抗生素相关知识及临床应用

1、抗生素相关知识及临床应用 协和医院ICU 石岩 青霉素类青霉素类 头孢菌素类头孢菌素类 内酰胺类内酰胺类 头霉素类头霉素类 碳青霉烯类碳青霉烯类 抗菌素抗菌素 单环菌素类单环菌素类 大环内酯类大环内酯类 内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 氨基糖甙类氨基糖甙类 四环素类四环素类抗菌药抗菌药 利福霉素类利福霉素类 糖肽类糖肽类 合成抗真菌药合成抗真菌药替考拉宁、多粘菌素四环素类：多西、米诺环素磺胺类、氯霉素类、利福霉素类 合成抗菌药合成抗菌药 喹诺酮类喹诺酮类 磺胺类磺胺类 分类:氨基糖甙类：庆大、阿米卡星 喹诺酮类：诺氟、氧氟、环丙、左氧、加替 大环内酯类：红霉素、克拉、阿齐 多肽类：万古、 及代表

2、药物 -内酰胺类内酰胺类 青霉素类青霉素类 作用于革兰阳性球菌和阴性球菌的青霉素（青作用于革兰阳性球菌和阴性球菌的青霉素（青霉素霉素G，青霉素，青霉素V） 耐青霉素酶的青霉素（苯唑西林，氯唑西林，耐青霉素酶的青霉素（苯唑西林，氯唑西林，双氯西林，氟氯西林）双氯西林，氟氯西林） 广谱青霉素（氨苄西林，阿莫西林）广谱青霉素（氨苄西林，阿莫西林） 抗假单胞菌广谱青霉素（替卡西林，哌拉西林）抗假单胞菌广谱青霉素（替卡西林，哌拉西林） 作用于革兰阴性菌的青霉素（美西林，匹美西作用于革兰阴性菌的青霉素（美西林，匹美西林，替莫西林）林，替莫西林）头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素 1.特点特点具有抗菌作用强，

3、耐青霉素酶，临床疗具有抗菌作用强，耐青霉素酶，临床疗效高，毒性低，过敏反应较青霉素类少效高，毒性低，过敏反应较青霉素类少等特点。等特点。抗生素应用抗生素应用-头孢菌素类头孢菌素类头孢一代头孢一代头孢二代头孢二代头孢三代头孢三代 G+球菌球菌 部分G-菌 部分厌氧菌 有肾毒性G+菌一代G-菌菌一代一代对酶的稳定性增强肾毒性很弱或无G+菌相当或较弱G-菌菌前两代前两代对酶高度稳定对酶高度稳定无肾毒性无肾毒性 第第1代头孢菌素：代头孢菌素：头孢氨苄（头孢氨苄（4号）号）头孢唑啉（头孢唑啉（5号）号）头孢拉定（头孢拉定（6号）号）头孢羟氨苄头孢羟氨苄第第2代头孢菌素：代头孢菌素： 对G-杆菌作用增强，

4、 G+球菌作用与一代相似；对绿脓、不动杆菌属耐药；对酶的稳定性增强。 代表药：头孢呋辛、头孢克罗第第3代头孢菌素：代头孢菌素： 头孢噻肟：头孢噻肟：对对-内酰胺酶稳定，对肠杆菌科有极内酰胺酶稳定，对肠杆菌科有极强的抗菌活性，对不动杆菌，绿脓杆菌，厌氧菌无效，对强的抗菌活性，对不动杆菌，绿脓杆菌，厌氧菌无效，对阴沟杆菌，产气肠杆菌较差。阴沟杆菌，产气肠杆菌较差。 头孢三嗪：头孢三嗪：半衰期较长；易透过血脑屏障。半衰期较长；易透过血脑屏障。 头孢他啶：头孢他啶：对绿脓杆菌有高度活性为其特点。对对绿脓杆菌有高度活性为其特点。对肠杆菌科高敏。对金葡菌作用低于头孢唑啉；对脆弱类杆肠杆菌科高敏。对金葡菌作

