第5章-缩合反应-亚甲基化

1、第四章第四章 缩合反应缩合反应第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应一、一、WittigWittig反应反应-1979-1979年诺贝尔化学奖年诺贝尔化学奖醛或酮与含磷试剂醛或酮与含磷试剂-烃（代）亚甲基三苯膦反应，醛、酮分子中的羰基的氧原子烃（代）亚甲基三苯膦反应，醛、酮分子中的羰基的氧原子被亚甲基（或取代亚甲基）所取代，生成相应的烯类化合物及氧化三苯膦，此类被亚甲基（或取代亚甲基）所取代，生成相应的烯类化合物及氧化三苯膦，此类反应称为羰基烯化反应，又称反应称为羰基烯化反应，又称WittigWittig反应反应OR4R3+(C6H5)3PR1R2R2R1R3R4+(C6H5)3P OPh3P

2、 CR2R1OR4R3+Ph3PCR1R2OR3R4Ph3PCR1R2R3R4OCCR1R2R4R3+ Ph3P=O反应机理反应机理硫硫ylideylide与醛酮反应生成环氧与醛酮反应生成环氧H3CSH3CCH2+R1R2OH3CSH3CCH2R1R2OR1R2O+H3CSCH3WittigWittig试剂的制备方法试剂的制备方法Ph3P +X CHR2R1Ph3P CHR2R1X.Ph3P CR2R1Ph3P CR2R1R1和和R2为一般的烃基时要用强碱如为一般的烃基时要用强碱如BuLi、NaH等来生成等来生成ylideylide-活性高，稳定性差，需要在无水无氧条件下制备和应用活性高，稳定

3、性差，需要在无水无氧条件下制备和应用Ph3P CH3BrBuLiPh3P CH2Ph3P CH2CH3BrCH3SOCH2NaPh3P CHCH3卤代物邻位有吸电子，可以用卤代物邻位有吸电子，可以用NaOHNaOH，NaNa2 2COCO3 3等碱来制备等碱来制备ylideylide-活性低，稳定性高，可在水溶液中制备活性低，稳定性高，可在水溶液中制备O2NCHPPh3ClNa2CO3/H2OO2NCH PPh3Ph3P CHCO2EtPh3PCO2EtBrNaOH/H2O生成的烯烃产物生成的烯烃产物Z/EZ/E选择性的问题选择性的问题a.a.对于不稳定的对于不稳定的ylideylide，反应

4、体系的极性越小，越易生成反应体系的极性越小，越易生成Z Z型型b.b.对于稳定的对于稳定的ylideylide，反应体系的极性越小反应体系的极性越小，越易生成越易生成E E型型OOPMPITBSOOOPMPTBSOPPh3IOOPMPTBSOOOTBSTBSOSEtPPh3NaHMDS, THFOOOTBSTBSOSEtJ. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8654-8664CHO+Ph3PCO2EtCO2EtCH2Cl2 or toluene生成多一个碳醛酮的新方法生成多一个碳醛酮的新方法ROCH2ClPh3PROCH2PPh31) base2) R1COR2ROCHCR

5、2R1hydrolysisR1CHCHOR2R = CH3 or BnWittigWittig反应的优缺点反应的优缺点优点：反应条件温和，收率高；对其它官能团的兼容性好，优点：反应条件温和，收率高；对其它官能团的兼容性好，应用广；通过改变溶剂和添加物就可以改变产物的应用广；通过改变溶剂和添加物就可以改变产物的Z/EZ/E选择选择性性缺点：反应不符合原子经济性原则；生成的副产物三苯氧磷缺点：反应不符合原子经济性原则；生成的副产物三苯氧磷不易除去不易除去（原子经济性是（原子经济性是TrostTrost在在19911991年首先提出的，即原料分子中的原子百分之年首先提出的，即原料分子中的原子百分之几

