肿瘤的生长与播散

1、 肿瘤的生长与播散肿瘤的生长与播散 病理教研室病理教研室李子良李子良肿瘤的生长与扩散局部浸润局部浸润和和远处转移远处转移是恶性肿瘤是恶性肿瘤最重要的生物学特征。最重要的生物学特征。u肿瘤的生长方式肿瘤的生长方式u肿瘤的生长速度肿瘤的生长速度u肿瘤的扩散肿瘤的扩散浸润性生长外生性生长膨胀性生长肿瘤生长方式肿瘤生长方式癌组织癌组织Infiltrative growth肿瘤的生长速度肿瘤的生长速度 生长速度生长速度(rate of growth)： 主要取决于分化程度主要取决于分化程度，v分化程度高分化程度高 慢、慢、v分化程度低分化程度低 快快v良性瘤恶变良性瘤恶变 突然长快。突然长快。 v此外还

2、与肿瘤的血供、激素水平等有关。此外还与肿瘤的血供、激素水平等有关。肿瘤的生长与播散肿瘤的生长与播散 具有局部浸润和远处转移的能力是恶性肿瘤最重具有局部浸润和远处转移的能力是恶性肿瘤最重要的生物学特征，也是导致患者死亡的主要原要的生物学特征，也是导致患者死亡的主要原因。因。n肿瘤生长的生物学基础肿瘤生长的生物学基础 n恶性肿瘤发生局部浸润与转移的基本过程恶性肿瘤发生局部浸润与转移的基本过程 n肿瘤转移的器官选择性肿瘤转移的器官选择性 n恶性肿瘤浸润与转移的机制恶性肿瘤浸润与转移的机制 第一节第一节 肿瘤生长的生物学基础肿瘤生长的生物学基础肿瘤是由一个转化细胞不断增殖繁衍形成。肿瘤是由一个转化细胞

3、不断增殖繁衍形成。恶性肿瘤的自然史（恶性肿瘤的自然史（life span）由四个阶段组成：）由四个阶段组成：特定靶细胞的转化特定靶细胞的转化、转化细胞的生长转化细胞的生长、局部浸润局部浸润和和远处转移远处转移。理论上理论上:一个恶性转化的细胞在理想情况下经过大一个恶性转化的细胞在理想情况下经过大约约40个细胞周期的增殖后，达到大约个细胞周期的增殖后，达到大约1012个瘤细个瘤细胞，从而引起广泛的转移，导致宿主死亡。胞，从而引起广泛的转移，导致宿主死亡。l肿瘤生长的动力学肿瘤生长的动力学 l肿瘤血管形成肿瘤血管形成 l肿瘤的演进与异质性肿瘤的演进与异质性 一、肿瘤生长的动力学一、肿瘤生长的动力学

4、良性肿瘤生长缓慢，常可持续几年到几十年。如果良性肿瘤生长缓慢，常可持续几年到几十年。如果其其生长速度突然加快生长速度突然加快，则有，则有恶性转化恶性转化的可能。的可能。分化程度低的恶性肿瘤生长较快，短期内就可形成分化程度低的恶性肿瘤生长较快，短期内就可形成明显的肿块，并且由于明显的肿块，并且由于血管形成血管形成和和营养供应相对营养供应相对不足不足，易发生，易发生坏死、出血坏死、出血等继发改变。等继发改变。u肿瘤细胞倍增时间肿瘤细胞倍增时间u生长分数生长分数 u肿瘤细胞的生成与丢失肿瘤细胞的生成与丢失 1、肿瘤细胞倍增时间、肿瘤细胞倍增时间(doubling time)是指肿瘤细胞数目增加一倍所

