药理学课件之41章氨基糖苷类抗生素

1、氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 （Aminoglycoside antibiotics）Selman A. Waksman发展史n19431943年发现的链霉素年发现的链霉素，这一结构系从链霉菌分泌物中分离获，这一结构系从链霉菌分泌物中分离获得，主要应用于对结核病的治疗。链霉素有比较严重的耐药得，主要应用于对结核病的治疗。链霉素有比较严重的耐药性问题，且会损害第八对脑神经造成耳聋。性问题，且会损害第八对脑神经造成耳聋。n19571957年，人们从卡那霉素链霉菌中提取出年，人们从卡那霉素链霉菌中提取出卡那霉素卡那霉素，用于治，用于治疗革兰氏阴性菌感染，为了解决卡那霉素耐药菌株的问题，疗革兰氏阴

2、性菌感染，为了解决卡那霉素耐药菌株的问题，人们在卡那霉素的基础上进行结构改造，开发了人们在卡那霉素的基础上进行结构改造，开发了阿米卡星、阿米卡星、妥布霉素妥布霉素等新药。等新药。n19631963年，人们从小单孢菌发酵液中分离了年，人们从小单孢菌发酵液中分离了庆大霉素庆大霉素，这是一，这是一种氨基糖苷类物质的混合物，有较好的抗革兰氏阴性菌和相种氨基糖苷类物质的混合物，有较好的抗革兰氏阴性菌和相对低的毒性，应用比较广泛。对低的毒性，应用比较广泛。n19701970年代，人们又从链霉菌中提取出了年代，人们又从链霉菌中提取出了新霉素、核糖霉素新霉素、核糖霉素等等比较早的氨基糖苷类药物更加安全。比较早

3、的氨基糖苷类药物更加安全。讲讲 授授 内内 容容一、氨基糖苷类抗生素的共性一、氨基糖苷类抗生素的共性 二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用一、氨基糖苷类抗生素的共性一、氨基糖苷类抗生素的共性（一）（一）化学结构化学结构相似相似 （二）（二）体内过程体内过程相似相似 （三）（三）抗菌谱抗菌谱相似相似 （四）（四）抗菌机理抗菌机理相似相似 （五）（五）耐药性耐药性相似相似 （六）（六）不良反应不良反应相似相似一、氨基糖苷类抗生素的共性一、氨基糖苷类抗生素的共性【基本基本结构结构】氨基糖苷类抗生素是由氨基糖苷类抗生素是由苷元和氨基糖苷元和氨基糖分子通过氧桥连接而成

4、。分子通过氧桥连接而成。 氨基糖氨基糖 + + 氨基环醇（苷元）氨基环醇（苷元） 氨基糖苷氨基糖苷一、氨基糖苷类抗生素的共性一、氨基糖苷类抗生素的共性【抗菌机理抗菌机理】u抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成的全过程的全过程(起始、延伸、终止起始、延伸、终止) 静止期杀菌药静止期杀菌药 1. 起始阶段：起始阶段：抑制抑制30S亚基始动复合物和亚基始动复合物和70S亚基始亚基始动复合物的形成动复合物的形成 2. 延伸阶段：延伸阶段：与与30S亚基的亚基的P10蛋白结合，致蛋白结合，致A位歪曲，位歪曲，mRNA错译，阻止移位；错译，阻止移位； 3. 终止阶段：终止阶段：阻止终止密码子与阻止终止密码子与A位

5、结合；阻止位结合；阻止70S 亚基的解离。亚基的解离。阻碍多核糖体阻碍多核糖体解聚和组装解聚和组装, ,核糖体耗核糖体耗竭竭氨基糖苷类氨基糖苷类抗菌机理示意图抗菌机理示意图aminoglycosidesTarget :核糖体核糖体30亚基亚基细菌蛋白质合成细菌蛋白质合成rRNAAP肽链延伸阶段肽链延伸阶段起始阶段起始阶段终止阶段终止阶段RAP转肽酶转肽酶移位酶移位酶肽链延伸阶段肽链延伸阶段起始阶段起始阶段终止阶段终止阶段RAPAPaminoglycosides细菌核糖体细菌核糖体真核细胞核糖体真核细胞核糖体aminoglycosdesantibacterial mechanisms氨基糖苷类抗