6、转化成产物）几转化成产物）CHO+Ph3PCO2EtCO2EtCH2Cl2 or tolueneWittigWittig反应的改进反应的改进Horner-Wadsworth-EmmonsHorner-Wadsworth-Emmons反应反应- -膦酸酯与醛酮在碱作用下生成烯烃的反应膦酸酯与醛酮在碱作用下生成烯烃的反应EtOPOEtOEtOOPhCHO / Et3N / LiBr25 oCPhCO2Et(75%)EtOPOEtOEtOOMeOCHOOMeMeMe+-7550 oCKH / THFOOMeMeMeMeCO2EtF3CH2COPOEtOF3CH2COOKHMDSOTHPCO2MeOT

7、HPO+R1CH2X + (EtO)3PArbuzov rearragement(EtO)2PCHR1O+ CH3CH2XHornerHorner反应的优点反应的优点1. 1. 价格较便宜，副产物磷酸盐可溶于水而易于出去，所以价格较便宜，副产物磷酸盐可溶于水而易于出去，所以适合大规模生产适合大规模生产2. 2. 通过改变膦酸酯上酯基结构可以改变产物的通过改变膦酸酯上酯基结构可以改变产物的Z/EZ/E选择性选择性O2NCHOOH+Ph3PCO2MeCH2Cl2refluxPh3PCO2MePOEtOEtOCO2MeorPOEtOEtOCO2MeO2NCHOOH+O2NOHCO2MeNaH, TH

8、FO2NOHCO2Me+2:3O2NOHCO2MeE:Z19:1O2NOHCHO+O2NOHCO2MeE:Z19:1二、羰基二、羰基-位亚甲基化反应位亚甲基化反应1.1. KnoevenagelKnoevenagel 反应反应 活性亚甲基化合物在碱催化下与醛酮生成活性亚甲基化合物在碱催化下与醛酮生成,-,-不饱和化不饱和化合物的反应合物的反应MeMeCNCNO+NCCNH2NCH2CH2CO2H / PhH(92%)RCRO+ CH2(CO2Et)2TiCl4 / PyC(CO2Et)2R(73100%)RH3COH3COCHOH3COH3CO+CH3NO2AcONH4/AcOHNO2CHO

9、+ CH2(CO2H)2CH CHCOOH(56%)O+NCCH2COOHAcONH4/PhHCNCOOHCNCHONO2+ CH2(CO2H)2Py / EtOHCHNO2CHCOOH(7580%)Knoevenagel-Doebner reactionO+NCCNAcONH4/PhHCNNCH3COH3COCHO+ CH2(COOH)2H3COH3COCOOH2. 2. StobbeStobbe 反应反应 丁二酸酯在碱催化下与羰基化合物缩合得到亚甲基丁二酸丁二酸酯在碱催化下与羰基化合物缩合得到亚甲基丁二酸单酯的反应单酯的反应ORR+CO2EtCO2EtKOButHOButRCO2HCO2E

10、tRCO2EtOEtHOt-BuO-enolateformationCO2EtOEt-ORORO-EtOOCO2EtRRlactonizationOEtOO-CO2EtRRORRCO2EtHO-OBu-tringopeningRCO2-CO2EtRH+RCO2HCO2EtROCl+CO2EtCO2Ett-BuOKClCOOHCO2EtClCOOH48% HBr/AcOHTetrahedron 62 (2006) 85398549H3COHOCHO+CO2EtCO2Et(1) NaOMe(2) 10% HClH3COHOCO2EtCOOHH2/MeOHRhCl(COD)2MOD-DIOP100%

11、94% eeH3COHOCO2EtCOOH3. 3. PerkinPerkin 反应反应 芳香醛和芳香醛和脂肪酸酐脂肪酸酐在相应的脂肪酸碱金属盐的催化下缩合，在相应的脂肪酸碱金属盐的催化下缩合，生成生成-芳基丙烯酸类化合物芳基丙烯酸类化合物OHOO-OAcenolateformationOOO-OHAraldolcondensationOOOArO-OOOintermolecularacyl transferArOOOOOOO-acyltransferArOOOOOH-OHE2eliminationArOOO-OHhydrolysisArO-OHOAcArOHOArOOO-HO反应机理反应机理