5、需的时间是指肿瘤细胞数目增加一倍所需的时间。肿瘤细胞与正常细胞相比，肿瘤细胞与正常细胞相比，G1期明显短于正常期明显短于正常细胞细胞，而，而S期、期、G2期和期和M期期均与正常细胞没有均与正常细胞没有明显差异。明显差异。在肿瘤早期，倍增时间短，随着肿瘤的体积增大，在肿瘤早期，倍增时间短，随着肿瘤的体积增大，倍增时间逐渐延长。倍增时间逐渐延长。临床上所指的倍增时间实际上是指临床上所指的倍增时间实际上是指体积增大一倍体积增大一倍所用时间所用时间。2、生长分数（、生长分数（growth fraction，GF）增殖细胞群在肿瘤细胞中的比率增殖细胞群在肿瘤细胞中的比率。生长迅速的肿瘤中，其生长迅速的肿

6、瘤中，其生长分数增大生长分数增大，对抗肿瘤对抗肿瘤药物较为敏感药物较为敏感。肿瘤早期肿瘤早期，绝大多数细胞处于细胞周期中，绝大多数细胞处于细胞周期中，生长生长分数较高分数较高；随着肿瘤的不断生长随着肿瘤的不断生长，处于，处于G0期的肿瘤细胞越期的肿瘤细胞越来越多，来越多，生长分数降低生长分数降低。3、肿瘤细胞的生成与丢失、肿瘤细胞的生成与丢失肿瘤细胞生成与丢失的程度肿瘤细胞生成与丢失的程度影响着肿瘤的生长。影响着肿瘤的生长。n肿瘤细胞丧失了细胞之间的肿瘤细胞丧失了细胞之间的接触性抑制接触性抑制，增殖始终增殖始终大于丢失，而呈相对无止境生长大于丢失，而呈相对无止境生长n肿瘤细胞肿瘤细胞凋亡受到抑

7、制凋亡受到抑制肿瘤细胞丢失肿瘤细胞丢失:坏死、营养不足坏死、营养不足和和机体的抗肿瘤反应机体的抗肿瘤反应在生长分数较高的肿瘤（如小细胞肺癌），在生长分数较高的肿瘤（如小细胞肺癌），细胞的细胞的生成远大于丢失生成远大于丢失生长速度要比细胞生成稍微多于生长速度要比细胞生成稍微多于细胞丢失的肿瘤（如大肠癌）快得多。细胞丢失的肿瘤（如大肠癌）快得多。肿瘤细胞的调亡率肿瘤细胞的调亡率肿瘤细胞肿瘤细胞诱导调亡的基因失活诱导调亡的基因失活和和抑抑制调亡的基因过度表达制调亡的基因过度表达，导致细胞，导致细胞增殖与调亡的平衡失调，使细胞的增殖与调亡的平衡失调，使细胞的调亡受抑制和调亡率降低调亡受抑制和调亡率降低

8、。肿瘤细胞丢失因数肿瘤细胞丢失因数指一个肿瘤群体内总的指一个肿瘤群体内总的细胞丢失率细胞丢失率占占瘤细胞新生瘤细胞新生率率的的比例比例缺血缺氧缺血缺氧机体抗肿瘤免疫机体抗肿瘤免疫放疗，化疗放疗，化疗肿瘤细胞的丢失肿瘤细胞的丢失肿瘤细胞丢失肿瘤细胞丢失二、肿瘤血管形成二、肿瘤血管形成 肿瘤刺激宿主血管持续生长，为其提供营养的过肿瘤刺激宿主血管持续生长，为其提供营养的过程程，被称为，被称为肿瘤血管形成肿瘤血管形成(angiogenesis）。）。临床与动物实验表明，如果没有新生的血管形成来临床与动物实验表明，如果没有新生的血管形成来提供营养，肿瘤达到提供营养，肿瘤达到12mm的直径或厚度后的直径或

