肾上腺皮质激素及性激素实用教案

1、概述(i sh) 由内分泌腺或内分泌细胞分泌产生的高效化学信息传递物质，经组织液或血液传送到机体的各部位，对所由内分泌腺或内分泌细胞分泌产生的高效化学信息传递物质，经组织液或血液传送到机体的各部位，对所作用作用(zuyng)(zuyng)的靶细胞的靶细胞(target cell)(target cell)的生理活动起着兴奋性或抑制性作用的生理活动起着兴奋性或抑制性作用(zuyng)(zuyng)。第1页/共82页第一页，共82页。 有的比较分散，如消化道粘膜散在的内分泌细胞；下丘脑的神经内分有的比较分散，如消化道粘膜散在的内分泌细胞；下丘脑的神经内分泌细胞；肾脏的内分泌细胞泌细胞；肾脏的内分泌

2、细胞. .有的集中，形成腺体：如垂体、甲状腺、有的集中，形成腺体：如垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、胰岛、性腺甲状旁腺、肾上腺、胰岛、性腺 内分泌腺：无导管内分泌腺：无导管(dogun)(dogun)，活性化学物质直接分泌进入血管，循，活性化学物质直接分泌进入血管，循环至全身发挥调节作用环至全身发挥调节作用第2页/共82页第二页，共82页。内分泌激素内分泌激素(j s)(j s)的作用的作用 1.1.调节物质代谢与水盐代谢，维持内环境的稳态。调节物质代谢与水盐代谢，维持内环境的稳态。 2.2.调节细胞的分裂与分化，确保正常的发育、成熟、生长调节细胞的分裂与分化，确保正常的发育、成熟、生长 、衰

3、老过程、衰老过程(guchng)(guchng)。 3.3.影响神经系统的发育及活动，与学习、记忆及行为有关。影响神经系统的发育及活动，与学习、记忆及行为有关。第3页/共82页第三页，共82页。 4.4.促进生殖器官的发育成熟，调节受精、着床促进生殖器官的发育成熟，调节受精、着床(zhe chun(zhe chun) )、妊娠以及泌乳等生殖过程。、妊娠以及泌乳等生殖过程。 5.5.与神经系统密切配合使机体更好地适应环境变化。与神经系统密切配合使机体更好地适应环境变化。 激素药物用于因内分泌失调引起的疾病激素药物用于因内分泌失调引起的疾病, ,如胰岛素、如胰岛素、 性激素、肾上腺皮质激素等性激素

4、、肾上腺皮质激素等第4页/共82页第四页，共82页。14.1 甾体化学（Steroid ）第5页/共82页第五页，共82页。14.1.1 甾体的结构甾体的结构(jigu)和立体化学和立体化学123456789101911121314151617182021ABCD第6页/共82页第六页，共82页。14.1.1甾类的立体化学(l t hu xu) 甾类的化学结构均具有由A、B、C、D四个环稠合而成的环戊烷并多氢菲母核。A、B、C环构成部分氢化的菲环，D环为五元环戊烷。通常在A/B环稠合处（C-10）及C/D环稠合处(C-13)各有一个(y )角甲基，角甲基通常用实线表示。多数甾类在D环17位有侧

5、链。 123456789101911121314151617182021ABCD第7页/共82页第七页，共82页。 实际上主要实际上主要(zhyo)(zhyo)有有A/BA/B环为顺式和反式两种稠合方式，其特征为环为顺式和反式两种稠合方式，其特征为5-H5-H的取向。的取向。甾类化合物由此分为甾类化合物由此分为5-5-系和系和5-5-系两大类。天然甾类激素均属系两大类。天然甾类激素均属5-5-系，四个环之系，四个环之间均为反式稠合。间均为反式稠合。H HH HH HR RH HH HH HH HR RH H反反- -反反- -反反- -反反- -反反顺顺- -反反- -反反- -反反- -反反

