于胸腺导管及脾脏循环内白细胞动态变化 时间时间 4 6小时最显著 24小时恢复正常 效应效应 抑制白细胞移行循环外 炎性细胞浸润 (减少中性粒细胞及CD4+淋巴细胞浸润)特点GCC:白细胞功能改变(1) 中性粒细胞中性粒细胞 大剂量 抑制溶酶体蛋白水解酶释放 组织损伤 单核细胞单核细胞: : 表面受体表达 嗜伊红白细胞嗜伊红白细胞：趋化效应GCC:白细胞功能改变(2) 淋巴细胞 T T淋巴细胞淋巴细胞 皮肤延缓超敏感性 对其他淋巴细胞影响 激活 增殖 分化 B B淋巴细胞淋巴细胞 抑制激活

6、及增殖 免疫球蛋白GCC:对可溶性介质修饰 抑制抑制炎性介质产生炎性介质产生 前列腺素 组织氨 白三烯 抑制炎性细胞因子产生抑制炎性细胞因子产生 IL-1 IL-2 干扰素- 肿瘤坏死因子- 补体：补体：影响小糖皮质激素抗炎主要机理抑制白细胞移行循环外抑制白细胞移行循环外抑制白细胞聚集炎症组织抑制白细胞聚集炎症组织（减少组织炎性细胞浸润）（减少组织炎性细胞浸润）药用糖皮质激素比较 品品 种种 等效剂量等效剂量(mg)(mg) 钠潴留钠潴留 HPAHPA抑制抑制(h)(h)氢化可地松 20 + + 6 12泼尼松 5 + 12 36地塞米松 0.75 48 72泼尼松泼尼松( (无生物活性) )

7、 泼尼松龙泼尼松龙( (生物活性) ) 肝肝脏转化脏转化 肝功能不正常：应直接服肝功能不正常：应直接服强地松龙强地松龙泼尼松(无无生物活性生物活性） 泼尼松龙(有生物活性有生物活性)肝脏转化 泼尼松泼尼松龙无生物活性无生物活性有生物活性有生物活性肝脏转化CH3CH3CH2OHC OOHOCH3CH3CH2OHC OOOOHOH糖皮质激素选择 泼尼泼尼松优于地塞米松 地塞米松地塞米松: 对HPA抑制长达48 72小时 地塞米松对代谢影响大地塞米松对代谢影响大 易发生并发症易发生并发症给药方式 尽量不用静脉点滴尽量不用静脉点滴 顿服优于分次口服顿服优于分次口服 顿服：与内生皮质醇同步衰减 对HPA

8、抑小 分次口服：对HPA抑制大 Myles:强地松治疗18例病人*正常值: 11.2-17g/dl 服药方式服药方式 效效 疗疗 血浆皮质醇血浆皮质醇* *( (g/dl) g/dl) 抑制率抑制率(%)(%) 单次口服 相似 11.6 6.4 32 分次口服 相似 3.0 4.8 82 隔日口服隔日口服有效隔日口服有效 巩固疗效 对HPA几无抑制 Akerman: 泼尼松, 70mg, qod, 7 个月 血浆皮质醇血浆皮质醇 ( (g/dl)g/dl) 对照对照 16.6 16.6 2.0 2.0 病人病人 15.1 15.1 1.4 1.4 (New Eng J Med 1968;278

9、:405) 并发症: 周身 发生率发生率 静脉点滴 口服 QD QOD 医源性柯兴综合征表现医源性柯兴综合征表现 满月脸 牛臀肩 高血压 糖尿病糖尿病：糖皮质激素 血糖. 抑制胰岛素并发症: 周身(续) 消化道溃疡消化道溃疡 糖皮质激素 胃酸 消化道溃疡 抗酸药 股骨颈坏死股骨颈坏死例1强的松, 治疗VKH首次剂量:2mg/kg/d，以100 mg为例 QD 3天天 (每每3日减量日减量) 100mg 80mg 60mg 50mg 40mg QOD 5次 (每10日减量) 减10mg: 70 60 50 40 减5mg : 35 30 25 20 减2.5mg: 17.5 15 12.5 10

10、 7.5 5 2.5 2.5 mg持续至10个月(总疗程时间:10个月) 眼部并发症 后囊下白内障 与发生率相关因素与发生率相关因素 剂量 时间强的松治疗类风湿性关节炎(4年)剂量剂量(mg)(mg)发生率发生率(%(%) ) 10 15 15 80 80眼部并发症 (续)激素性青光眼 高危人群高危人群 糖尿病 高度近视 相关因素相关因素 局部激素周身激素 激素品种 地塞米松 泼尼松龙 FML(艾氟龙）应特别注意精神行为激素效应激素效应 欣快感 激动 失眠 可诱发精神病 应注意精神病家族史大剂量糖皮质激素大剂量糖皮质激素: :应服镇静剂 葡萄膜炎的糖皮质激素治疗 适应证适应证：内因性葡萄膜炎