6、菌机制氨基糖苷类抗菌机制u干扰细菌胞浆膜的通透性干扰细菌胞浆膜的通透性破坏细菌体屏障保护作用破坏细菌体屏障保护作用G- cellenvelope一、氨基糖苷类抗生素的共性一、氨基糖苷类抗生素的共性【耐药性【耐药性】1.1.产生钝化酶产生钝化酶 磷酸转移酶磷酸转移酶, ,核苷转移酶核苷转移酶, ,乙酰转移酶；乙酰转移酶；2.2.细胞膜通透性下降细胞膜通透性下降 如绿脓杆菌对链霉素的耐药；如绿脓杆菌对链霉素的耐药；3.3.修饰靶蛋白（修饰靶蛋白（P P1010蛋白）蛋白）如结核杆菌对链霉素耐药；如结核杆菌对链霉素耐药； 4.4.缺乏主动转运功能缺乏主动转运功能 如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药。如厌氧菌

7、对氨基糖苷类的耐药。aminoglycosidesresistance氨基糖苷类耐药性n耐药机制：耐药机制：钝化酶钝化酶 modifying enzyme lAcetylase,AC 乙酰化酶乙酰化酶lAdenylase,AD 腺苷化酶腺苷化酶lPhosphorylase, P 磷酸化酶磷酸化酶aminoglycosidesresistance氨基糖苷类耐药性氨基糖苷类耐药性n耐药机制：耐药机制：钝化酶钝化酶 不同钝化酶灭活不同的药物不同钝化酶灭活不同的药物不完全交叉耐药不完全交叉耐药同一种钝化酶灭活多种药物同一种钝化酶灭活多种药物完全交叉耐药完全交叉耐药膜对药物通透性降低膜对药物通透性降低G

8、- cellenvelope一、氨基糖苷类抗生素的共性一、氨基糖苷类抗生素的共性【体内过程体内过程】 1.1.吸收：为吸收：为有机强碱有机强碱，口服难吸收，仅用于肠道，口服难吸收，仅用于肠道感染和肠道消毒；感染和肠道消毒； 2.2.分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液液; ; 在在耳淋巴液和肾皮质耳淋巴液和肾皮质中浓度高；中浓度高； 可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障；可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障； 3.3.消除：不被代谢，消除：不被代谢，原形肾小球滤过原形肾小球滤过排泄排泄 原形经肾排泄，尿中浓度很高，肾功能不全时应原形经肾排泄，尿中浓度很高，

9、肾功能不全时应注意调整剂量及时间注意调整剂量及时间一、氨基糖苷类抗生素的共性一、氨基糖苷类抗生素的共性【抗菌谱【抗菌谱】1.1. G G- -菌菌 对对 G G- -杆菌有强大的杀灭作用；杆菌有强大的杀灭作用； 对对 G G- -球菌效差球菌效差 耐药金葡菌：有效耐药金葡菌：有效2. G2. G+ +菌菌 链球菌：无效链球菌：无效 3 3、结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星、结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星 4 4、肠球菌、厌氧菌：无效、肠球菌、厌氧菌：无效 抗菌特点抗菌特点n属静止期杀菌药属静止期杀菌药n对对需氧菌有效需氧菌有效（氧依赖性的主动转运过氧依赖性的主动转运过程）程），对厌氧

10、菌无效（天然耐药），对厌氧菌无效（天然耐药）n有有浓度依赖性浓度依赖性（峰浓度）：给药后（峰浓度）：给药后303090min90min达峰浓度。达峰浓度。n在在碱性环境碱性环境中抗菌作用增强中抗菌作用增强抗菌特点抗菌特点l抗菌后效应（抗菌后效应（PAEPAE）：本类药对）：本类药对G G- -杆菌明显。体外试杆菌明显。体外试验结果，一般是验结果，一般是1 13h3h，体内，体内PAEPAE试验更长。试验更长。l首次接触效应（首次接触效应（First expose effect, FEE）：抗菌药：抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连