5、用低于头孢唑啉；对脆弱类杆菌，难辩梭状杆菌活性较差；对菌，难辩梭状杆菌活性较差；对MRSA，肠球菌耐药。，肠球菌耐药。 头孢哌酮：头孢哌酮：对绿脓杆菌有较好作用，对对绿脓杆菌有较好作用，对G+菌和肠菌和肠杆菌科细菌的活性多较头孢噻肟等杆菌科细菌的活性多较头孢噻肟等3代头孢为弱，对代头孢为弱，对-内内酰胺酶稳定差，难以通过血脑屏障。酰胺酶稳定差，难以通过血脑屏障。 头孢哌酮头孢哌酮-舒巴坦：舒巴坦：-内酰胺酶稳定，增强对绿脓内酰胺酶稳定，增强对绿脓杆菌，葡萄球菌，脆弱类杆菌有作用。杆菌，葡萄球菌，脆弱类杆菌有作用。 第第4代头孢菌素：代头孢菌素： 头孢吡肟头孢吡肟(马斯平马斯平) 对酶稳定，对酶

6、稳定，不不 易被破坏，对细菌细胞壁的穿透易被破坏，对细菌细胞壁的穿透性更性更 强，和强，和PBP的亲和力更高，对染的亲和力更高，对染色体及质粒介导的色体及质粒介导的 内酰胺酶内酰胺酶（AmpC酶）的耐受性好，杀菌作用酶）的耐受性好，杀菌作用更迅速。更迅速。 -内酰氨酶抑制剂 内酰氨酶抑制剂与内酰氨酶抑制剂与 内酰氨类抗生素内酰氨类抗生素 安灭菌安灭菌 阿莫西林阿莫西林0.25克克 克拉维酸克拉维酸0.125克克(2:1) 特美汀特美汀 替卡西林替卡西林3克克 克拉维酸克拉维酸0.1克克/0.2克克(30:1/30:2) 优力新优力新 氨苄西林氨苄西林0.5克克 舒巴坦舒巴坦0.25克克(2:1

7、) 特治星特治星 哌拉西林哌拉西林4克克 他唑巴坦他唑巴坦0.5克克(8:1) 优力新优力新 ：对流感嗜血、克雷白、变形、部分大肠有效，对绿脓、沙门、肠杆菌、枸橼酸杆菌差 特美汀：特美汀：大肠多耐药，对绿脓、肠球菌有效，但弱于特治星 特治星：特治星：活性最强，抗菌谱最广头霉素类抗生素头霉素类抗生素 头孢西丁：头孢西丁：对对-内酰胺酶高度内酰胺酶高度 稳定，对稳定，对G+菌作用较头孢噻吩差，菌作用较头孢噻吩差，G+厌氧菌皆敏感，对淋球菌，流厌氧菌皆敏感，对淋球菌，流 感杆菌较头孢呋辛差，对肠杆菌属，感杆菌较头孢呋辛差，对肠杆菌属，沙雷菌属作用弱，对肠球菌，李斯沙雷菌属作用弱，对肠球菌，李斯特菌及

8、绿脓杆菌耐药特菌及绿脓杆菌耐药. 头孢美唑：头孢美唑：抗菌谱同上，抗菌作抗菌谱同上，抗菌作用较头孢西丁略强。用较头孢西丁略强。碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素 亚胺培南：亚胺培南：抗菌谱广，对多数葡萄球菌抗菌谱广，对多数葡萄球菌属，多种链球菌科细菌均敏感，对肠杆菌属，多种链球菌科细菌均敏感，对肠杆菌科细菌活性逊于头孢噻肟，对沙雷，不动，科细菌活性逊于头孢噻肟，对沙雷，不动，假单胞菌属作用较头孢噻肟强，对脆弱类假单胞菌属作用较头孢噻肟强，对脆弱类杆菌活性最强，对杆菌活性最强，对G+厌氧菌和梭状芽胞杆厌氧菌和梭状芽胞杆菌的作用与青霉素，克林霉素及甲硝唑相菌的作用与青霉素，克林霉素及甲硝唑相仿。仿。

