Quality by Design (QbD)

1、质量源于设计质量源于设计A System Approach to Pharmaceutical Development and Manufacturing一种用于药物的研发与制造的系统方法2014年先进制药技术发展趋势国际研讨会年先进制药技术发展趋势国际研讨会 - 培训材料培训材料Outline 大纲大纲 Current state of pharmaceutical development and manufacturing医药发展与制造的现状ICH New Quality vision and Roadmap （ICH Q8,Q9,Q10 and Q11)人用药注册技术要求国际协调人用药注

2、册技术要求国际协调会议会议展现的新的质量愿景和路线图（ICH Q8,Q9,Q10和Q11）Quality by Design (QbD)-key elements and roadmap QbD Case Studies质量源于设计-关键参数和路线图的案例研究QbD Case Studies案例学习 ICH 历程和背景历程和背景ICHICH（国际人用药品注册技术协调会议（国际人用药品注册技术协调会议 ）国际药品监管和工业的协调沟通机制国际药品监管和工业的协调沟通机制六个主要成员六个主要成员 欧盟欧盟(EMEA(EMEA为主为主) )；欧洲药业协会；欧洲药业协会(EPPIA)(EPPIA)；日本

3、卫生部；日本卫生部(MHW)(MHW)； 日本制药厂协会日本制药厂协会(JPMA)(JPMA)；美国食品药品管理局；美国食品药品管理局(FDA)(FDA)；美国药业研究药厂协会；美国药业研究药厂协会(PHRMA)(PHRMA)ICHICH近年颁布的文件，如近年颁布的文件，如 Q8Q8药品开发；药品开发；Q9Q9质量风险管理和质量风险管理和 Q10Q10药品质量体系，从纯粹的技药品质量体系，从纯粹的技术要求扩展到管理理念的阐述，标志着监管指导思想发生了重大变化术要求扩展到管理理念的阐述，标志着监管指导思想发生了重大变化ICH Q8, Q9, Q10A harmonized pharmaceuti

4、cal quality system applicable across the life cycle of the product emphasizing an integrated approach to quality risk management and science 开发一个和谐完整的制药质量体系，该体系强调风险管理与科学一体化，并贯穿于整个药品生产周期Q8, pharmaceutical development 药物开发Q9, quality risk management 质量风险管理Q10, pharmaceutical quality system 药品质量体系Q11,

5、API development and manufacturing 原料药开发与制造4Current State of Pharma Manufacturing and Quality药品生产和质量的药品生产和质量的现状现状 Are costs an issue? 成本问题 Is Pharmaceutical manufacturing efficient? 医药生产效率 Is the Quality and Compliance model working质量和规范性的工作模式Desired State 理想状态理想状态 最大效率，敏捷，灵活的药物制造部门。这一部门可靠地生产高标准的药品而不

6、需要大量的监督管理。Janet Woodcock,M.D. （美国食品和药品监督管理局，药物评价和研究中心主任）October 5,2005New Quality Paradigm 新的质量模式新的质量模式产品生命周期pharmaceutical development product and process design医药产品和过程设计开发Technology transfer技术转让Commercial manufacture商业化生产Product discontinuation生产结束ICH Q8 药品开发ICH Q11 原料药的开发与制造FDA指导的过程分析技术ICH Q9 质量风

7、险管理ICH Q10 药品质量体系ICH during Product Lifecycle ICH在产品生命周期中在产品生命周期中Q8+Q11Q9Q10PAT 降低风险和成本 刺激创新和持续改进 优化变更管理过程 灵活的监管方法药品研发技术转让商业化生产质量系统质量系统ICH Q9质量风险管理质量风险管理原则原则对患者保护对患者保护强度强度PROCESS评估评估控制控制沟通沟通识别识别分析分析评估评估降低降低接受接受事件审核事件审核接受（剩余风险）接受（剩余风险）多学科团队多学科团队是什么是什么概率概率严重性严重性标准标准 故障模式影响与危害性分析故障模式影响与危害性分析TOOLSINFORM

8、ALHACCPHAZOPFMEAFMECAFTAPHA 危害分析及关键控制点危害分析及关键控制点初步危害分析初步危害分析故障树分析故障树分析故障模式影响分析故障模式影响分析危害与可操作分析危害与可操作分析质量管理质量管理业界业界法规法规文件文件培训培训G审计审计变更控制变更控制物料物料生产生产质量质量检查检查评估评估应用应用风险风险危害概率危害概率严重性严重性伤害原因伤害原因损害原因损害原因危害危害Bill Paulson, ICH Q9 Provides ImplementationFramework for Quality Risk ManagementGold Sheet, 39, Ma