9、厚度后（约（约107个细胞）将不再增大。个细胞）将不再增大。诱导血管生成的能力是恶性肿瘤生长、浸润和转移诱导血管生成的能力是恶性肿瘤生长、浸润和转移的前提之一的前提之一。 新生血管的生成对于肿瘤的意义新生血管的生成对于肿瘤的意义u获得营养和氧的供应获得营养和氧的供应u新生的血管内皮细胞新生的血管内皮细胞可分泌多肽生长因子可分泌多肽生长因子（如（如PDGF）刺激周围肿瘤细胞生长刺激周围肿瘤细胞生长。u肿瘤内部新生成的毛细血管形态不规则、扭曲、肿瘤内部新生成的毛细血管形态不规则、扭曲、壁不完整，为壁不完整，为恶性肿瘤的转移提供了有利条件恶性肿瘤的转移提供了有利条件。肿瘤细胞肿瘤细胞和和炎细胞炎细胞

10、产生产生多种血管生成因子，促进内多种血管生成因子，促进内皮细胞分裂和毛细血管出芽生长，诱导蛋白溶解皮细胞分裂和毛细血管出芽生长，诱导蛋白溶解酶生成等。酶生成等。肿瘤细胞也可诱导多种抗血管生成因子的生成肿瘤细胞也可诱导多种抗血管生成因子的生成。这两类因子的相互作用，控制着肿瘤血管的生成这两类因子的相互作用，控制着肿瘤血管的生成。三、肿瘤的演进与异质性三、肿瘤的演进与异质性n肿瘤的演进肿瘤的演进n肿瘤的异质性肿瘤的异质性肿瘤的演进肿瘤的演进恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵袭性和恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵袭性和获得更大恶性获得更大恶性潜能潜能的现象，称之为的现象，称之为肿瘤的演进肿瘤的

11、演进（progression）包括包括生长加快生长加快、浸润周围组织浸润周围组织和和远处转移远处转移这些生物学特性的出现与这些生物学特性的出现与肿瘤的异质性肿瘤的异质性（heterogeneity）有关。）有关。 肿瘤的异质性肿瘤的异质性 由一个克隆来源的肿瘤细胞群在生长过程中，形成在由一个克隆来源的肿瘤细胞群在生长过程中，形成在侵侵袭能力袭能力、生长速度生长速度、对激素的反应对激素的反应、对抗肿瘤药物的对抗肿瘤药物的敏感性敏感性等方面均有所不同的亚克隆的过程。等方面均有所不同的亚克隆的过程。分子生物学的改变：在单克隆性肿瘤的生长过程中，作分子生物学的改变：在单克隆性肿瘤的生长过程中，作用于用

12、于不同瘤细胞不同瘤细胞的的多种附加基因突变蓄积起来多种附加基因突变蓄积起来，形成，形成具有不同生物学特性具有不同生物学特性的亚克隆。的亚克隆。机体的机体的抗肿瘤反应抗肿瘤反应可可杀死杀死那些具有那些具有较高抗原性的亚克隆较高抗原性的亚克隆，而而抗原性较低的亚克隆抗原性较低的亚克隆则可躲过机体的免疫监视；微则可躲过机体的免疫监视；微环境（如肿瘤间质和血管形成）的影响环境（如肿瘤间质和血管形成）的影响肿瘤在生长过程中能肿瘤在生长过程中能保留保留和和富集富集那些那些适应存活适应存活、生长、生长、侵袭与转移侵袭与转移的亚克隆，使的亚克隆，使其生物学行为更加具有侵袭其生物学行为更加具有侵袭性。性。第二节

13、第二节 肿瘤的扩散肿瘤的扩散n 直接蔓延直接蔓延n 转移转移n 肿瘤的扩散机制肿瘤的扩散机制 转移途径转移途径 l 淋巴道转移淋巴道转移l 血道转移血道转移l 种植性转移种植性转移 淋巴道转移淋巴道转移：瘤细胞：瘤细胞淋巴管淋巴管边缘窦边缘窦局局部淋巴结肿大（癌多见）。部淋巴结肿大（癌多见）。 如：乳腺癌如：乳腺癌同侧腋窝淋巴结；同侧腋窝淋巴结； 肺癌肺癌肺门、支气管旁淋巴结；鼻咽癌肺门、支气管旁淋巴结；鼻咽癌同侧同侧颈淋巴结。颈淋巴结。淋巴管癌栓淋巴管癌栓淋巴道转移模式图1：外周淋巴管2：输入淋巴管3、4：输出淋巴管淋淋 巴巴 结结淋巴道转移淋淋巴巴管管内内癌癌栓栓淋巴结转移转转移移的的肿肿

