《药物合成反应》缩合反应

1、Original slide prepared for the? ?药物合成反响药物合成反响? ?第四章第四章缩合反响缩合反响Original slide prepared for the第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反响1 .Aldol缩合缩合 羟醛缩合羟醛缩合定义：含有定义：含有-H-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成 - -羟基醛或羟基醛或-羟基酮的反响醛、酮之间的缩合羟基酮的反响醛、酮之间的缩合一、一、-羟烷基化羟烷基化Original slide prepared for theOriginal slide prepared for theOr

2、iginal slide prepared for the1 1自身缩合自身缩合 一般用碱性催化剂一般用碱性催化剂 CH3CH2CH2CHOHHCCHOCH2CH3CH3CH2CH2CHCCHOCH2CH32CH3CH2CH2CHONaOH25NaOH80OHOOOH3PO4Al(t-BuO)4O+Original slide prepared for the应用：应用：2-乙基己醇异辛醇的生产乙基己醇异辛醇的生产CH3CH2CH2CH2-CHCH2OHCH2CH3CH3CH2CH2CH2=CHCHOCH2CH3CH3CH2CH2CH2-CHCHOCH2CH3OHCH3CH2CH2CHO2Or

3、iginal slide prepared for theiiii不同的醛酮之间的缩合不同的醛酮之间的缩合RH2CCRORH2CCRO+a. 与含-H醛酮的反响羟甲基化TollensH CHOCH3CCH3OHOH2C CH2CCH3OH2C CHCCH3OHCHO+NaOH草酸O2NCCH2NHCOCH3OO2NCCHNHCOCH3OCH2OHHCHONaHCO3Original slide prepared for the卡尼查罗反应：位上无活泼氢的醛类和浓NaOH2RCHO+OH-RCH2OH + RCOO-或KOH（或醇）作用生成醇和酸CH3CHOHOH2CCCHOCH2OHCH2OH

4、HOH2CCCH2OHCH2OHCH2OHHCHOCa(OH)2+ 3HCHO+(HCOO)2CaCa(OH)2季 戊 四 醇应用Original slide prepared for theb. 苯甲醛与含-H醛酮的反响(Claisen-Schimidt)CH3CHOHCOHH2CCHOCHHCCHOCHO+KOH- H2O肉桂醛（反式）H3CCPhOHCCHCPhOHCOPhC6H5HCHO反式+NaOHOriginal slide prepared for theCHOH3CCCH2CH3OCCH2CH3OCHHCCCH3OCHCCH3+KOHH+13SOSOHCO2NCHONO2+H2

5、SO4Original slide prepared for theiii)iii)含不同含不同-H -H 醛酮之间的反响醛酮之间的反响( (定向定向AldolAldol缩合缩合) )a 与LDA作用定向生成动力学盐低温强碱OCH3OCH3H3CHCLDA /-78反 应 受 动 力 学 控 制CH3CHOC3H7COCH3R C RORC CH2HORC CH2CH2CH3OCCH2OLiH3CH2CH2C-78LDA二异丙胺锂LDAOriginal slide prepared for theb.烯胺法： 想让哪位-H活化就让它与 反响N H2NH2CH3CHO+H3CHCNH2CCHN-

6、H2OLDAH3CH2CHCH2CCHHONH3CH2CCHH2CHOCHO-H2OCH3CH2CHOc 烯醇硅醚法Original slide prepared for the2. 2. 不饱和烃不饱和烃-羟烷基化羟烷基化PrinePrine普林斯普林斯(1,3-(1,3-丙二醇丙二醇 缩醛缩醛H2CCHRCHCHOCH2OHH2CCOCH2ORorH+HCHOR+HCHOHCHOHH2COH+H+RCHCH2RHCH2CH2C OHRCHH2CH2C OHOHOORH2OHCHOOriginal slide prepared for the如果用如果用HClHCl作催化剂那么生成作催化剂那

7、么生成CH2OHClCH2OH+HCHOHCl中间体HCCH2CH CH2OH CH2OHOO+HCHOH2OHCOOHHCHOOriginal slide prepared for the3 .3 .芳醛的芳醛的-羟烷基化安息香缩合羟烷基化安息香缩合机理关键：如何来制造一个碳负离子机理关键：如何来制造一个碳负离子ArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArO2ArCHONaCN/EtOH/H2OpH=78 ArCHOArCHOCNArCHOHCNArCHOCNArCCHONCOHArArCCHOCNHOHArArCCO