11、续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间（数小时）后才种明显的效应，需要间隔相当时间（数小时）后才会起作用。本类药有明显的会起作用。本类药有明显的FEE。一、氨基糖苷类抗生素的共性一、氨基糖苷类抗生素的共性【临床应用【临床应用】1.1. 敏感需氧革兰氏阴性杆菌所致的全身感染敏感需氧革兰氏阴性杆菌所致的全身感染 严严重时与其他药合用重时与其他药合用2. 2. 联合用药治疗革兰氏阳性菌感染联合用药治疗革兰氏阳性菌感染 常与耐酶常与耐酶青霉素、利福平或万古霉素合用青霉素、利福平或万古霉素合用 3 3、结核杆菌和非典型分支杆菌感

12、染、结核杆菌和非典型分支杆菌感染 链霉素链霉素 阿阿米卡星米卡星 一、氨基糖苷类抗生素的共性一、氨基糖苷类抗生素的共性【不良反应不良反应】1.1. 耳毒性：损害第耳毒性：损害第8 8对脑神经，包括：对脑神经，包括： 前庭神经损害：前庭神经损害：眩晕、眩晕、 头昏、恶心、呕吐；头昏、恶心、呕吐； 耳蜗神经损害：耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低耳鸣、听力降低 、甚至永久性耳聋、甚至永久性耳聋机制：药物阻碍毛细胞糖代谢和能量利用，使细机制：药物阻碍毛细胞糖代谢和能量利用，使细 胞膜胞膜NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶功能障碍，毛细胞受损酶功能障碍，毛细胞受损预防：预防： j询问早期症状（眩

13、晕、耳鸣），检查听力；询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力；k避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效利尿避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用；药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用； H1H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用。受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用。聋哑人为何逐年增多？聋哑人为何逐年增多？n报道：我国每年新增三万名聋哑儿童，在一对夫报道：我国每年新增三万名聋哑儿童，在一对夫妇只有一个孩子的今天，为何聋哑人为何逐年增妇只有一个孩子的今天，为何聋哑人为何逐年增多？多？ 先天性先天性 92例例 21.30%n432例例 后天性后天性 32

14、2例例 74.50% 疾病致聋疾病致聋 34例例 10.56% 322例例 药物致聋药物致聋 288例例 89.44%链霉素链霉素 202 例例 70.14%联合用药联合用药51例例17.7%三岁以前致聋三岁以前致聋 95.84%不合理用药不合理用药67.33%一、氨基糖苷类抗生素的共性一、氨基糖苷类抗生素的共性【不良反应不良反应】2.2. 肾毒性肾毒性 表现：表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等；蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等；机制机制：经肾排泄并在肾皮质内蓄积，损害近曲经肾排泄并在肾皮质内蓄积，损害近曲小管上皮细胞小管上皮细胞预防：预防：避免与肾毒性的药物合用，避免与肾毒性的药物合用，

15、 如第一代如第一代头孢菌素、万古霉素、多粘菌素等；头孢菌素、万古霉素、多粘菌素等； 【不良反应不良反应】3. 3. 神经肌肉麻痹：氨基苷类可阻滞运动神经神经肌肉麻痹：氨基苷类可阻滞运动神经- -肌肉肌肉接头，接头，原因：原因：可能是氨基苷类与可能是氨基苷类与CaCa2+2+结合，或在突触前膜结合，或在突触前膜与与CaCa2+ 2+ 竞争钙结合部位，阻止竞争钙结合部位，阻止CaCa2+2+参与乙酰胆参与乙酰胆碱的释放所致碱的释放所致防治：防治：葡萄糖酸钙、新斯的明葡萄糖酸钙、新斯的明 不宜静脉给药；肾功能减退，血钙过低，不宜静脉给药；肾功能减退，血钙过低， 重症肌无力，合用肌松剂、全麻药易发生重