9、 美洛培南：美洛培南：抗菌作用增强，不良反应较抗菌作用增强，不良反应较亚胺培南小。亚胺培南小。单环类单环类氨曲南氨曲南窄谱，对窄谱，对G-菌作用强，绿脓有效；菌作用强，绿脓有效；对对-内酰胺酶稳定；内酰胺酶稳定；对不动、部分阴沟、产气肠杆和对不动、部分阴沟、产气肠杆和各种厌氧菌敏感性差；各种厌氧菌敏感性差；对对G+菌和军团菌耐药。菌和军团菌耐药。 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 特点特点抗菌谱窄，主要作用于抗菌谱窄，主要作用于G+球菌、军球菌、军 团菌、支团菌、支原体、衣原体。原体、衣原体。细菌对不同品种有不完全交叉耐药性。细菌对不同品种有不完全交叉耐药性。药物不易透过血脑屏障。药物不易透过

10、血脑屏障。血药浓度低，在组织中浓度较高，特别在前列血药浓度低，在组织中浓度较高，特别在前列腺中可达有效抑菌浓度。腺中可达有效抑菌浓度。主要经胆汁排泄，进行肠肝循环。主要经胆汁排泄，进行肠肝循环。主要不良反应为胃肠道反应，静脉给药易引起主要不良反应为胃肠道反应，静脉给药易引起血栓性静脉炎。血栓性静脉炎。阿奇霉素：半衰期长。阿奇霉素：半衰期长。罗红霉素：罗红霉素：克拉霉素：克拉霉素： 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 共同特点：共同特点：水溶性好，性质稳定；水溶性好，性质稳定；抗菌谱广，对葡萄球菌属、需氧抗菌谱广，对葡萄球菌属、需氧G-杆菌均具有杆菌均具有良好抗菌活性，某些品种对结核杆菌有作用，其

11、良好抗菌活性，某些品种对结核杆菌有作用，其作用在碱性环境中较强。作用在碱性环境中较强。细菌对不同品种之间有部分或完全性交叉耐药。细菌对不同品种之间有部分或完全性交叉耐药。胃肠道吸收差，肌肉注射后大部分经肾脏以原胃肠道吸收差，肌肉注射后大部分经肾脏以原形排出，应根据肾功能损害的程度调整药量。形排出，应根据肾功能损害的程度调整药量。有耳、肾毒性。有耳、肾毒性。 喹诺酮类喹诺酮类 对革兰阴性菌、阳性菌、支原体、沙眼衣对革兰阴性菌、阳性菌、支原体、沙眼衣原体及分支杆菌均有效原体及分支杆菌均有效 第一代第一代主要用于主要用于泌尿道泌尿道感染感染如：萘丁酸如：萘丁酸 、吡哌酸、吡哌酸 第二代第二代适用于肠

12、道的适用于肠道的革兰阴性菌革兰阴性菌感染，缺感染，缺乏持久的抗革兰阳性菌和厌氧菌活性，可加乏持久的抗革兰阳性菌和厌氧菌活性，可加用克林霉素用克林霉素如：诺氟沙星、如：诺氟沙星、 氧氟沙星氧氟沙星 、环丙沙、环丙沙星星 第三代第三代 对肺炎球菌等对肺炎球菌等革兰阳性菌革兰阳性菌活性加强活性加强如：司帕沙星如：司帕沙星 、妥舒沙星、妥舒沙星 、加替沙星（体、加替沙星（体 外外对肺链最有效）对肺链最有效） 第四代第四代 对革兰对革兰阳性菌和厌氧菌阳性菌和厌氧菌有强大活性有强大活性如：莫西沙星、如：莫西沙星、 克林沙星克林沙星 3代、代、4代弥补了代弥补了2代的不足，对代的不足，对G +有效；有效；