8、HOHHArArCCOOHHAr+ CN-H2OOH-H2O-CN-H+亲 核 加 成COArH芳醛在含水乙醇中，以氰化钠钾为催化剂，加热后发生双分芳醛在含水乙醇中，以氰化钠钾为催化剂，加热后发生双分子缩合生成子缩合生成 - -羟基酮羟基酮 Original slide prepared for the当当R R为吸电子基团时有利于反响但不能生成对称的为吸电子基团时有利于反响但不能生成对称的-羟基羟基酮酮, , 能与苯甲醛反响生成不对称的能与苯甲醛反响生成不对称的-羟基酮羟基酮. .如：如：COHCNR中 间 体NH3CH3CCCHOOHNaCN/EtOH/H2OpH=78 NH3CH3CAr

9、CHO+CHOOriginal slide prepared for the4.Reformatsky4.Reformatsky雷福尔马特斯基雷福尔马特斯基 反响反响醛或酮与醛或酮与a-a-卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反响卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反响, ,经水解后得到经水解后得到b-b-羟基酸酯。羟基酸酯。Original slide prepared for the机理机理Original slide prepared for the应用应用Original slide prepared for the二、二、-卤烷基化卤烷基化BlancBlanc反响，氯甲基化反响反响，氯甲基化反响 机理机理:

10、(:(苯环上有供电子基有利于反响苯环上有供电子基有利于反响, ,因为此为亲电反响因为此为亲电反响) )ArH+HCHOHCl/ZnCl2ArCH2ClHCHOHCHOH+H+H2COHArHArCH2OHHClArCH2Cl 作用与意义ArCH2ClNaOHKCNNH3R3NArCH2OHArCHOOArCH2CNArCH2COOHH2O(H+)ArCH2NH2ArCH2NR3ClOriginal slide prepared for the二、二、-卤烷基化卤烷基化BlancBlanc反响，氯甲基化反响反响，氯甲基化反响 BlancBlanc氯甲基化反响可用于延长碳链氯甲基化反响可用于延长碳

11、链CH2ClCH2CNCH2COOHHCHO/HCl/ZnCl2KCNH2OH+ArCH2ClCH2(COOC2H5)2Et2OArCH2CH(COOC2H5)2ArCH2CH2COOH -CO2水解Original slide prepared for theCOCH3OHH3COCOHClH2CCOCH3OHClH2CCH2ClHCl/ZnCl2HCHO 30HCHO 70HCl/ZnCl2位 阻 小Original slide prepared for theRHNRHClRH2CNRRRH+HCHO+or苯活性氢化合物:EtOH通式：醛、酮、羧酸、腈、硝基烷、含活泼氢的炔、活化的芳环。

12、应用最广的是甲基酮和环酮。含有含有a-a-活泼氢的醛、酮与甲醛及胺活泼氢的醛、酮与甲醛及胺( (伯胺、仲胺或氨伯胺、仲胺或氨) )反响，结果反响，结果一个一个a-a-活泼氢被胺甲基取代，此反响又称为胺甲基化反响，所得活泼氢被胺甲基取代，此反响又称为胺甲基化反响，所得产物称为产物称为MannichMannich曼尼奇碱曼尼奇碱三三. -. -氨烷基化反响氨烷基化反响MannichMannich反响反响Original slide prepared for the机理机理CH2O +R2NH2COHNR2H+CH2=NR2CCOCHCOHHCCOHHR2NCH2+CCOHR2NCH2H2CCO+H

13、+H+H+Original slide prepared for the影响因素影响因素: :最 常 用二 乙 胺哌 啶吗 啉吡 咯 烷HNCH3CH2HClHNHNOHN、胺 :仲 胺 氮 上 只 有 一 个 氢 ， 反 应 产 物 单 一 ， 而 氨 或 伯 胺 ，产 物 复 杂 ， 伯 胺 发 生 两 次 反 应 。含 有 两 种 -H的 不 对 称 酮 反 应 发 生 在 多 取 代 碳 上 。， -不 饱 和 酮 的 反 应 发 生 在 饱 和 的 碳 上酚类和活化芳杂环，氨甲基进入电荷密度较高的位置Original slide prepared for the例例: :H3CCCH

14、3OH3CCCH2CH2NHCH2OHClH3CC CH3O+HCHO + CH3NH2HClHCHO+H3CCCH2CH2OH3CCCH2CH2ON CH3NH3CCH3H3CCOONHOCH3H3CCCH3ONCH3CH3H3CCOAldol-H2OOriginal slide prepared for the 例例OHOCH3H3CNHH3CHClOHOCH3NH2CCH2N+2HCHO+强 极 性 供 电 基中 等 极 性 供 电 基Original slide prepared for the抗疟疾药常洛林抗疟疾药常洛林NHOHHCHONHNHOHNNCH2CH2Original s