6、 5 系 5 系第8页/共82页第八页，共82页。雌甾烷类（18C原子）孕甾烷类（21C原子）雄甾烷类（19C原子）14.1.1甾体的分类(fn li)和命名14.1.2.1 分类(fn li)第9页/共82页第九页，共82页。甾体药物甾体药物(yow)的分类的分类雄性激素雄性激素雌性激素雌性激素孕激素孕激素性激素OHO睾丸酮OHHO雌二醇OCOCH3黄体酮按作用(zuyng)分类第10页/共82页第十页，共82页。盐皮质激素糖皮质激素肾上腺皮质激素OHOCHOCOCH2OH醛固酮COCH2OHHOOOH氢化可的松第11页/共82页第十一页，共82页。雄雄激激素素：3 3- -酮酮4 4- -

7、 ，C C1 10 0、C C1 13 3各各有有一一个个角角甲甲基基，C C1 17 7 O OH H雌雌激激素素：A A环环芳芳香香化化， C C3 3C C1 17 7 O OH H孕孕激激素素：3 3- -酮酮4 4- - ，C C1 10 0、C C1 13 3各各有有一一个个角角甲甲基基，C C1 17 7甲甲基基酮酮C C1 17 7羟羟基基糖糖皮皮质质激激素素：3 3- -酮酮4 4- -，C C1 17 7 乙乙醇醇酮酮，C C1 11 1上上有有氧氧原原子子，C C1 17 7羟羟基基酚酚羟羟基基，C C1 10 0无无角角甲甲基基，C C1 13 3有有一一个个角角甲甲基

8、基，C C1 10 0、C C1 13 3各各有有一一个个角角甲甲基基，第12页/共82页第十二页，共82页。14.1.2.1 命名(mng mng) 甾类命名甾类命名(mng mng)(mng mng)时规定了几个最基本的碳环母体烃的名称，例如：时规定了几个最基本的碳环母体烃的名称，例如：5-5-雄甾烷（雄甾烷（19C19C原子），原子），5-5-雌甾烷（雌甾烷（18C18C原子），原子），5-5-孕甾烷（孕甾烷（21C21C原子）原子） ，命，命名名(mng mng)(mng mng)时，可看作相应碳环母烃的衍生物来命名时，可看作相应碳环母烃的衍生物来命名(mng mng)(mng mng

9、)。用。用烯表示部分未饱和甾类化合物烯表示部分未饱和甾类化合物取代基的构型取代基的构型- -位置位置(wi zhi)-(wi zhi)-名称名称- -母核母核- -官能官能团团第13页/共82页第十三页，共82页。17-17-羟基羟基(qingj)-(qingj)-雄甾雄甾-4-4-烯烯-3-3-酮酮OHO睾丸酮命名命名(mng mng)举例举例第14页/共82页第十四页，共82页。OCOCH3黄体酮 孕甾孕甾-4-4-烯烯-3-3，20-20-二酮二酮第15页/共82页第十五页，共82页。OHHO雌二醇雌甾雌甾-1-1，3 3，5 5（1010）- -三烯三烯-3-3，1717 - -二醇二

10、醇第16页/共82页第十六页，共82页。17-17-羟基羟基(qingj)-6-(qingj)-6-甲基甲基孕甾孕甾-4-4，6-6-二烯二烯-3-3，20-20-二酮醋二酮醋酸酯酸酯 O OA Ac cC CH H3 3C CO OC CH H3 3O O醋酸醋酸(c sun)甲地孕酮甲地孕酮第17页/共82页第十七页，共82页。OCOCH2CH2C6H5O19-19-去甲基去甲基-17-17-羟基羟基(qingj)(qingj)雄甾雄甾-4-4-烯烯-3-3-酮苯酮苯丙酸酯丙酸酯 苯丙酸诺龙苯丙酸诺龙第18页/共82页第十八页，共82页。甾类药物(yow)的合成 甾类药物的获得：甾类药物的

