动脉粥样硬化

1、动 脉 粥 样 硬 化 一种慢性炎症疾病北京安贞医院动脉粥样硬化研究室 王绿娅v 脂源学说 v 氧化学说v 细胞因子学说v 基因学说v 内皮细胞损伤学说动脉粥样硬化的机制动脉粥样硬化是一种复杂病理改变,不是一两种学说理论可以完全解释清楚的。动脉粥样硬化的机制动脉粥样硬化首先是一种慢性炎症疾病,多种危险因素导致的内皮功能紊乱是炎症的启动因子,而泡沫细胞形成的关键环节是脂质氧化,尤其是LDL的氧化修饰,而OX-LDL诱导产生的各种细胞因子,炎性介质,生物酶,受体功能紊乱等是导致炎症进一步加重发生的直接原因。动脉粥样硬化的机制动脉粥样硬化的炎症学说Russell Ross(1929-1999)Uni

2、versity of Washington,USAAtherosclerosis:An Inflammatory DiseaseN Engl J Med, 1999;340:115-126.正常动脉壁的结构内皮细胞管腔单核细胞巨噬细胞泡沫细胞内膜氧化修饰LDL细胞增殖、退化Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.MCP-1穿越VCAM-1ICAM-1粘附SR-A高脂血症细胞因子动脉粥样硬化形成过程OX-LDL是动脉粥样硬化泡沫细胞形成的关键环节。Judith A et al.Circulation. 1995;91:2488-2496动脉粥样硬化形成过程核转

3、录因子-B(NF-B)血小板衍生生长因子(PDGF) 肿瘤坏死因子-(TNF-)表皮生长因子(EGF)成纤维细胞生长因子(FGF)胰岛素生长因子(IGF)血管紧张素II(AngII)内皮素-1(ET-1)白细胞介素-1(IL-1)血管细胞粘连分子-1(VCAM-1)细胞间粘附分子-1(ICAM-1)巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)单核细胞趋化性蛋白(MCP-1)组织因子(TF)参与动脉粥样硬化炎症的细胞因子Li H et al. Arterioscler Thromb 1993;13:197-204.3 weeks on atherogenic dietVCAM-1在家兔动脉内皮的表达Gu

4、L et al. Mol Cell ,1998;2:275-281.LDL-R /MCP-1 +/+LDL-R /MCP-1 /阻断MCP-1可抑制LDL-R缺陷小鼠AS的形成Rajavashisth T et al. J Clin Invest 1998;101:2702-2710.+/+/+/阻断M-CSF可抑制LDL-R缺陷小鼠AS的形成 一氧化氮合酶(iNOS,eNOS) 基质金属蛋白酶(MMP) 15-脂加氧酶(15-LO) 胶原酶(collagenase) 基质降解酶(stromelysins) 弹性蛋白酶(elastase)参与动脉粥样硬化炎症的生物酶 氧化低密度脂蛋白(ox-L

5、DL) 氧化脂蛋白(a)ox-Lp(a) 氧化极低密度脂蛋白(ox-VLDL) 氧化高密度脂蛋白(ox-HDL)参与动脉粥样硬化炎症的氧化脂蛋白清道夫受体-A1(SR-A1)CD36血小板糖蛋白b/a受体内皮类植物凝血素oxLDL受体-1 (LOX-1)低密度脂蛋白受体(LDL-R)过氧化物酶激活增殖受体(PPAR)CCR2CXCR2参与动脉粥样硬化形成的受体单核-巨噬细胞淋巴细胞粒细胞结缔组织细胞细胞间质病理变化动脉粥样硬化+-平滑肌细胞I,III,IV型胶原蛋白 弹性蛋白 纤维蛋白 蛋白多糖内皮细胞损伤功能紊乱,纤维帽,细胞间质增生退变,脂核坏死肝硬化+-纤维母细胞 伊藤细胞I,III型胶

6、原蛋白肝实质细胞损伤,细胞间质增生纤维化,组织坏死类风湿关节炎+/-滑膜纤维母细胞I,III型胶原蛋白 纤维蛋白 蛋白多糖滑膜细胞损伤,软骨浸蚀,细胞间质增生纤维化肾小球硬化+-肾小球系膜细胞I,IV型胶原蛋白 纤维蛋白上皮和内皮细胞损伤功能紊乱,肾小球滤过降低,细胞间质增生肺纤维化+/-平滑肌细胞 纤维母细胞III,IV型胶原蛋白纤维蛋白支气管和肺泡炎性渗出,细胞间质沉积并广泛纤维化慢性胰腺炎+-纤维母细胞胶原蛋白 纤维蛋白 蛋白多糖胰腺导管上皮损伤,导管炎症,脂肪空泡坏死,细胞间质增生动脉粥样硬化与其他慢性炎症疾病的比较动脉粥样硬化具有一般慢性炎症的组织学特征肉芽肿病灶纤维化淋巴细胞浸润细胞通透性升高白细胞粘附细胞坏死局部正反馈式自我促进慢性炎症贯穿整个动脉粥样硬化过程动脉粥样硬化早期:EC受损粘附分子表达增加 白细胞粘附单核细胞趋化至内皮下摄取OX-LDL泡沫细胞单核细胞粘附淋巴细胞粘附慢性炎症贯穿整个动脉粥样硬化过程动