慢性乙型肝炎治疗观念新动态

1、慢性乙型肝炎治疗观念新动态主要内容 替代终点硬终点 何谓硬终点/替代终点？ 硬终点与替代终点的区别 乙肝治疗的硬终点与替代终点 NAs长期治疗可以延缓疾病进展改善预后 RCTReal-life研究 何谓RCT及Real-life研究？ RCT与Real-life研究的区别 RCT研究及Real-life研究的结合才是最佳选择 ETV拥有大量RCT及Real-life数据什么是硬终点/替代终点？硬终点（Hard endpoint）替代终点（Surrogate endpoint）硬终点具有临床标志性意义，在研究方案中被明确定义为与疾病过程相关，且避免主观性1RCT研究中的硬终点，例如死亡率、生存数

2、据等，常被认为是临床实践指南的最重要证据21. Sakamoto J, Teramukai S. Jpn J Clin Oncol. 2002;32:1-2.2. Asmar R, Hosseini H. J Hypertens. 2009;27(Suppl 2):S45-S50.3. /downloads/Training/ClinicalInvestigatorTrainingCourse/UCM283378.pdf可以代替临床终点的某个实验室指标或某个体征理想状态下，替代终点应存在于整个治疗过程中、且介于药物与临床获益之间（例如药物通过对替代终点的改变而

3、达到临床获益）治疗带来的替代终点的改变，被认为可以反映临床终点的改变3硬终点与疾病过程相关的，例如死亡率、HCC发生情况、生存情况等替代终点某个实验室指标或某个体征，例如ALT水平、HBeAg消失/血清学转换率、HBV DNA水平等替代终点与硬终点的区别硬终点替代终点更长的研究时间、更多的研究经费、更大的样本量研究时间较短、更有效的试验达到终点的时间长、发生概率较小检查结果发生变化的概率较大在临床试验设计中使用较少在临床试验设计中使用较多替代终点虽然在研究效能上有一定的优势（例如用较小的样本量即可得到研究结果差异），但也会出现研究结果的误导/争论，因为替代终点的出现与实际疾病预后的发展并非因为

4、替代终点的出现与实际疾病预后的发展并非1:1Croswell JM, Kramer BS. J Hepatol. 2009;50:817-826.替代终点的局限性治疗干预对替代终点的效果对最终预后的效果绝经后雌激素+孕酮胆固醇，LDL，HDL冠心病Torcetrapib（胆固醇调节药物）HDL心衰、死亡临床中，替代终点与实际疾病预后临床中，替代终点与实际疾病预后不一致的例子不一致的例子Croswell JM, Kramer BS. J Hepatol. 2009;50:817-826. 一种药物对机体的影响可能不止一种，但一个替代终点仅可以预测一种预后 例如，某种药物对机体的影响有利有弊，A指

5、标的改善可以预测某事件风险降低，但这种药物还会影响B指标而增加患者死亡率 替代终点仅可提供研究结束时的效果，而不能提供长期治疗的效果 例如，部分结肠腺瘤为结直肠癌的癌前病变，某种药物证实对腺瘤性息肉有效，但无法证明其与结直肠癌相关 如果替代终点被证实与某种药物相关，不代表此替代终点与其他药物相关 例如，他汀治疗带来胆固醇、LDL降低，与心血管事件发生率降低相关；但在绝经后激素治疗中，胆固醇、LDL的降低却与冠心病风险增加相关 一个替代终点不能预测药物对机体的所有影响 替代终点不能提供长期治疗的结果 相同的替代终点对于不同的药物意义不同慢性乙型肝炎治疗的替代终点的优势及不足替代终点优势不足临床症