11、获得： 动物脏器提取法动物脏器提取法-已成为已成为(chngwi)(chngwi)历史历史 全合成法全合成法-仅限于个别化合物仅限于个别化合物 常用方法：常用方法： - -仿生合成，如黄体酮模仿体内方法，通过仿生合成，如黄体酮模仿体内方法，通过1717步反应得到步反应得到 - -以植物皂甙为原料的半合成法以植物皂甙为原料的半合成法 - -全合成法全合成法第19页/共82页第十九页，共82页。14.2肾上腺皮质激素是肾上腺皮质受到脑垂体前叶分泌是肾上腺皮质受到脑垂体前叶分泌(fnm)(fnm)的促肾上的促肾上腺激素的刺激所产生的一类激素腺激素的刺激所产生的一类激素 到目前为止到目前为止, ,共分

12、离到共分离到4747种甾类物质种甾类物质, ,其中其中7 7种种化合物生物活性最强化合物生物活性最强, ,例如可的松例如可的松(Cortisone)(Cortisone)、氢化可的松、氢化可的松(Hydrocortisone)(Hydrocortisone)、醛固酮醛固酮(Aldosterone)(Aldosterone)等。等。14.2.1 发现(fxin)与发展第20页/共82页第二十页，共82页。主要主要(zhyo)天然肾上腺皮质激素天然肾上腺皮质激素及结构特点及结构特点OOOOHOH 可的松CortisoneOHOOOHOH氢化可的松 CortisolOHOOOH 皮质酮Cortico

13、steroneOOOOHOOOHOHOOOHOHOHO 11-脱氢皮质酮 11-Dehydrocorticosterone 17a-Hydroxy-11-脱氧皮质酮17a-Hydroxy11deoxycorticosterone醛甾酮Aldosterone第21页/共82页第二十一页，共82页。可的松、氢化可的松主要调节糖、脂可的松、氢化可的松主要调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成及代谢，具有肪和蛋白质的生物合成及代谢，具有抗炎、抗风湿作用，称为抗炎皮质激抗炎、抗风湿作用，称为抗炎皮质激素，由于主要影响糖代谢，对水盐代素，由于主要影响糖代谢，对水盐代谢影响小，也称糖皮质激素。谢影响小，也称糖皮质激

14、素。醛固酮主要调节机体水盐代谢，维持醛固酮主要调节机体水盐代谢，维持(wich)(wich)电解质平衡，留钠排钾作电解质平衡，留钠排钾作用，影响体内盐水用，影响体内盐水 平衡，称为盐皮平衡，称为盐皮质激素。质激素。 第22页/共82页第二十二页，共82页。治疗肾上腺皮质功能紊乱、自身免疫性疾病、变态反治疗肾上腺皮质功能紊乱、自身免疫性疾病、变态反应性疾病。应性疾病。 皮质激素的副作用，长期使用皮质激素的副作用，长期使用(shyng)(shyng)皮质激素皮质激素使水盐代谢紊乱、负氮平衡、加重感染引起并发症。使水盐代谢紊乱、负氮平衡、加重感染引起并发症。第23页/共82页第二十三页，共82页。醋

15、酸(c sun)氢化可的松(Hydrocortisone Acetate) 化学名：化学名：11,17,21-11,17,21-三羟基三羟基- -孕甾孕甾-4-4-烯烯-3,20-3,20-二酮二酮-21-21-醋酸醋酸(c sun)(c sun)酯酯 用途：临床用于肾上腺皮质功能减退症，严重感染并发的毒血症，自身免疫性疾病，用途：临床用于肾上腺皮质功能减退症，严重感染并发的毒血症，自身免疫性疾病，过敏性疾病等。也有一定的盐皮质激素活性，长期应用可引起水钠潴留、水肿等多种过敏性疾病等。也有一定的盐皮质激素活性，长期应用可引起水钠潴留、水肿等多种副作用。副作用。 第24页/共82页第二十四页，共

16、82页。 化学结构改造(gizo) 提高药物的选择性，加强糖皮质激素作用，减少和消除盐皮质激素作用副作用：有影响水盐代谢的作用，使钠离副作用：有影响水盐代谢的作用，使钠离子从体内排出困难而发生水肿，引起一些子从体内排出困难而发生水肿，引起一些(yxi)并发症，产生皮质激素增多症等。并发症，产生皮质激素增多症等。糖皮质激素的结构(jigu)改造 第25页/共82页第二十五页，共82页。酯化：前药酯化：前药H HO OO OCOCH2OAcO OH H氢化可的松醋酸氢化可的松醋酸(c sun)酯酯第26页/共82页第二十六页，共82页。氢化可的松琥珀氢化可的松琥珀酸钠酸钠地塞米松地塞米松(d si