14、瘤瘤组组织织血道转移： 瘤细胞瘤细胞 静脉静脉 肺和肝等（最多肺和肝等（最多见），形成边缘整齐、散在、多发见），形成边缘整齐、散在、多发的球形结节，中央常发生坏死，近的球形结节，中央常发生坏死，近脏器表面形成脏器表面形成“癌脐癌脐”。l u与栓子运行途径相同；与栓子运行途径相同；u瘤细胞瘤细胞 血血 组织器官，过程中大多组织器官，过程中大多被消灭，仅少数形成转移瘤；被消灭，仅少数形成转移瘤；u不同的恶性肿瘤，常有好发转移的脏器，不同的恶性肿瘤，常有好发转移的脏器，称称“种子种子土壤土壤”学说；学说；u体内各脏器转移的频率不同，依次为：体内各脏器转移的频率不同，依次为：肺、肝、脑、骨肺、肝、脑、

15、骨 等。等。恶性肿瘤发生恶性肿瘤发生局部浸润与转移的基本过程局部浸润与转移的基本过程恶性肿瘤的类型千差万别，但其播散的基本过程恶性肿瘤的类型千差万别，但其播散的基本过程基本相似，主要包括以下步骤：基本相似，主要包括以下步骤： u早期原发瘤的生长早期原发瘤的生长 u肿瘤的血管形成肿瘤的血管形成 u恶性优势克隆的形成恶性优势克隆的形成 u进入脉管系统进入脉管系统 u肿瘤细胞的定位肿瘤细胞的定位 u肿瘤细胞的游出与继发生长肿瘤细胞的游出与继发生长 u转移灶中的血管形成转移灶中的血管形成 u免疫逃逸免疫逃逸 1、早期原发瘤的生长、早期原发瘤的生长主要包括主要包括原位癌原位癌与与早期浸润癌早期浸润癌阶段

16、。阶段。n原位癌未发生局部浸润，更没有发生远处转移。原位癌未发生局部浸润，更没有发生远处转移。原位癌的肿瘤细胞增殖非常缓慢。原位癌的肿瘤细胞增殖非常缓慢。肿瘤的大小没有明显改变，处于休眠状态肿瘤的大小没有明显改变，处于休眠状态。n早期浸润癌是指原位癌的癌细胞突破基底膜向下早期浸润癌是指原位癌的癌细胞突破基底膜向下发生较浅的浸润，不伴有淋巴道与血道转移。发生较浅的浸润，不伴有淋巴道与血道转移。早期浸润癌早期浸润癌的形成的形成不仅仅是肿瘤细胞数量的改变，不仅仅是肿瘤细胞数量的改变，而且是质的变化而且是质的变化。2、肿瘤的血管形成、肿瘤的血管形成 n原发瘤的原发瘤的生长与转移依赖于新生血管的形成生长

17、与转移依赖于新生血管的形成。 n继发性缺氧继发性缺氧为血管形成的为血管形成的始动因素始动因素 n在缺氧的条件下，肿瘤细胞可以生成并释放各种在缺氧的条件下，肿瘤细胞可以生成并释放各种促促血管生成因子、血管生成因子、细胞因子细胞因子、趋化因子和、趋化因子和基质金属蛋基质金属蛋白酶白酶。 n新形成的毛细血管新形成的毛细血管进一步促进肿瘤细胞的增殖和新进一步促进肿瘤细胞的增殖和新的缺氧的发生的缺氧的发生，从而使肿瘤的血管形成与肿瘤的生，从而使肿瘤的血管形成与肿瘤的生长进入到一个无休止的恶性循环中。长进入到一个无休止的恶性循环中。n肿瘤血管化后新形成的血管分布由肿瘤的边缘向肿肿瘤血管化后新形成的血管分布