13、对支原体、衣原体、军团菌有效对支原体、衣原体、军团菌有效; 对对G-有有PAE效应；效应； 对绿脓：环丙左氧对绿脓：环丙左氧=加替氧氟加替氧氟 多肽类多肽类 多粘菌素多粘菌素B、E 对革兰阴性杆菌有强大抗菌作用 对革兰阳性菌无作用 万古霉素、去甲万古霉素万古霉素、去甲万古霉素 窄谱杀菌剂 对革兰阳性球菌有强大抗菌活性，是MRSA、MRSE的首选药物，艰难梭菌高度敏感艰难梭菌高度敏感 替考拉宁（壁霉素）替考拉宁（壁霉素）抗菌谱与万古霉素相似，抗菌活性强于万古霉素 半衰期40-70小时，每天用药一次氯霉素氯霉素 广谱抑菌剂 对革兰阴性菌作用较革兰阳性菌强 肠杆菌科细菌均对氯霉素较为敏感 革兰阳性菌

14、如白喉杆菌、李斯德菌属等大多敏感 部分金葡菌及表皮葡萄球菌已相当耐药 对厌氧菌的活性很好。 脂溶性好，易透过血脑屏障林可霉素和克林霉素林可霉素和克林霉素 抗菌谱与大环内酯类相似 对G+菌和各种厌氧菌包括消化球菌、消化链球菌、真杆菌、丙酸杆菌等具良好抗菌活性，但为抑菌剂 肝脏代谢，存在肝肠循环，易引起AAD 可用于骨髓炎、蜂窝织炎、牙源性感染（优于PG、甲硝唑） 对人型支原体和沙眼衣原体敏感 时间依赖性：杀菌作用与血药浓度超过MIC值以上的时间相关，而与峰浓度无关 代表药：-内酰胺类、万古 浓度依赖性：杀菌作用随浓度增加而增加，从MBC直至最大有效浓度，其效力取决于AUC或峰浓度与MIC的比值

15、代表药：氨基糖苷类、喹诺酮类 Time above MIC 50%以上给药间隔时间的血药浓度MIC则 达到最大杀菌效应。抗生素的血药浓度超过MIC4倍以上时，其杀菌活性即处于饱和，血药浓度再增高也不会继续增加多少杀菌作用，当血药浓度低于MIC时，细菌很快继续生长。 最佳用药方案尽可能增大接触 时间。抗生素临床应用的基本原则抗生素临床应用的基本原则 5B内酰胺类抗生素的给药方法A.头孢唑啉 B.头孢唑啉 C.头孢唑啉2g IV小壶入 2g+5%葡糖液100ml IV 1h 2g+5%葡糖液500ml iv滴浓度 时 间间隔时间: Tid 9-3-9 Q8h 9-5-1 Q12h 9-9 (对半衰

16、期长的) Time above MIC Time above MIC抗生素浓度MIC1 Time (100%)Time above MIC = 血清中抗生素浓度高于MIC的时间段,用% 表示B-内酰胺类(penicillinscephalosporinsaztreonamcarbapenems) 克林霉素大环内脂类红霉素克拉霉素TMP/SMZMIC2 30%50%高于MIC时具有接近固定的杀菌率，与药物浓度无关有杀菌能力如何减少氨基糖甙类抗生素肾毒性的发生 根据肌酐清除率，选择适宜剂量；还需监测血清肌酐和尿素氮水平，并根据结果调整药物剂量； 补充循环容量， 尽量避免在肝脏和胆道疾病的患者使用氨

17、基糖甙类药物； 避免使用其他肾毒性药物，如非甾体抗炎药和造影剂等。 肌酐清除率 = (140 - 年龄y) X 体重kg / (72 X 血清肌酐mg/dL) 如果患者为女性，则需要将上述结果乘以0.85。 仅可用于患者的肾功能相对稳定（每日血清肌酐值升高不超过0.5 mg/dL）时；应使用患者的理想体重，而非当前体重，若患者存在严重肥胖或水肿时可进行相应调整。刘正印 2003-1-8301.阻断细胞壁的合成 3.损伤细胞浆膜影响通透性 如B内酰胺类、万古、 如多粘菌素、两性霉素和制 杆菌肽 霉菌素 5.阻断RNA 2.阻断核糖体蛋白合成DNA的合成 4.影响叶酸代谢 如氨基糖苷类、四环喹诺酮