6、状控制与患者相关即使是进展期患者，常常无症状非特异性生化学ALT/AST复常便宜与疾病活动相关显著波动性HBV非特异性与组织学关系不确切血清学HBeAg 转阴/血清学转换HBsAg转阴/血清学转换如停药后持续转阴/血清学转换，则可预测预后良好与良好预后相关（特别是年龄50岁患者）治疗后转阴/血清学转换的持续性有限HBeAg阴性患者会出现疾病进展目前现有治疗很难达到难以预测病毒学HBV DNA抑制治疗期间的病毒抑制与良好的短期/中期预后相关可发现抗病毒耐药显著波动性受到疾病阶段及疾病严重程度的显著影响停止治疗后持续性差（特别是HBeAg阴性患者）低水平的意义不明组织学肝脏炎症和/或纤维化改善纤维

7、化无创性检测技术发展血清学指标弹性成像可准确评估肝脏损伤临床相关性无创性与组织学相关性较好侵入性检查较贵样本误差出现变化较慢（特别是纤维化）在HBV领域应用验证数据较少长期数据缺乏肝功能CTP或MELD评分改善与预后具有临床相关性仅与肝硬化患者相关Feld JJ, et al. Hepatology. 2009;49:S96-S102.从关注抑制病毒到临床结局的改善安全性(肾脏等) 依从性生存率生活质量疾病进展（肝脏相关事件的发生）HBV DNAHBeAg耐药HBsAgHBV DNA组织学炎症纤维化/肝硬化CHB治疗目标替代指标HBV DNA持续不可测ALT复常HBeAg消失和血清学转换HBs

8、Ag消失和血清学转换组织学硬终点延缓肝硬化的进展减少肝癌的发生降低肝移植的需求提高患者生活质量1. 中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.中华流行病学杂志. 2011;32(4):405-415.2. Feld JJ, et al. Hepatology. 2009;49:S96-S102.核苷(酸)类药物长期治疗可以带来纤维化改善NAs患者例数HBeAg治疗时间纤维化改善患者比例(%)LAM63+333ETV21+/-357ADV24-571ADV15+560ETV57+/-6*88TDF348/96#+/-551/74#Liaw YF. Clin Liver Dis. 2013;1

9、7:413-423.*中位长期活检时间：6年（3-7年）#基线Ishak纤维化评分5分及6分的患者核苷核苷(酸酸)类药物治疗持续抑制类药物治疗持续抑制HBV复制复制可以阻止肝脏纤维化恶化、逆转进展期纤维化可以阻止肝脏纤维化恶化、逆转进展期纤维化Wong GL, et al. Hepatology. 2013;1537-1547.ETV长期治疗显著降低肝硬化患者肝脏相关事件风险 数据来自香港研究，ETV治疗组共1446例慢乙肝患者，平均随访36个月；对照组424例未治疗患者，平均随访114个月 在肝硬化患者中，与对照组相比，ETV治疗显著降低肝脏相关事件事件发生风险（P=0.001）肝脏相关事件

10、事件定义为：肝硬化并发症、HCC、和/或肝脏相关死亡主要内容 替代终点硬终点 何谓硬终点/替代终点？ 硬终点与替代终点的区别 乙肝治疗的硬终点与替代终点 NAs长期治疗可以延缓疾病进展改善预后 RCTReal-life研究 何谓RCT及Real-life研究？ RCT与Real-life研究的区别 RCT研究及Real-life研究的结合才是最佳选择 ETV拥有大量RCT及Real-life数据随机对照临床试验（RCT）的特征：同质性临床试验提供了重要的价值在临床试验中由于严格控制了入组标准，受试者在年龄、合并症、药物使用及依从性方面都是相似的/Safety/

11、SafetyofSpecificProducts/ucm180547.htm临床实践的特征：异质性临床实践中人群的复杂性（年龄、伴随疾病及不同的疾病阶段）临床实践中数据为复杂人群的治疗提供了有价值的补充证据/Safety/SafetyofSpecificProducts/ucm180547.htm为何我们需要观察性研究?13真实临床实践价值证据：医生和患者需要区域和/或国家特定的数据： 经济模型卫生经济学研究者需要 疾病管理和药物利用医学界和/或科研团体需要上市后安全性数据：法规部门需要RCT是评估药物疗效的金标准设有对照组但非随机分组的研究无对照的系列病例观