16、症肌无力，合用肌松剂、全麻药易发生一、氨基糖苷类抗生素的共性一、氨基糖苷类抗生素的共性一、氨基糖苷类抗生素的共性一、氨基糖苷类抗生素的共性【不良反应不良反应】 4 4、过敏反应（以链霉素多见）、过敏反应（以链霉素多见）表现：表现：嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞 、皮疹、药热、过敏性休克等、皮疹、药热、过敏性休克等特点：特点：过敏性休克发生率低，但死亡率高过敏性休克发生率低，但死亡率高防治防治 ：（1 1）皮试）皮试 （2 2）葡萄糖酸钙）葡萄糖酸钙 + + 肾上腺素肾上腺素二、主要氨基糖苷类抗生素二、主要氨基糖苷类抗生素第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第一个抗结核药。第一个用于临床的氨基糖苷类

17、抗生素，亦是第一个抗结核药。 【抗菌谱抗菌谱】对结核杆菌、对结核杆菌、G G- -杆菌作用强，对铜绿假单胞菌杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效无效 【耐药性耐药性】细菌对链霉素易产生耐药性细菌对链霉素易产生耐药性 【临床应用临床应用】（1 1）兔热病、鼠疫兔热病、鼠疫首选首选 （2 2）结核病：结核病：+ + 其他抗结核药其他抗结核药 （3 3）细菌性心内膜炎：细菌性心内膜炎：+ + 青霉素青霉素 （4 4）布鲁菌病布鲁菌病 ( (合用多西环素合用多西环素) ) 【不良反应不良反应】耳毒性最常见（前庭损害为主），其次为肌毒性耳毒性最常见（前庭损害为主），其次为肌毒性 过敏性休克，亦有肾毒性，已少用

18、过敏性休克，亦有肾毒性，已少用链霉素（链霉素（StreptomycinStreptomycin）n1 1、患者，男，、患者，男，4040岁，牧民，近二个月乏力、发岁，牧民，近二个月乏力、发热出汗、游走性关节痛，热呈弛张型，发病以来，热出汗、游走性关节痛，热呈弛张型，发病以来，曾有曾有3 35 5天的间歇，之后仍发生如前，用天的间歇，之后仍发生如前，用PGPG治疗治疗三周无效，病人有接触流产羊病史，未接种过任三周无效，病人有接触流产羊病史，未接种过任何疫苗，该病人宜选用：何疫苗，该病人宜选用：nA PG+A PG+红霉素红霉素 B B 多西环素多西环素+ +链霉素链霉素 C C 氯霉素氯霉素+P

19、G D +PG D 庆大霉素庆大霉素+ +羧苄西林羧苄西林 E E 阿米卡星阿米卡星+ +红红霉素霉素二、主要氨基糖苷类抗生素二、主要氨基糖苷类抗生素临床临床最常用最常用的氨基糖苷类抗生素的氨基糖苷类抗生素 1.1. 对对G G- -杆菌包括绿脓杆菌杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有作用强，金葡菌有效，结核杆菌疗效差或无效；效，结核杆菌疗效差或无效； 2. 2. 耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见多见庆大霉素（庆大霉素（GentamycinGentamycin）临床应用临床应用合用合用-内酰胺类内酰胺类严重严重G G- -杆菌感染，或病因未明杆菌感染，或

20、病因未明G G- -杆菌混杆菌混合感染，肠球菌、合感染，肠球菌、G G- -杆菌或铜绿假单胞菌所致心内膜炎杆菌或铜绿假单胞菌所致心内膜炎合用羧苄西林合用羧苄西林铜绿假单胞菌感染铜绿假单胞菌感染合用甲硝唑或氯霉素合用甲硝唑或氯霉素盆腔、腹腔需氧与厌氧菌混合感染盆腔、腹腔需氧与厌氧菌混合感染尿路、人工心瓣膜术前，口服用于肠道感染或肠道术前准备尿路、人工心瓣膜术前，口服用于肠道感染或肠道术前准备眼科、皮肤科、耳鼻喉科和外科的局部感染眼科、皮肤科、耳鼻喉科和外科的局部感染二、主要氨基糖苷类抗生素二、主要氨基糖苷类抗生素1.1.抗菌谱与链霉素相似，对抗菌谱与链霉素相似，对结核杆菌结核杆菌有效，有效， 对