15、lide prepared for the第二节 -羟烷基、-羰烷基化反响芳烃的 -羟烷基化CH3CH3H2CCH2O+AlCl3CH3CH3CH2CH2OH一、一、 - -羟烷基化反响羟烷基化反响Original slide prepared for the1、Michael迈克尔加成 ，-不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化下进行共轭加成，称为Micheal加成CH2=CHCOCH3+CH2(COOC2H5)5C2H5ONaC2H5OH,25CH(COOC2H5)2CH-CH2COCH3电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类

16、、酮酸酯、硝基烷类、砜类等硝基烷类、砜类等碳负离子接受体：碳负离子接受体：- -不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱基化合物以及易于消除的曼尼希碱催化剂：醇钠钾、氨基钠、吡啶、三乙胺、季铵碱催化剂：醇钠钾、氨基钠、吡啶、三乙胺、季铵碱二、二、 - -羰烷基化反响羰烷基化反响Original slide prepared for the不对称酮的Micheal加成 OCOOHOROR+H2CCHCOCH3OCH2CH2COCH3O在 取 代 基 多 的 一 侧 取 代OCH3+NHNCH3+H2CCHCOCH3O在取代基少的一侧反

17、应Original slide prepared for theMichealMicheal反响的应用反响的应用 CHCNEtCEtCNCH2CH2CN+CH2=CH-CNKOHCH3OHOCH2N(CH3)2OCH2CH2NO2OCH2+CH3NO2EtONa先生成Original slide prepared for theOOHOOOHONO2CHCH2COCH3+O2NCH=CH-COCH3130OOOH3CO+EtNEtCH3CH2CH2CCH3OOCH3CH2CH2CCH3OOCH3OH3COHOONaOEtEtOHAldoleH2OOriginal slide prepared

18、for the第三节第三节 亚甲基化反响亚甲基化反响WittingWitting试剂试剂R1CR2OR3CR4PPh3R1CR2CR4R3+S S和和P P与与C C结合时，碳带负电荷，硫或磷带正电荷彼此相邻，这种结构的化合结合时，碳带负电荷，硫或磷带正电荷彼此相邻，这种结构的化合物称为物称为Ylide(叶立德叶立德)。由磷形成的。由磷形成的Ylide称为磷称为磷Ylide，又称为又称为Wittig试剂，其试剂，其结构可表示如下：结构可表示如下： 一一 . . 羰基烯化反响：羰基烯化反响：Witting Witting 反响反响Original slide prepared for the 制

19、备 RXRX： RBr RBr 溶剂：溶剂：EtEt2 2O O 苯苯 DMF DMSODMF DMSO 碱碱： NaNHNaNH2 2 RONa n-BuLi RONa n-BuLiOriginal slide prepared for the Witting Witting 反响机理反响机理 Original slide prepared for the应用增长碳链应用增长碳链CH3OCH3CH2+Ph3P=CH2DMSO莰酮CHOCOOEtPh3PCOOEt+Ph3PCHCH2CH2CH2COPhPhDMSO88%Original slide prepared for theOCHOCH

20、3CHO+Ph3P=CHOCH3H2OH+金 刚利 用 此 结 构 可 制 醛醚水解O+Ph3PCHCOEtO位阻大,不反应Original slide prepared for the二二. . 羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1.1.活性亚甲基化合物的亚甲基化活性亚甲基化合物的亚甲基化KnoevenagelKnoevenagel H2CXYR1CR2OR1CR2CYX+B：+H2O碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂( (氨、伯胺、氨、伯

21、胺、仲胺、吡啶等有机碱仲胺、吡啶等有机碱) )存在下缩合得到存在下缩合得到a,b-a,b-不饱和化合物。不饱和化合物。Original slide prepared for the位阻影响：位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好Original slide prepared for the 酸性很强酸性很强- -活泼活泼H2CCNCOOEtH2CCNCN，O+H2CCNCOOEtCCNCOOEtNH弱 碱H2CCNCNH3CCH3CH2CCCNCNCH3COCH2CH3+AcONH4苯带水Original slide prepared for the活性

22、稍弱于活性稍弱于H2CCOOEtCOOEtCH3CCH2COEtOO，OHCHOH2CCOOEtCOOEtOHHCCCOOEtCOOEtOOCOOEt+NHEtOH酯 化 反 应NH2CHOOMeMeOH2CCOOEtCOOEtNH2HCOMeMeOCCCOOEtCH3OOMeMeONCH3COOEt+NH制备喹啉的一种方法Original slide prepared for the用醇钠强碱作催化剂用醇钠强碱作催化剂CH2CN,CHOHCCCNPh+PhCH2CNEtONaOriginal slide prepared for the丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧-是合成是合成，- -不不饱和酸的较好方法之一饱和酸的较好方法之一CHO+CH2(COOH)2C