动脉粥样硬化病理生理学研究的进展和困境

1、会计学1动脉粥样硬化病理生理学研究的进展和动脉粥样硬化病理生理学研究的进展和困境困境2319041904年德国莱比锡病理学家年德国莱比锡病理学家MarchandMarchand 提出提出:atherosclerosis4 1908年，俄国病理学家Ignatowski用蛋和奶喂饲家兔引起动脉粥样硬化病变；1913 年Anitschkow单一使用胆固醇复制出类似人的主动脉的粥样硬化性病变，首次开创了AS的实验性研究。 5 1985年 Michael S. Brown和 Joseph L. Goldstein研究并详述了LDL受体在胆固醇代谢和调控中的关键作用，获得诺贝尔生理医学奖。Michael

2、S. BrownJoseph L. Goldstein610可见脂质条纹，20周后即可出现纤维斑块，若时间较长还可见到成熟薄纤维帽、大坏死脂核的斑块，甚至出现钙化斑块。洛克非勒大学Breslow 7NO signalingRobert F. FurchgottLouis J. IgnarroFerid Murad The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1998The Nobel Prize in Physiology or Medicine in 199889 1841年 Carl Von Rokitansky提出血栓形成学说。他指出动脉壁内层的沉

3、积物是源于纤维素和其他的血液成分而不是化脓的结果。后来，由纤维素和其它血液中的蛋白质变性产生了粥瘤，最后这些沉积物被一种包含有胆固醇结晶和脂质颗粒的果肉样物质所修饰。10动脉粥样硬化的脂质浸润学说（Lipid Infiltration Theory）是由德国病理学家Virchow于1863年所提出，认为动脉粥样硬化病变主要是因血浆脂质水平增高所引起。11低密度脂蛋白沉积和内皮低密度脂蛋白沉积和内皮细胞激活为前提而发生的细胞激活为前提而发生的动脉炎症。动脉炎症。R.Ross12n精氨酸学说（Arginine Hypothesis）n剪切应力学说(shear stress hypothesis)

4、EARL PHILIP BENDITT1314 病因学方面至今未能确定始动病因。 1961年 William Kannel在Framingham研究中首次提出危险因素的概念，大面积的人群调查研究发现了许多危险因素，1983年已报道246种。 巳确认的危险因素还在不断增加，现分为三类共达三百余种。 1516,共同的发病机制氧化应激。17n心梗发生并不与冠脉狭窄程度成正比。18n由检测技术的改进，对罪犯斑块的 详细观察和描述，大大促进AS病理学的研究。n 1989年，Muller描述了“动脉粥样性斑块变得易于破裂”的现象。1994年提出“vulnerable plaque，易损斑块”重要概念。 M

5、uller19n斑块基底部有大量新生微血管等等。20导致血小板激活和血栓形成的过程。21未知原因2223PlaqueFissure or RupturePlateletAggregationPlateletActivationPlateletAdhesionThromboticOcclusion24与“非己”及无害“非己”和病原体相关“非己”,并籍抗原递呈和共刺激信号两个环节赋予获得性免疫识别“自己”“非己”的能力。Charles Alderson Janeway Jr. 2520012001年年HanssonHansson：ASAS开始于动脉内开始于动脉内症介质、补体等。n最终引发血管免疫损

6、伤，导致AS病变。26A :TLRs蛋白的免疫组化分析人的正常动脉与颈总动脉蛋白的免疫组化分析人的正常动脉与颈总动脉AS斑块的斑块的TLR16（棕色）的表达。（棕色）的表达。27。28n用apoB-100肽链免疫apoE缺陷小鼠，特异性抗体水平升高，AS病变减少60%（见右图）。Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:879-884.Inhibition of Atherosclerosis in ApoE-Null Mice by Immunization with ApoB-100 Peptide Sequences29A: MyD88 and TLR

7、4 deficiency reduces the extent of aortic atherosclerosisLack of Toll like receptor 4 or myeloid differentiation factor 88 reduces atherosclerosis and alters plaque phenotype in mice deficient in apolipoprotein E.Kathrisn s. Michelsen,et al. PNAS. 2004;101:10679-10684B: Quantification of plaque area

8、s in whole aortas30内皮祖细胞来源31Schematic representation of atherogenesis斑块细胞的来源32 内皮祖细胞黏附到血管壁后，将从未成熟状态分化为成熟的内皮细胞，形成紧密连接，发挥内皮屏障作用。33nEPC的增殖能力明显高于成熟的循环内皮细胞（50：1），内皮细胞平均寿命约120 d，而斑块易发区其寿命只有几周。多种危险因素均可引发内皮细胞的损伤或死亡。n动脉粥样硬化易感区动脉分叉处，血液流变学改变，细胞缺血、缺氧，使细胞容易大面积死亡。34n骨髓干细胞移植实验发现，高脂血症动脉粥样硬化病变的平滑肌可来源于SPC。35细胞假说可能启示一

9、种新的思路，恢复骨髓产生内皮祖细胞的能力，或将外源性内皮祖细胞以修复血管，即使有损伤存在也能减慢其进程。363738n转录因子PPAR1基因治疗显著增高肝X受体、肝ABCA1表达，可促使apoE-/-小鼠斑块消退， 4周后斑块缩小。3940ApoE-/-小鼠喂高脂饮食40周以使其形成动脉粥样硬化病变。获取这些小鼠的主动脉弓，移植入apo-/-鼠（进展组）或野生鼠（消退组）体内。9周后，获取这些小鼠的主动脉弓，进行分析。 41，则大多数泡沫细胞的迁移受阻，说明CCR7在细胞迁移中起重要作用。4243 2004年9月30日，默克公司COX-2抑制剂罗非昔布事件44454647n动脉粥样血栓形成模型

10、4849 1908年，俄国病理学家Ignatowski用蛋和奶喂饲家兔引起动脉粥样硬化病变；1913 年Anitschkow单一使用胆固醇复制出类似人的主动脉的粥样硬化性病变，首次开创了AS的实验性研究。 50 1985年 Michael S. Brown和 Joseph L. Goldstein研究并详述了LDL受体在胆固醇代谢和调控中的关键作用，获得诺贝尔生理医学奖。Michael S. BrownJoseph L. Goldstein51 1841年 Carl Von Rokitansky提出血栓形成学说。他指出动脉壁内层的沉积物是源于纤维素和其他的血液成分而不是化脓的结果。后来，由纤维素和其它血液中的蛋白质变性产生了粥瘤，最后这些沉积物被一种包含有胆固醇结晶和脂质颗粒的果肉样物质所修饰。52动脉粥样硬化的脂质浸润学说（Lipid Infiltration Theory）是由德国病理学家Virchow于1863年所提出，认为动脉粥样硬化病变主要是因血浆脂质水平增高所引起。53低密度脂蛋白沉积和内皮低密度脂蛋白沉积和内皮细胞激活为前提而发生的细胞激活为前提而