17、 m sn)磷酸钠磷酸钠H HO OO OO OH HC CO OC CH H2 2O OC CO OC CH H2 2C CH H2 2C CO OO ON Na aH HO OO OF FO OH HC CH H3 3C CO OC CH H2 2O OP PO ON Na aO ON Na aO OC-21C-21位的修饰位的修饰(xish)(xish)不改变糖皮质激不改变糖皮质激素活性。素活性。第27页/共82页第二十七页，共82页。氢化泼尼松氢化泼尼松泼尼松泼尼松A 环（环（1位双键位双键(shun jin)引入）引入）C CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OO

18、OH HC CO OC CH H2 2O OH HO OO OO OH H抗类风湿和抗变态抗类风湿和抗变态(binti)(binti)活性强于母活性强于母体体, ,而副作用较低。而副作用较低。第28页/共82页第二十八页，共82页。6 -甲基氢甲基氢化泼尼松化泼尼松6 氟氢化氟氢化泼尼松泼尼松B 环（环（6位位取代有效取代有效(yuxio)，增强抗炎，增强抗炎活性）活性）C CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OC CH H3 3O OH HC CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OF FO OH H第29页/共82页第二十九页，共82页。9 -氟氢化可的松

19、氟氢化可的松B B 环（环（9 9位位F F代）抗炎作用增强约十倍，代）抗炎作用增强约十倍，但是钠潴留作用增强约但是钠潴留作用增强约125125倍，多以软倍，多以软膏供外用，治疗皮脂膏供外用，治疗皮脂(p zh)(p zh)溢性溢性皮疹等。皮疹等。 C CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OFO OH H9第30页/共82页第三十页，共82页。C环环C11-OH是必须是必须(bx)的，的，C11也可以是羰基也可以是羰基C CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OO OH HC CO OC CH H2 2O OH HO OO OO OH H第31页/共82页第三

20、十一页，共82页。醋酸醋酸(c sun)曲曲安奈德安奈德醋酸醋酸(c sun)肤轻松肤轻松C CH H3 3C CH H3 3O OH HO OO OF FO OF FC CO OC CH H2 2O OA Ac cD环环O OC CH H3 3C CH H3 3H HO OO OCF FO OOCH2OAc1、C16 羟基羟基(qingj)化化引入引入9-F9-F的同时引入的同时引入16-OH16-OH可减低钠潴留作用，可减低钠潴留作用，16-OH16-OH及及17-OH17-OH与丙酮缩和生成缩与丙酮缩和生成缩酮能提高抗炎作用。例如醋酸曲安奈德抗炎作用增强约酮能提高抗炎作用。例如醋酸曲安奈

21、德抗炎作用增强约5 5倍，几无钠潴留作用。倍，几无钠潴留作用。引入引入 ，6-F 6-F ，9-F9-F，16-OH,16-OH,并将并将16-OH16-OH及及17-OH17-OH与丙酮缩和生成缩酮与丙酮缩和生成缩酮 例如醋酸氟轻松抗炎作用比氢化可的松约强例如醋酸氟轻松抗炎作用比氢化可的松约强100100倍，制成软膏外用，用于各种皮炎、皮肤倍，制成软膏外用，用于各种皮炎、皮肤病。病。第32页/共82页第三十二页，共82页。地塞米松地塞米松(d si m sn) 倍他米松倍他米松C CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OF FO OH HC CH H3 3C CH H3 3C

22、 CO OC CH H2 2O OH HH HO OO OF FO OH HD环环2、C16 甲基的引入甲基的引入为了为了(wi le)稳定稳定17-酮醇侧链酮醇侧链引入引入9-F9-F的同时引入的同时引入16-CH316-CH3可减低钠潴留可减低钠潴留作用，地塞米松作用，地塞米松(d si m (d si m snsn)(Dexamethasone) )(Dexamethasone) 抗炎作用增强抗炎作用增强, ,钠潴钠潴留作用轻微，为临床上常用的抗炎皮质激素留作用轻微，为临床上常用的抗炎皮质激素. .第33页/共82页第三十三页，共82页。14.3 雄性激素和同化(tnghu)激素 内源性