18、由肿瘤的边缘向肿瘤的中心依次减少瘤的中心依次减少 肿瘤组织中心的细胞往往增殖肿瘤组织中心的细胞往往增殖缓慢甚至发生缺血性坏死。缓慢甚至发生缺血性坏死。 n肿瘤生长到肿瘤生长到13cm3时，肿瘤的生长会逐渐缓慢时，肿瘤的生长会逐渐缓慢 3、恶性优势克隆的形成、恶性优势克隆的形成肿瘤细胞基因组不稳定肿瘤细胞基因组不稳定导致某些具有导致某些具有生长优势生长优势和和侵袭性生长表现型侵袭性生长表现型的的恶性细胞克隆群体恶性细胞克隆群体的产生的产生这些这些恶性优势克隆从瘤体中脱落恶性优势克隆从瘤体中脱落、细胞迁移细胞迁移功能功能增强增强，进而破坏细胞外基质，在基质中形成浸，进而破坏细胞外基质，在基质中形成

19、浸润性生长。润性生长。新生成的肿瘤血管及细胞外基质中的薄壁淋巴管新生成的肿瘤血管及细胞外基质中的薄壁淋巴管往往结构不良，易于被肿瘤细胞穿透，形成肿往往结构不良，易于被肿瘤细胞穿透，形成肿瘤的血道与淋巴道转移。瘤的血道与淋巴道转移。4、进入脉管系统、进入脉管系统一旦肿瘤细胞进入淋巴管与血管，它们必须面对一旦肿瘤细胞进入淋巴管与血管，它们必须面对血流动力学血流动力学与与机体免疫系统机体免疫系统的的攻击攻击。进入脉管的肿瘤细胞在转运过程中大部分被杀死。进入脉管的肿瘤细胞在转运过程中大部分被杀死。只有极少数转移倾向极高的肿瘤细胞相互聚集只有极少数转移倾向极高的肿瘤细胞相互聚集形成微小癌栓形成微小癌栓，

20、在循环中存活下来。，在循环中存活下来。5、肿瘤细胞的定位、肿瘤细胞的定位在循环中存活下来的瘤细胞或微小癌栓在运转过在循环中存活下来的瘤细胞或微小癌栓在运转过程中程中锚定锚定于于淋巴结淋巴结或某些或某些远处器官远处器官，通过，通过肿瘤肿瘤细胞与血管或淋巴管内皮之间特异的相互作用细胞与血管或淋巴管内皮之间特异的相互作用，或或肿瘤与暴露的基底膜结合肿瘤与暴露的基底膜结合而特异性定位于特而特异性定位于特定的继发组织或器官。定的继发组织或器官。6、肿瘤细胞的游出与继发生长、肿瘤细胞的游出与继发生长 肿瘤细胞穿透管壁逸出脉管进入周围组织。肿瘤细胞穿透管壁逸出脉管进入周围组织。逸出的肿瘤细胞可以逸出的肿瘤细

21、胞可以迁移迁移到更适合其生长的局部到更适合其生长的局部环境，环境，逃逸宿主的免疫监视逃逸宿主的免疫监视，在各种生长因子，在各种生长因子的作用下生长增殖，的作用下生长增殖，形成转移瘤灶形成转移瘤灶，或，或进入休进入休眠期眠期，成为可形成远处转移的，成为可形成远处转移的潜伏病灶潜伏病灶。 7、转移灶中的血管形成、转移灶中的血管形成l当微小转移灶未超过数立方毫米体积时，肿瘤当微小转移灶未超过数立方毫米体积时，肿瘤的毛细血管床未形成。的毛细血管床未形成。l转移瘤细胞所需的营养由邻近器官的微环境渗转移瘤细胞所需的营养由邻近器官的微环境渗透提供。透提供。l随着肿瘤转移灶的进一步增大，转移灶内则有随着肿瘤转