18、类、利福平 如磺胺类、异菸肼、 素、红霉素和氯霉素 阿糖腺苷、新生霉素 乙胺丁醇 甲硝唑 细菌的耐药机制 PBPs变异作用靶位改变 如：MRSA是由于细菌maxA基因编码低亲和力 的PBP2a取代PBPs； PBPs被修饰而逃避-内酰胺类药物 PBSP、肠球菌 细菌膜通透性改变（绿脓） 产生-内酰胺酶 主动泵出机制（绿脓） 细菌代谢途径改变 -内酰胺类药物的耐药机制内酰胺类药物的耐药机制 细菌产生 -内酰胺酶（内酰胺酶（80%） 抗生素作用靶位的改变（抗生素作用靶位的改变（12%） 抗生素的渗透障碍（抗生素的渗透障碍（8%）类酶（染色体酶、AmpC酶） 持续高产的类酶是G-杆菌产生的，多由染色

19、体介导，由AmpC 基因编码 产生机制：在整个Amp耐药基因组中， AmpD突变，形成稳定的去阻遏作用，从而使AmpC及因自由表达，成为持续高产AmpC酶 易发生产AmpC酶细菌感染的因素： 大量使用3代头孢菌素 长期住院 免疫抑制 高龄 使用导管装置类酶（染色体酶、AmpC酶） 多种细菌均可产生，尤其 肠杆菌属（阴沟肠杆菌） 枸橼酸杆菌属（枸橼酸杆菌) 沙雷氏菌属(粘质沙雷） 摩根摩根氏菌属（摩根摩根氏菌） 不动杆菌属 重要性重要性： 当使用第三代头孢菌素治疗这些细菌感染时，可以选择其自发过度产生-内酰胺酶突变体的危险，造成对全部-内酰胺类药物耐药。 提示提示：尽量避免使用第三代头孢菌素（即

20、使第三代头孢菌素（即使体外药敏敏感）体外药敏敏感），可以选择第四代、碳青霉烯类、喹诺酮类等非-内酰胺类药物超广谱-内酰胺酶 是由G-杆菌的质粒介导的， -内酰胺基因编码的。可以通过质粒在G-细菌之间传播。 同时因其质粒上常携带对其他抗生素的耐药基因，很容易通过接合过程转移到其他菌株，从而出现多重耐药株。 作用机制：水解青霉素类、头孢菌素类的-内酰胺环超广谱-内酰胺酶 主要由肺克及大肠杆菌产生，发生率30%左右。 高危因素：有创操作、之前使用3代头孢（发生率可达25%） 意义：感染了该菌株的患者死亡率明显高于未感染者 对策 重在预防、及早治疗在头3天接受适当的治疗，可提高生存率 无菌操作，加强管

21、路护理、隔离病人 合理应用抗生素，减少3代头孢的使用 推荐药物： -内酰胺+ -内酰胺酶-类（如：特治星敏感率80%） 碳青霉烯类、头霉素类、第四代（？） 喹诺酮类金属酶 特点：主要由嗜麦芽产生，与应用广谱抗特点：主要由嗜麦芽产生，与应用广谱抗生素，特别是亚胺培南大量使用有关；生素，特别是亚胺培南大量使用有关； 它以天然的外膜通透性差而广泛耐药，对它以天然的外膜通透性差而广泛耐药，对亚胺培南亚胺培南天然耐药天然耐药 推荐药物推荐药物： 特美汀特美汀+ +环丙沙星、特美汀环丙沙星、特美汀+SMZ/TMP+SMZ/TMP、舒普深、舒普深抗生素导致多重耐药致病菌 抗生素可以改变肠道菌群，导致耐药菌的