23、雄激素是由胆固醇作起始物在睾丸和肾上腺皮质内合成。内源性雄激素是由胆固醇作起始物在睾丸和肾上腺皮质内合成。 雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。 - -雄性副性征。雄性副性征。 - -促进蛋白质合成。促进蛋白质合成。 雄性激素促进男性性器官及副性征的发育、成熟，对抗雌激素抑制雄性激素促进男性性器官及副性征的发育、成熟，对抗雌激素抑制, ,抑制子宫内膜生长抑制子宫内膜生长(shngzhng)(shngzhng)及及卵巢卵巢, ,垂体功能。临床上用于内源性激素分泌不足的补充治疗；垂体功能。临床上用于内源性激素分泌不足的补充治疗；第34页/共82页第三十四页，共8

24、2页。 具有蛋白同化作用。促进蛋白质合成和骨质形成具有蛋白同化作用。促进蛋白质合成和骨质形成, ,刺激骨髓造血功能刺激骨髓造血功能, ,以及蛋白以及蛋白质代谢质代谢, ,从而使肌肉增长从而使肌肉增长, ,体重增加。体重增加。 对雄性激素的结构对雄性激素的结构(jigu)(jigu)改造发展了蛋白同化激素，雄性激素的副作用减改造发展了蛋白同化激素，雄性激素的副作用减小。临床上用于治疗病后虚弱；营养不良；消耗性疾病等小。临床上用于治疗病后虚弱；营养不良；消耗性疾病等第35页/共82页第三十五页，共82页。1.雄性激素 睾酮睾酮(Testasterone)是睾丸是睾丸(o wn)分泌的激素，它在消化

25、道内易被破坏，分泌的激素，它在消化道内易被破坏，口服无效。注射剂为其油溶液，作用维持时间短。口服无效。注射剂为其油溶液，作用维持时间短。 结构特点：结构特点：C10-含角甲基（含角甲基（C19-CH3）；）；4-烯烯-3-酮结构；酮结构；C17含含OH或或O OHO第36页/共82页第三十六页，共82页。睾酮口服易吸收睾酮口服易吸收(xshu)，但在肝脏迅，但在肝脏迅速被灭活，所以口服速被灭活，所以口服实际无效。实际无效。怎样改进？怎样改进？第37页/共82页第三十七页，共82页。睾酮的结构睾酮的结构(jigu)修饰修饰一、酯化 1、酯化后不易(b y)代谢，稳定性 提高 2、酯化后脂溶性增加

26、，长效第38页/共82页第三十八页，共82页。OORRCOC2H5COC6H13COC10H21COCH2C6H5SiMe3丙酸睾丸素（2-4天）庚酸睾丸素（4周）十一酸睾丸素（50天）苯乙酸睾丸素（2-4周）三甲基硅醚睾丸素第39页/共82页第三十九页，共82页。二、 17-烃基的引入O OO OH HC CH H3 3甲基睾丸素第40页/共82页第四十页，共82页。结论：甲基睾丸素可以口服原因：改变(gibin)17 -羟基的性质 仲醇 叔醇第41页/共82页第四十一页，共82页。甲睾酮(Methyltestosterone) 化学名：17-甲基-17-羟基-雄甾-4-烯-3-酮 用途：甲

27、睾酮为雄性激素，可口服(kuf)。临床用于男性性腺机能减退症，无睾症和隐睾症；妇科子宫肌瘤、子宫内膜异位症等。第42页/共82页第四十二页，共82页。蛋白同化(tnghu)激素 蛋白同化作用，指可以促进蛋白质合成，减少蛋白质分解代谢，使体重增加，肌肉发达，同时促进钙、磷的吸收，促进骨细胞间质形成，加速骨钙化。 睾酮曾作为(zuwi)同化激素用于临床，但有很强的雄激素活性，不是理想的同化激素。 睾酮化学结构中去除19位甲基，同化作用增强，雄性激素活性降低。例如苯丙酸诺龙(Nandrolone Phenylpropionate)用于临床 第43页/共82页第四十三页，共82页。1、2-取代(qdi