22、移灶的进一步增大，转移灶内则有新生的血管网形成，后者不但直接促进了肿瘤新生的血管网形成，后者不但直接促进了肿瘤细胞的增殖，也细胞的增殖，也增加了肿瘤细胞转移的潜能和增加了肿瘤细胞转移的潜能和进一步转移的可能性进一步转移的可能性。8、免疫逃逸、免疫逃逸无论在原发或继发部位，肿瘤细胞与无论在原发或继发部位，肿瘤细胞与周围环境周围环境存存在在相生又相克相生又相克的关系。的关系。肿瘤细胞往往通过肿瘤细胞往往通过自分泌自分泌、与、与周围组织的相互作周围组织的相互作用等多种机制用等多种机制，在肿瘤周围组织形成一种相对，在肿瘤周围组织形成一种相对的的“免疫赦免免疫赦免”环境，使转移灶中的环境，使转移灶中的肿

23、瘤细胞肿瘤细胞能够逃避机体免疫系统的攻击能够逃避机体免疫系统的攻击，并在，并在机体免疫机体免疫系统低下系统低下等条件下，获得等条件下，获得生长与增殖生长与增殖第三节第三节 肿瘤转移的器官选择性肿瘤转移的器官选择性肿瘤的转移具有器官的选择性。肿瘤的转移具有器官的选择性。l不同肿瘤致死的女性患者，其卵巢发生转移的不同肿瘤致死的女性患者，其卵巢发生转移的几率很高几率很高l不同的原发性肿瘤发生实质性器官和骨骼的转不同的原发性肿瘤发生实质性器官和骨骼的转移率也不相同。移率也不相同。肿瘤转移的非随机现象肿瘤转移的非随机现象“种子土壤学说种子土壤学说”。转。转移的发生是具有转移能力的移的发生是具有转移能力的

24、特定肿瘤细胞特定肿瘤细胞（seed）在适宜生长的）在适宜生长的特定器官特定器官（soil）生长、）生长、发展的结果。发展的结果。 肿瘤转移的器官选择性的机制（肿瘤转移的器官选择性的机制（1）局部区域播散局部区域播散（如局部淋巴结转移）主要受（如局部淋巴结转移）主要受解剖解剖和机械因素的影响和机械因素的影响，而，而远处转移远处转移则具有则具有“器官器官特异性特异性”的特点。的特点。临床上，晚期临床上，晚期卵巢癌卵巢癌患者，尽管有大量肿瘤细胞患者，尽管有大量肿瘤细胞进入进入血液循环血液循环，但很少出现，但很少出现腹腔外转移腹腔外转移，肺转肺转移更为罕见移更为罕见。 肿瘤转移的器官选择性的机制（肿瘤

25、转移的器官选择性的机制（2）血行转移的部位和器官分布血行转移的部位和器官分布除与除与原发灶的解剖学原发灶的解剖学定位和血流方向有关外定位和血流方向有关外，有的肿瘤血行转移灶，有的肿瘤血行转移灶的分布的分布难以用引流途径来解释难以用引流途径来解释。l肺癌易转移到肾上腺和脑；肺癌易转移到肾上腺和脑；l甲状腺癌、肾癌和前列腺癌易转移到骨；甲状腺癌、肾癌和前列腺癌易转移到骨；l乳腺癌常转移到肺、肝、骨、卵巢和肾上腺等。乳腺癌常转移到肺、肝、骨、卵巢和肾上腺等。 肿瘤转移的嗜器官性可能原因：肿瘤转移的嗜器官性可能原因：n这些这些器官的血管内皮细胞上的配体器官的血管内皮细胞上的配体能与进入血能与进入血液循

26、环的液循环的癌癌细胞表面的细胞表面的粘附分子粘附分子特异性结合；特异性结合；n靶器官能够释放某些吸引癌细胞的靶器官能够释放某些吸引癌细胞的化学趋化物化学趋化物质质，使癌细胞容易转移到，使癌细胞容易转移到高表达高表达这些这些趋化因子趋化因子的组织。的组织。n某些组织或器官不适合肿瘤的生长某些组织或器官不适合肿瘤的生长，可能是某，可能是某些器官少有转移的原因。如些器官少有转移的原因。如骨骼肌骨骼肌少有肿瘤的少有肿瘤的转移，可能因肌肉经常收缩，使恶性肿瘤细胞转移，可能因肌肉经常收缩，使恶性肿瘤细胞不易停留或肌肉内乳酸含量过高，不利于肿瘤不易停留或肌肉内乳酸含量过高，不利于肿瘤生长。而生长。而脾脏脾脏

