第三章 重要生物制药制造工艺5

1、生物工程教研室生物工程教研室刘静霆刘静霆第三章第三章 生化药物制生化药物制造工艺造工艺生物工程教研室生物工程教研室刘静霆刘静霆 蛋白蛋白 核酸核酸糖类糖类1糖类药物糖类药物的分类的分类单单 糖糖糖的衍生物糖的衍生物多糖多糖低聚糖低聚糖葡萄糖、果糖、葡萄糖、果糖、氨基葡萄糖、氨基葡萄糖、维生素维生素C等等蔗糖、麦芽糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、乳果糖乳糖、乳果糖6-磷酸葡萄糖、磷酸葡萄糖、1,6-二磷酸葡萄糖二磷酸葡萄糖磷酸肌醇磷酸肌醇香菇多糖、香菇多糖、肝素肝素 等等一、糖类药物概述一、糖类药物概述Text1Text3 四级结构四级结构 三级结构三级结构 二级结构二级结构 一级结构一级结构 粉碎原料

2、粉碎原料粗品粗品浸液浸液浓缩液浓缩液精品精品乙醚或石油醚乙醚或石油醚脱脂脱脂5050乙醇多次温浸乙醇多次温浸40404545减压浓缩减压浓缩中性醋酸铅中性醋酸铅通通H2S离子交换法纯化离子交换法纯化（二）多糖的分离与纯化（二）多糖的分离与纯化三、三、 重要糖类药物的制备重要糖类药物的制备（一）单糖类药物（一）单糖类药物-D-D-甘露醇甘露醇1 1、结构与性质、结构与性质 又名己六醇又名己六醇 甘露醇在海藻、海带中含量较高。甘露醇在海藻、海带中含量较高。 甘露醇为白色针状结晶，无臭，略有甜味，甘露醇为白色针状结晶，无臭，略有甜味，不潮解。易溶于水，溶于热乙醇，微溶于低级醇不潮解。易溶于水，溶于热

3、乙醇，微溶于低级醇类、低级胺类、吡啶，不溶于有机溶剂。类、低级胺类、吡啶，不溶于有机溶剂。2 2、生产工艺、生产工艺 （1 1）提取法）提取法（2 2）发酵法）发酵法原料原料 斜面培养基斜面培养基 种子培养基种子培养基 发酵培养基发酵培养基麦芽麦芽 1kg 琼脂琼脂 2.1% 淀粉糖化液淀粉糖化液 2% 2%玉米粉玉米粉 2% 2%玉米浆玉米浆 0.5% 0.5%NaNO3 0.3% 0.3%KH2PO4 0.1% 0.1%MgSO4 0.05% 0.05%KCl 0.05% 0.05%FeSO4 0.001% 0.001%含硫酸基的酸性粘多糖含硫酸基的酸性粘多糖三硫酸双糖与二硫酸双糖以三硫酸

4、双糖与二硫酸双糖以2 2：1 1比例在分子中连结。比例在分子中连结。三硫酸双糖中是三硫酸双糖中是L-L-艾杜糖醛酸，二硫酸双糖中是艾杜糖醛酸，二硫酸双糖中是D-D-葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸肝素的结构肝素的结构已经实用化 接近实用化设想阶段 “糖链糖链”三种使用途三种使用途径径直接使用直接使用糖链作为糖链作为DDS等的工具使用等的工具使用糖链作为糖链作为标靶使用标靶使用透明质酸透明质酸蘑菇多糖类提取物蘑菇多糖类提取物墨角藻聚糖墨角藻聚糖(法国法国Sanofi-Aventis公司临床试验中公司临床试验中)抗凝固剂“Idraparinux”等等下一代的化妆品下一代的化妆品糖医药品糖医药品（AsaAsa糖

5、等）糖等）干扰素等干扰素等 糖链修饰糖链修饰 促红细胞生成素促红细胞生成素 “Aranesp” （美国（美国Amgen公司、日本公司、日本麒麟啤酒公司临床试验中）麒麟啤酒公司临床试验中）新一代新一代Pr医药医药糖链修饰胰岛素、糖链修饰胰岛素、 抗体医药等抗体医药等治疗流行性感冒用药治疗流行性感冒用药 “达米福尔达米福尔”“”“利连扎利连扎”抗癌药抗癌药 候补自身免疫疾患治疗药候补自身免疫疾患治疗药 稳定化半乳糖凝集素稳定化半乳糖凝集素Gallecutin 9 (galfamer进行临床试验进行临床试验前准备前准备)等等新型诊断药新型诊断药抗病毒药抗病毒药抗菌药抗菌药抗癌药抗癌药 （抑制癌转移药

6、等）（抑制癌转移药等）糖链作为工具使用（使用途径糖链作为工具使用（使用途径 ）糖链作为标靶使用（使用途径糖链作为标靶使用（使用途径 ）糖链的生产糖链的生产理论上可以生产任何一种结构的糖链。但是，从理论上可以生产任何一种结构的糖链。但是，从成本和时间角度考虑，合成链长的糖链并不现实。成本和时间角度考虑，合成链长的糖链并不现实。只要确立了工业合成工艺过程就可以大量生产只要确立了工业合成工艺过程就可以大量生产只要材料成本便宜，就有可能便宜地、大批量只要材料成本便宜，就有可能便宜地、大批量地得到糖链地得到糖链利用微生物生产糖链及糖链复合体的方法，利用微生物生产糖链及糖链复合体的方法，只要确立了菌种和培养方法，就有可能便宜只要确立了菌种和培养方法，就有可能便宜地、大批量地得到糖链。协和发酵公司正在地、大批量地得到糖链。协和发酵公司正在开发利用基因重组微生物的发酵技术开发利用基因重组微生物的发酵技术基于克隆的糖转移酶的基因，利用其表达基于克隆