12、ArCHO+ Ac2OAcONaArOHOCHONO2+ (CH3CH2CH2CO)2O1) C3H7CO2Na2) H3O+135140 oC, 7hNO2CH C COOHEtCHO+ (PhCH2CO)2O(70-75%)PhCH2CO2NaCO2HPhHPh(83%)反应举例反应举例NH2IIICOOHCHOOHOMe+COOHMeOOMeOMe(1) Et3N, Ac2O,reflux,3h(2) conc. HClCOOHMeOOMeOMeMeOHOMeOOMeOMeMeOHOCuquinoline2300CcombretastatinONaCHOAc2OOO4. Erlenmey

13、er-4. Erlenmeyer-PlochlPlochl反应（反应（PerkinPerkin反应的特例）反应的特例） 醛和醛和-酰氨基乙酸在醋酐和碱的催化下缩合，生成二氢恶酰氨基乙酸在醋酐和碱的催化下缩合，生成二氢恶唑酮；再经水解、还原等，可生成唑酮；再经水解、还原等，可生成-氨基酸或者氨基酸或者-酮酸酮酸CHO+CH2COOHNHCOCH3Ac2O / AcONaCNOCPhCHOMehydrolysisC6H5CH2CHCOO-+NH3CHNCOOHPhCHMeO(1) H2 (Pt)/AcOH(2) HCl/H2OHCl/H2OCOCOOHPhCH2OHCHOOMe+PhNHOOHOK

14、2CO3Ac2Oreflux; 95%OOMeONHPhO三、有机金属化合物的亚甲基化反应三、有机金属化合物的亚甲基化反应OMeH1) PhSCH2Li / THF2) n-BuLi / Bz2OMeHCH2SPhOBzLi / NH3CH2MeHOHMe3SiCH2MgClH Tetrahedron Lett.; 1987; 6261-6264.CO2Et+SiMgClSi第四节第四节 Darzens缩合缩合醛或酮与醛或酮与-卤代酸酯在碱催化下生成卤代酸酯在碱催化下生成,- -环氧羧酸酯的反应环氧羧酸酯的反应XRCO2Et+OR1R2EtO-OR1RCO2EtROEtXOHR2-OEtROE

15、tXO-OR1R2R2RO-XCO2EtR1internalSN2OR1RCO2EtR2应用实例应用实例COMePriCH2+ ClCH2CO2Ett-PrONa35 oC, 3h, ,1hCPriCH2MeOCHCO2EtNaOH / H2O20 oCCPriCH2MeOCHCO2NaHCl5060 oC- CO2CHPriCH2MeCHO(7475%)O+ ClCH2CO2MeMeONa 10 oCCHCO2MeOH2O3842 oCO- CO2CHOH+pH 76(8486%)CO2EtBr(1) LiHMDS(2)OOCO2Et不对称不对称Darzen反应反应OR1R2+PhOClOt

16、-BuOK / CH2Cl2PhOOOR2R1ClCH2SO2+PCTA / Tol / KOHrtSO2ButButCHOO70% yield, 81% eeNCF3HONBrPCTA硫硫ylideO+H2CSCH3OCH3OCHO+H2CSCH3CH3O第五节第五节 环加成反应环加成反应一一 DielsDiels-Alder-Alder反应反应 共轭二烯烃与烯烃、炔烃进行环化加成，生成环己烯衍生物共轭二烯烃与烯烃、炔烃进行环化加成，生成环己烯衍生物 的反应的反应 共轭二烯连有供电子基团，亲二烯体连有吸电子基团时共轭二烯连有供电子基团，亲二烯体连有吸电子基团时有利于反应有利于反应 双烯及亲双

17、烯的立体化学仍然保留在加成物中双烯及亲双烯的立体化学仍然保留在加成物中 产物以内型为主产物以内型为主 LewisLewis酸催化可以降低反应温度，增强反应的选择性酸催化可以降低反应温度，增强反应的选择性+COOMeCOOMeHHCOOMe+no catalystAlCl3 Et2O82:1899:1HHPhPh+OOOOOOHHPhPhNHOPhO+NHOPhOOHCEt3N, EtOHNHOPhOHHJ. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243-4244有机催化的有机催化的D-AD-A反应反应本章的一些总结本章的一些总结生成双键的反应生成双键的反应: :aldolaldol反应反应, ,WittigW