27、属于免疫器官，因而很少发生转属于免疫器官，因而很少发生转移。移。第四节第四节 恶性肿瘤浸润与转移的机制恶性肿瘤浸润与转移的机制恶性肿瘤从原发病灶游出，突破上皮的基底膜，恶性肿瘤从原发病灶游出，突破上皮的基底膜，穿过间质性结缔组织，再穿过内皮的基底膜，穿过间质性结缔组织，再穿过内皮的基底膜，进入淋巴管或血管，迁移到远处器官并重新生进入淋巴管或血管，迁移到远处器官并重新生长是一个主动性的过程，需要经过一系列的严长是一个主动性的过程，需要经过一系列的严格步骤。格步骤。n局部浸润局部浸润 n血行播散血行播散 一、局部浸润一、局部浸润恶性肿瘤局部浸润的机制还不十分清楚。恶性肿瘤局部浸润的机制还不十分清楚

28、。浸润能力强的浸润能力强的瘤细胞亚克隆瘤细胞亚克隆的出现和的出现和肿瘤内血管肿瘤内血管形成形成对肿瘤的对肿瘤的局部浸润局部浸润起着重要作用起着重要作用。恶性肿瘤细胞对细胞外基质的侵袭，可分为四步：恶性肿瘤细胞对细胞外基质的侵袭，可分为四步：n肿瘤细胞彼此分离肿瘤细胞彼此分离n与基质成分的粘连与基质成分的粘连n细胞外基质的降解细胞外基质的降解n肿瘤细胞的移动肿瘤细胞的移动1、肿瘤细胞彼此之间的粘附力减弱、肿瘤细胞彼此之间的粘附力减弱l正常上皮细胞之间通过各种细胞之间正常上皮细胞之间通过各种细胞之间粘附分子粘附分子将其彼此胶着在一起，不能单独分离。将其彼此胶着在一起，不能单独分离。l在结肠和乳腺的

29、腺癌细胞表面的在结肠和乳腺的腺癌细胞表面的上皮钙粘素上皮钙粘素的的表达下调表达下调，使得瘤细胞容易，使得瘤细胞容易彼此离散彼此离散，以便于，以便于进一步与基底膜附着。进一步与基底膜附着。2、癌细胞与基底膜或间质性、癌细胞与基底膜或间质性结缔组织的紧密附着结缔组织的紧密附着n 正常上皮细胞与基底膜的附着是通过上皮细胞膜表面正常上皮细胞与基底膜的附着是通过上皮细胞膜表面被称为被称为整合素的粘附分子整合素的粘附分子（受体）与其（受体）与其配体配体的结合来实的结合来实现的。现的。n正常上皮细胞表面有一种整合素正常上皮细胞表面有一种整合素VLA-6，其是，其是层粘连蛋层粘连蛋白白（Ln）的）的高亲和力的受体高亲和力的受体，只分布在细胞的基底只分布在细胞的基底面，面，能与基底面的能与基底面的Ln分子结合而使上皮细胞定向附着。分子结合而使上皮细胞定向附着。n某些癌细胞有更多的某些癌细胞有更多的Ln受体，并分布于癌细胞的整个受体，并分布于癌细胞的整个表面，使癌细胞更容易与基底膜粘附。表面，使癌细胞更容易与基底膜粘附。Ln受体的密度受体的密度与其侵袭性呈正相关。与其侵袭性呈正相关。n除了除了Ln受体外，癌细胞还可表达多种整合素（如纤维受体外，癌细胞还可表达多种整合素（如纤维连接蛋白、胶原和玻