21、绿脓杆菌无效；对绿脓杆菌无效；2.2.耳毒性、肾毒性耳毒性、肾毒性大，仅次于新霉素，细菌大，仅次于新霉素，细菌 易耐药；易耐药；3.3.临床少用，可作为临床少用，可作为二线抗结核药。二线抗结核药。卡那霉素（卡那霉素（KanamycinKanamycin）二、主要氨基糖苷类抗生素二、主要氨基糖苷类抗生素1.1. 抗菌谱最广抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌均有效；均有效；2.2. 对钝化酶稳定，对钝化酶稳定，不易产生耐药性不易产生耐药性 3.3. 用于对常用氨基糖苷类耐药菌株的感染用于对常用氨基糖苷类耐药菌株的感染首选首选阿米卡星（阿米卡星（AmikacinA

22、mikacin，丁胺卡那霉素），丁胺卡那霉素）二、主要氨基糖苷类抗生素二、主要氨基糖苷类抗生素妥布霉素妥布霉素：对绿脓杆菌的作用较庆大强，且无交叉耐药；主：对绿脓杆菌的作用较庆大强，且无交叉耐药；主要用于绿脓杆菌的严重感染。要用于绿脓杆菌的严重感染。 奈替米星奈替米星：对：对G G+ +球菌的作用强于其他氨基糖苷类，不易产生球菌的作用强于其他氨基糖苷类，不易产生耐药性，与其他药物无交叉耐药。耳毒性、肾毒性耐药性，与其他药物无交叉耐药。耳毒性、肾毒性最小最小。 新新 霉霉 素素：耳毒性、肾毒性：耳毒性、肾毒性最大最大 禁止全身使用，仅口服用禁止全身使用，仅口服用于肠道感染、于肠道感染、 肠道手术

23、前消毒及肝昏迷患者。肠道手术前消毒及肝昏迷患者。 大观霉素：大观霉素：对淋球菌高敏对淋球菌高敏 用于耐青霉素菌株和对青霉素过用于耐青霉素菌株和对青霉素过敏的淋病患者敏的淋病患者（淋必治）（淋必治） 。多粘菌素多粘菌素B（polymyxin B） 多粘菌素多粘菌素E（polymyxin E）1. 仅对仅对G-杆菌作用强大，尤其绿脓杆菌为窄谱杀菌剂杆菌作用强大，尤其绿脓杆菌为窄谱杀菌剂 2. 抗菌机理：增加胞浆膜的通透性抗菌机理：增加胞浆膜的通透性 3. 少用，主要用于耐药的铜绿假单胞菌感染少用，主要用于耐药的铜绿假单胞菌感染 4. 毒性大：毒性大： 肾毒性：如蛋白尿、管型尿肾毒性：如蛋白尿、管型

24、尿 主要不良反应主要不良反应 神经毒性：如头晕、面部麻木、周围神经炎神经毒性：如头晕、面部麻木、周围神经炎 变态反应：如皮疹、瘙痒、药热变态反应：如皮疹、瘙痒、药热 其他：其他： 如肝毒性如肝毒性 药理作用及机制药理作用及机制 窄谱（某些窄谱（某些G-菌）慢效杀菌药。只对一些菌）慢效杀菌药。只对一些G-有效（繁殖期，静止期）有效（繁殖期，静止期）机制：机制： 其所含的亲水基团和亲脂基团与细胞膜作用，其所含的亲水基团和亲脂基团与细胞膜作用，破坏细菌的细胞外膜的脂质双层结构，使通透性破坏细菌的细胞外膜的脂质双层结构，使通透性增加，菌体重要成分漏出而使细菌死亡。增加，菌体重要成分漏出而使细菌死亡。体内过程体内过程n口服不吸收，肌注。穿透力差，脑脊液、胸口服不吸收，肌注。穿透力差，脑脊液、胸腔、关节腔、感染灶内浓度低。经肾排泄，腔、关节腔、感染灶内浓度低。经肾排泄，缓慢，连续用药易致蓄积中毒。缓慢，连续用药易致蓄积中