22、定居。 抗生素选择产生诱导型内酰胺酶的革兰氏阴性杆菌。(如铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、沙雷氏杆菌属和弗劳地枸橼酸杆菌)。 既往使用抗生素以及使用抗生素的数目与既往使用抗生素以及使用抗生素的数目与耐药性的发生显著相关耐药性的发生显著相关 选择抗生素前应注意的问题 是否有指征是否有指征 是否采集了标本，留取了必要的培养是否采集了标本，留取了必要的培养 最可能的感染部位及致病菌最可能的感染部位及致病菌 如果有多种选择何者最佳如果有多种选择何者最佳（药代动力学、抗菌谱、副作用、（药代动力学、抗菌谱、副作用、性价比）性价比） 是否联合用药是否联合用药 最佳给药途径、剂量最佳给药途径、剂量 培养回报后，是否

23、需调整培养回报后，是否需调整 疗程及耐药性疗程及耐药性 病人情况病人情况（年龄、基础病、肝肾功能、妊娠期用药）年龄、基础病、肝肾功能、妊娠期用药）抗生素临床应用的基本原则抗生素临床应用的基本原则 抗生素的联合用药指征：病原菌尚未明确的严重感染单一抗微生物药物不能控制的混合感染单一抗微生物药物不能控制的败血症和感染性心内膜炎等严重感染联合用药可延缓耐药菌的产生住院时间影响医院感染 早期发生的医院感染（即住院4天内获得性的感染）： 常常由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肠杆菌（如大肠杆菌、变形杆菌和肺炎克氏菌）、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌、链球菌和厌氧菌引起 后期发生的医院感染（即住院4天后获得性的感

24、染）： 致病菌常常高度耐药，包括肠杆菌属、沙雷氏杆菌属、产生超广谱内酰胺酶(ESBL)的细菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属、甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)、肠球菌和真菌 常见感染部位 呼吸道感染 泌尿系感染 血行性 手术部位感染导管相关性菌血症(catheter-related bacteremia, CRB) 患者在中心静脉插管存在的条件下发生的临床感染，外周血和导管尖端培养分离出相同的致病菌，且找不到其它可能的感染源。 插管的位置 、插管的时间 （长于48小时，受污染的危险增加5倍 ）、其他（单一用途的、ICU患者、多腔导管或S-G导管 ）MRSA 毒力强，寄生者中有毒力强，寄生者中

25、有30%可可发展至感染发展至感染l首选：首选： 万古霉素单用万古霉素单用 或或 联合利福平或奈替米星联合利福平或奈替米星l替代：替代： 壁霉素（替考拉宁、他格适）壁霉素（替考拉宁、他格适）肠球菌 分为耐万古霉素（分为耐万古霉素（VRE） 高耐氨基糖苷类的高耐株（高耐氨基糖苷类的高耐株（HLAR) 两者均耐药两者均耐药 意义意义：VRE编码编码5种耐药基因，其中种耐药基因，其中VanA质粒可质粒可传染给其他肠球菌、金葡菌（传染给其他肠球菌、金葡菌（VRSA)及链球菌及链球菌 与万古霉素滥用有关与万古霉素滥用有关应用万古霉素的适应征应用万古霉素的适应征 治疗明确的MRSA感染 对灭滴灵反应不好的A

26、AC或威胁生命的 粒缺者怀疑CRB，同时医院确有MRSA的流行 预防IBE，同时近期接受胃肠或泌尿生殖系统手术者或有人工瓣膜者 有修复材料或人工假体植入手术时给与单剂，若超过6h再给一次。 肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌 （败血症，肺炎，腹腔感染）（败血症，肺炎，腹腔感染） 首选：首选：亚胺培南亚胺培南 3代头孢菌素代头孢菌素 -内酰胺酶抑制剂复合药内酰胺酶抑制剂复合药 氟喹诺酮氟喹诺酮 氨曲南氨曲南 替换：替换：氨基糖苷类氨基糖苷类 磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑-甲氧苄啶甲氧苄啶 哌拉西林哌拉西林 头孢吡肟头孢吡肟 大肠杆菌大肠杆菌（ 败血症，腹腔感染，伤口感染）败血症，腹腔感染，伤口感染） 首选：首选：3代头孢菌素代头孢菌素 磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑-甲氧苄啶甲氧苄啶 替换：替换：亚胺培南亚胺培南 氨基糖苷类氨基糖苷类 氟喹诺酮（耐药株多）氟喹诺