28、)甲基睾酮类OHOHCH3HOHOHCH3NNH 羟甲烯龙同化(tnghu)活性：3倍雄激素活性：1/2 司坦唑醇同化(tnghu)活性：30倍第44页/共82页第四十四页，共82页。2、19-去甲基睾丸素类苯丙酸诺龙肌注同化(tnghu)激素H HO OO OC CO OC CH H2 2C CH H2 2C C6 6H H5 5第45页/共82页第四十五页，共82页。苯丙酸诺龙(Nandrolone Phenylpropionate) 化学名：17-羟基-雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯 19位去除甲基，同化作用增强，雄性激素活性降低( jingd)。临床用于慢性消耗性疾病、严重灼伤、手术前后

29、、骨折不易愈合等 .第46页/共82页第四十六页，共82页。 雄性激素的构效关系(gun x) 5-5-雄甾烷是雄激素的基本结构，甾类骨架是必须的。雄甾烷是雄激素的基本结构，甾类骨架是必须的。 17-17-羟基对雄性激素的活性是重要的。羟基对雄性激素的活性是重要的。1717- -烷基具有口服活性。烷基具有口服活性。 3-3-酮和酮和3 3-OH-OH的引入能增强雄激素活性。的引入能增强雄激素活性。 2 2位引入羟亚甲基，能增加同化位引入羟亚甲基，能增加同化(tnghu)(tnghu)活性，活性，19-19-去甲雄激素能增加同去甲雄激素能增加同化化(tnghu)(tnghu)活性与雄激素活性的比

30、值。活性与雄激素活性的比值。第47页/共82页第四十七页，共82页。14.4雌激素 由雌性动物卵巢分泌由雌性动物卵巢分泌, ,促进雌性动物等第二性征的发促进雌性动物等第二性征的发 育和性器官成熟，还与孕激育和性器官成熟，还与孕激素一起完成性周期、素一起完成性周期、 妊娠、哺乳等。临床上用于治疗女性性功能疾病、更年期妊娠、哺乳等。临床上用于治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松症综合症、骨质疏松症 雌激素是甾类激素中最早发现的。雌激素是甾类激素中最早发现的。3030年代年代, ,从孕妇尿液中分离得到从孕妇尿液中分离得到(d do)(d do)雌雌二醇二醇/ /雌酚酮雌酚酮/ /雌三醇后知前两

31、种是卵巢分泌的原始激素，雌三醇为代谢产物。三雌三醇后知前两种是卵巢分泌的原始激素，雌三醇为代谢产物。三者的活性为者的活性为100100：1010：3 3。第48页/共82页第四十八页，共82页。第49页/共82页第四十九页，共82页。雌二醇 雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17-二醇 结构( jigu)特点： C19-去甲基； A环为芳香环；C3-OH； C17-OHHOCH3OHHH1351017第50页/共82页第五十页，共82页。 雌二醇口服无效。原因(yunyn)是部分被肠道的微生物降解，在肠道被迅速吸收一部分，但在肝脏很快被代谢。第51页/共82页第五十一页，共82页。结构(ji

32、gu)改造目标 雌二醇已经具有足够的活性，雌二醇已经具有足够的活性，10108 8101010mol/L10mol/L浓度下就有生理作用。浓度下就有生理作用。 化学结构改造时考虑的问题不是药效化学结构改造时考虑的问题不是药效(yo xio)(yo xio)，而是如何使用方便、，而是如何使用方便、副作用小。副作用小。第52页/共82页第五十二页，共82页。雌性激素的结构雌性激素的结构(jigu)改造改造1、酯化(成为(chngwi)前药，长效）苯甲酸雌二醇戊酸雌二醇雌二醇二丙酸酯O OH HH HO OC6H5COOOCO(CH2)3CH3OCOC2H5C2H5COO第53页/共82页第五十三页