12、察专家意见单个样本量足够的RCT所有RCT的系统评价/meta分析刘鸣. 中国循证医学杂志. 2006;6(2):77-79.RCT-Randomized Controlled Trials随机对照研究但RCT也存在一定的局限性，而Real-life研究可以弥补其局限性项目Real-life研究RCT研究性质效果研究；外部有效性强效力研究；内部有效性强研究时间较长较短研究对象无特殊要求年龄范围较窄，一般排除特殊人群设计方案观察分析结果为主试验性纳入/排除标准宽泛严格样本量大样本量，尽量覆盖广泛的患者人群有限病情复杂简单随机分配不采用研究的前提用药情况复杂，根据患者病情及意愿选择限制合并用药，用

13、药条件控制严格干预情况不干预，只观察和记录干预盲法、安慰剂不使用使用结局测量有广泛临床意义的指标以一个特定症状或特征为评价目标混杂因素只对已知的混杂因素进行调整对已知、未知或未观察到的混杂因素进行调整偏倚观察者偏倚选择性偏倚制约成本；编码错误和数据丢失结论的外推伦理重点考虑，但易满足多方面重点考虑“RCT不能反映实际情况，而Real-life研究对治疗指南至关重要“1. 李敏, 等. 中华流行病学杂志. 2012;33(3):342-345.2. Grapow MT, et al. J Thorac Cardiovasc Surg. 2006 Jul;132(1):5-7.希腊希腊2007 O

14、RIENTE西班牙研究6（N=190）中位随访时间（范围）：50（46-53）周治疗48周时结果：病毒学应答(50 IU/mL): 83%ALT复常：*82%HBeAg 血清学转换率:22%HBsAg消失: 2%耐药率：未检测到国王学院队列5（N=154）中位随访时间（范围）：28个月（未报道）HBV DNA不可测(12 IU/mL): 76%ALT复常：*未报道HBeAg 血清学转换率:8%HBsAg消失: 1%耐药率：未报道阿根廷队列7（N=69）平均随访时间（范围）：110（56-164）周5HBV DNA不可测(6 IU/mL): 88%ALT复常：*98% 5,7HBeAg 血清学转

15、换率:44% 5,7HBsAg消失: 10%耐药率：未检测 VIRGIL欧洲研究 ,8（N=243）中位随访时间（范围）：19(3-45)个月5病毒学应答(80 IU/mL): 86%ALT复常：* 74%HBeAg 血清学转换率:15%HBsAg消失: 1%耐药率： 0%中国队列 ,11（N=1,663）随访时间:48周HBV DNA不可测(12 IU/mL): 60%ALT复常：* 87%HBeAg 血清学转换率:15%HBsAg消失: 未报道耐药率： 未检测意大利队列5,9,10（N=418）中位随访时间（范围）：52(2-66)个月治疗60个月时结果：HBV DNA不可测(12 IU/

16、mL): 100%ALT复常：* 93%HBeAg 血清学转换率: 52%HBsAg消失: 33%耐药率： 1%香港队列5,15（N=222）中位随访时间(范围)：36(12-60)个月治疗60个月时结果：HBV DNA不可测(12 IU/mL): 97%ALT复常：* 91%HBeAg 血清学转换率: 56%HBsAg消失: 0.6%耐药率： * * 1%日本队列13（N=474）中位随访时间（范围）:2.4（0.5-7.2）年HBV DNA不可测(2.6 log10 copies/mL): 96%ALT复常：* 93%HBsAg消失: 42%耐药率： 0.4%台湾队列14（N=150）随访时间:3年HBV DNA不可测(108 IU/mL): 95%ALT复常：* 84%HBeAg 血清学转换率: 35%HBsAg消失: 未报道耐药率： 未检测澳大利亚队列17（N=163）中位随访时间（范围） :26（3-46）个月治疗36个月时结果：HBV DNA不可测(12 IU/mL): 82%ALT复常：未报道HBeAg 血清学转换率:14%（年化率）HBsAg消失: 0.3