11、全葡萄膜炎 后葡萄膜炎 方案方案 Schaegel 治疗方案(1982) 品种: 泼尼松 首次剂量: 100 -200 mg/日: 短期 减量: 隔日一次: 维持 根据病情决定 大剂量方案 一般剂量方案 调整方案大剂量激素方案适应证适应证 后葡萄膜炎及全葡萄膜炎 严重及病程长(如VKH) 未经糖皮质激素治疗 急性视神经炎禁忌证禁忌证 儿童 孕妇 老年人 精神病病人 大剂量激素方案注意事项注意事项 检测尿糖检测尿糖 感染性病灶感染性病灶: : 结核结核 消化道溃疡消化道溃疡 精神病家族史精神病家族史 大剂量激素：大剂量激素：应服镇静剂,如硝基安定,5mg,tid 大剂量激素方案: 剂量给药原则

12、每日顿服每日顿服(QD) 隔日顿服隔日顿服(QOD) 剂量大剂量大 减量快 减量幅度大 剂量小剂量小 减量慢 减量幅度小结果: 满意协和眼科: VKH 51例 炎症缓解炎症缓解 视力提高视力提高 视视 力力 (%)(%) 0.1 0.2 0.1 0.2 0.4 0.5 0.8 0.4 0.5 0.8 前前 54.4 27.9 17.7 054.4 27.9 17.7 0 后后 15.5 5.9 94.1 79.9 肾上腺皮质功能正常肾上腺皮质功能正常 (n=11) MSD: 28.67.6 (范围: 21.6-51.0) UFC(g/24h): （正常值：20-78g/24h) 治治 疗疗UF

13、C:大剂量激素方案治疗前治疗前vs.vs.治疗后治疗后0 01010202030304040UFC(g/24h)UFC(g/24h)例 1例 1例 2例 2例 3 例 3 例2 :急性视神经炎剂量剂量：2.5 3.0mg/kg/d, 最大剂量：200mg/d 剂量范围剂量范围(mg) 服药方式服药方式 服药次数服药次数 减药幅度减药幅度(mg) 200-120 QD 3 40 120-60 QD 3 20 60-40 QD 3 10 70-40 QOD 2 10 40-20 QOD 2 5 20-2.5 QOD 2 2.5结果结果：(n=30)(n=30) 治疗前视力治疗前视力：0.1: 82

14、.4% 治疗后视力治疗后视力: 0.8: 100% 1.0: 90.3% 一般剂量方案 适应证：轻度或中度炎症适应证：轻度或中度炎症 后葡萄膜炎 全葡萄膜炎 剂量剂量: : 0.5 - 1mg/kg/d 激素调整方案 补救性措施补救性措施 适应证适应证 曾经较长时间糖皮质激素治疗目的目的 促进炎症缓解 促进HPA功能恢服男，29岁，双VKH1995-5-19 9-13(117天)静脉点滴地塞米松1703.25mg=泼尼松11355mg视力视力0.124小时尿游离皮醇：小时尿游离皮醇：0.25g双侧后囊下白内障双侧后囊下白内障双侧股骨颈坏死双侧股骨颈坏死体重体重71 89kg24小时尿游离皮质醇

15、正常值：小时尿游离皮质醇正常值：20 78 g/24h病人应用糖皮质激素历史地塞米松静脉点滴地塞米松静脉点滴 炎症缓解炎症缓解改为口服改为口服炎症复发炎症复发地塞米松再次静脉点滴地塞米松再次静脉点滴或停药过早停药过早减量过快减量过快 病人现状炎症基本稳定炎症基本稳定糖皮质激素减量糖皮质激素减量复发复发多次反复上述治疗多次反复上述治疗 HPA抑制抑制(UFC )周身及眼部并发症周身及眼部并发症措 施 更换糖皮质激素品种更换糖皮质激素品种 地塞米松 泼尼松 调整剂量及方式调整剂量及方式 多次口服总剂量 单次剂量7天 加倍剂量,QOD 14天 如炎症稳定缓解 继续QOD,减量 例地塞米松 0.75m

16、g, tid地塞米松地塞米松,0.75mg,tid ,0.75mg,tid 强的松强的松15mg,qd15mg,qd7 7天天强的松，强的松，30mg, qod30mg, qod1414天天如炎症稳定缓解如炎症稳定缓解, ,提示：此方案有效提示：此方案有效 继续继续qodqod, ,减量幅度小减量幅度小, ,服服7-107-10次后减量次后减量:例协和眼科VKH 85例 炎症缓解炎症缓解 视力提高视力提高 0.5: 58.5% 0.8: 42.6% 肾上腺皮质功能恢服正常肾上腺皮质功能恢服正常 UFC (g /24h) n = 14 M SD 范范 围围(g /24h) 前前 5.35.35.8 0.25-17.05.8 0.25-17.0 后后 21.97.2 19.8 - - 33.4 治疗前治疗前 VS.VS.治疗后治疗后: t=6.72, P