33、，共82页。2、炔化和醚化（可以(ky)口服）炔雌醇 炔雌醚长效口服(kuf)雌激素CH HO OOHCHCHOHCO第54页/共82页第五十四页，共82页。己烯雌酚（反式）非甾雌激素：非甾雌激素：Schucler（1946年）提出年）提出(t ch)，分子中在一刚性甾体母核二端的富分子中在一刚性甾体母核二端的富电子基团（电子基团（-OH，2等）之间的距离应在等）之间的距离应在0.855nm，而，而分子宽度应为分子宽度应为0.388nm。0.388nm0.855nm0.855nm0.388nmOHH HO OOHH HO O第55页/共82页第五十五页，共82页。己烯雌酚(Diethylsti

34、lbestrol) 化学名：化学名：(E)-4,4-(1,2-(E)-4,4-(1,2-二乙基二乙基-1,2-1,2-亚乙烯基亚乙烯基) )双苯酚双苯酚 己烯雌酚结构己烯雌酚结构(jigu)(jigu)中有双键，反式供药。中有双键，反式供药。H3CCH3HOOH第56页/共82页第五十六页，共82页。用途(yngt) 为全合成的非甾雌激素，可口服为全合成的非甾雌激素，可口服 用途与雌二醇相同用途与雌二醇相同(xin(xin tn tn) )，也用于应急避孕药和前列腺癌。，也用于应急避孕药和前列腺癌。 其它：丙酸己烯雌酚、磷酸己烯雌酚其它：丙酸己烯雌酚、磷酸己烯雌酚 第57页/共82页第五十七页

35、，共82页。雌激素拮抗剂（目的：纠正生育过程(guchng)和治疗肿瘤等） 阻抗型雌激素：与靶组织的雌激素受体相互作用，如雌三醇，由于从受体解阻抗型雌激素：与靶组织的雌激素受体相互作用，如雌三醇，由于从受体解离太快，因而离太快，因而(yn r)不能产生强的雌激素作用。不能产生强的雌激素作用。 具三苯乙烯结构的抗雌激素具三苯乙烯结构的抗雌激素 芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂第58页/共82页第五十八页，共82页。氯米芬氯米芬 ：治：治疗疗(zhlio)(zhlio)不孕症不孕症 他莫昔芬：他莫昔芬：治疗治疗(zhlio)(zhlio)乳腺癌乳腺癌雷洛昔芬雷洛昔芬 三苯乙烯抗雌激素三苯乙烯抗雌激素与

36、雌激素受体呈现强且持久与雌激素受体呈现强且持久(chji)的结合，的结合，产生抗雌激素产生抗雌激素-受体复合物。受体复合物。SOOHOHONCH2CH2ONCH3CH3XCl= C2H5RXR=HXR=第59页/共82页第五十九页，共82页。选择性雌激素受体调节剂选择性雌激素受体调节剂能在乳腺能在乳腺(rxin)或子宫阻或子宫阻断雌激素的作用，又能作为断雌激素的作用，又能作为雌激素样分子保持骨密度，雌激素样分子保持骨密度，降低循环中胆固醇水平。降低循环中胆固醇水平。雷洛昔芬：拮抗卵巢、乳腺雷洛昔芬：拮抗卵巢、乳腺(rxin)雌激素的受体，激雌激素的受体，激动骨雌激素受体，用于治疗动骨雌激素受体

37、，用于治疗骨质疏松症。骨质疏松症。第60页/共82页第六十页，共82页。雄烯二酮雄烯二酮芳香化酶芳香化酶芳香化酶抑制剂雌酮雌酮雌二醇雌二醇芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂H HO OO OO OH HH HO OO OO第61页/共82页第六十一页，共82页。雄烯二酮衍生物OOOOSNH2三唑衍生物NNCCNNNNNNNCCN来曲唑第62页/共82页第六十二页，共82页。雌性激素的构效关系(gun x) 雌甾母核，雌甾母核，A A环芳香化，环芳香化，3 3位羟基，位羟基， 17- 17-羟基是必须的，且保持一定距离羟基是必须的，且保持一定距离(jl)(jl) 甾类母核不是必须的甾类母核不是必须的第

38、63页/共82页第六十三页，共82页。14.5孕激素 孕激素是卵泡排卵后形成孕激素是卵泡排卵后形成(xngchng)的黄体分泌的激的黄体分泌的激素，黄体酮（素，黄体酮（Progesterone）为天然的孕激素。）为天然的孕激素。 与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征，主要用与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征，主要用于保护妊娠，与雌激素配伍用做口服避孕药，也用在雌激于保护妊娠，与雌激素配伍用做口服避孕药，也用在雌激素替补治疗中素替补治疗中,起抵消副作用起抵消副作用 。OO第64页/共82页第六十四页，共82页。黄体酮 命名(mng mng)：孕甾-4-烯-3、20-二酮 结构特点：

39、C10含角甲基； 4-烯-3、20-二酮； C17-含2个C的衍生物 1.黄体酮及其衍生物第65页/共82页第六十五页，共82页。黄体酮口服从胃肠道吸收，黄体酮口服从胃肠道吸收，在肝脏被迅速破坏，所以在肝脏被迅速破坏，所以只能用油剂注射只能用油剂注射(zhsh)。如何解决？如何解决？OCOCH3黄体酮第66页/共82页第六十六页，共82页。OCOCH3黄体酮OCOHOCH3孕激素结构孕激素结构(jigu)修饰以及构效关系修饰以及构效关系（一）黄体酮的衍生物（一）黄体酮的衍生物无孕激素活性第67页/共82页第六十七页，共82页。1 1、C17 -OHC17 -OH酯化（长效）酯化（长效）17-1

40、7-乙酰氧基黄体酮乙酰氧基黄体酮 己酸羟孕酮己酸羟孕酮 （有一定口服（有一定口服(kuf)(kuf)活性）（临床用注射活性）（临床用注射给药，长效）给药，长效）O OA Ac cC CO OC CH H3 3O OO OC CO OC CH H3 3O OC CO OC C5 5H H1 11 1第68页/共82页第六十八页，共82页。2、C 6 取代(qdi)（代谢障碍化，可以口服）醋酸(c sun)(c sun)甲地孕酮O OO OA Ac cC CH H3 3C CO OC CH H3 3O OO OA Ac cC Cl lC CO OC CH H3 3O OA Ac cC CH H3

41、3C CO OC CH H3 3O O醋酸(c sun)氯地孕酮醋酸甲羟孕酮第69页/共82页第六十九页，共82页。（二）（二）1717 - -孕甾化合物孕甾化合物COHCHO O炔孕酮(yn tn)妊娠素为了寻找口服雄激素，在睾酮的为了寻找口服雄激素，在睾酮的1717位引位引入乙炔基，得到具有入乙炔基，得到具有(jyu)(jyu)孕激素活孕激素活性的炔孕酮性的炔孕酮 (Ethisterone (Ethisterone，妊娠素，妊娠素),),所所得化合物呈现孕激素活性，是一个有效的得化合物呈现孕激素活性，是一个有效的口服孕激素。口服孕激素。第70页/共82页第七十页，共82页。1944年，发现

42、黄体酮失去C19甲基后，所得(su d)化合物的活性相当或高于黄体酮。OOOO活性：8倍第71页/共82页第七十一页，共82页。O OH HOHC CC CH H在炔孕酮（妊娠在炔孕酮（妊娠(rnshn)(rnshn)素）结构中去素）结构中去除除19-19-甲基，口服孕激素活性较妊娠甲基，口服孕激素活性较妊娠(rnshn)(rnshn)素强素强5 5倍，称为炔诺酮倍，称为炔诺酮(Norethisterone)(Norethisterone)。炔诺酮的活性是黄体酮的炔诺酮的活性是黄体酮的7575倍，被用于治倍，被用于治疗孕激素紊乱，与雌激素合用成为重要的疗孕激素紊乱，与雌激素合用成为重要的口服避孕药。口服避孕药。炔诺酮第72页/共82页第七十二页，共82页。C CH HC COHO O炔诺孕酮(yn tn)将炔诺酮结构中将