9、y 2005 J. Arce, F. Hoffmann-La RocheICH Q9 质量风险管理质量风险管理ICH Q9 质量风险管理的关键性原则质量风险管理的关键性原则The evaluation of the risk to quality should be and ultimately link to the 质量的风险评估应该基于科学知识并最终基于对患者的保护在产品的工艺生产阶段就应该考虑这些。质量控制体系ICH Q10 质量体系和产品生产周期质量体系和产品生产周期药品研发技术转让商业生产生产结束责任管理质量体系元素：产品质量和过程性能监测系统；CAPA;变更管理；推动者：知识管理

10、；风险管理利用利用Q8/Q11,Q9&Q10降低风险降低风险高低低高现场风险生产过程风险Q9Q9的方法和原则ICH Vision & Opportunity +一种新的质量模式理想状态下 一种科学和基于风险管理的方法来进行药品研发、文件的提交、审核和批准后的变更管理。 在整个生产过程中进行持续改进和技术创新。 不同区域的有效监督。So Where is PAT and QbD Process Analytical Technology 过程分析技术-A system for designing , analyzing and controlling manufacturing

11、through timely measurements of critical quality and performance attributes of raw and in-process materials and processes ,with the goal of ensuring final quality. PAT is not just sensors ! 过程分析技术不只是传感器-Multivariate tools for design , data acquisition and analysis. 设计的多变量分析工具、数据的采集和分析-Process analyse

12、rs 过程分析仪器-Process control tools 过程控制工具-Continuous improvement and knowledge management tools 持续改进和知识管理工具 Some or all of the elements /tools can be used 很多工具可以使用 PAT complements QbD PAT作为QbD的一种补充-A means to improve process understanding and minimize variation 提高过程的认识与减少偏差的发生-Monitor & control cri

13、tical processes to achieve product and process robustness 检测和控制关键过程实现工艺的稳定性QbD Key Elements 关键因素关键因素先验知识关键质量属性/过程参数药品研发设计空间产品控制策略持续改进TPP 目标Meet TPP 质量风险管理与过程分析技术工具贯穿于整个过程中。QbD Roadmap 路线图路线图 TPP目标目标先验知识药品研发设计空间产品控制策略监管上灵活性持续改进定义质量目标Define quality objectives for drug product.确定关键质量属性初始风险评估Initial ris

14、k assessment质量源于设计概况开发新的科学知识风险评估风险控制.对产品和工艺的科学的理解、论证/定义、多维空间来确保质量在导向质量控制和质量风险管理的设计空间的基础上，制定控制策略（工艺的稳健 性）在对产品和工艺的科学 认知和质量风险管理的基础上的灵活适应监管 政策的提议（原辅料，产地，规模等）质量回顾分析Critical Quality Attribute (CQA) 关键质量关键质量属性属性质量属性（QA）：物理，化学，生物性质的直接或间接微观特征，或涉及到预先定义的因素（安全性，产品质量，强度，纯度，和可销售性）。为确保产品质量，需要直接或间接地控制产品的物理、化学、生物学或微

15、生物学的性质或特点。即使某一属性与患者的安全性或产品的有效性之间尚未最终建立一种直接的科学的关系，但是基于对药学的普遍认识，该属性应被认为是关键质量性能。在一些特定案例中可能包括粒度、多晶型，溶出度、含量、均一性或纯度Critical Process Parameter (CPP)关键工艺参数关键工艺参数 工艺参数的变化影响质量属性，因此在生产过程中需要控制这些参数以保证达到预期的质量。一个关键工艺参数即使被控制也仍然是关键的。因此，关键工艺参数是指那些已证实对原料药或制剂的关键质量性能有影响的参数。 工艺参数（PP）：过程变量（例如:温度，压力），可以设定值作为控制或操作依据。Quality

16、 Risk Assessment 质量风险评估质量风险评估 Aid in initial identification of CQAs / CPPs using prior knowledge , initial and further experimentation . 利用先验知识以及进一步风险评估方法寻找关键质量属性和关键工艺参数。鱼骨图分析FEMA 失效模式与影响分析过程功能要求潜在失效模式潜在失效的后果严重度数S级 别潜在失效的起因/机理频 度 数O现行设计控制不易探测度数D风险顺序数RPN建议措施责任和目标完成日期措施结果预防探测采取的措施严重度数频度数不易探测度数R.P.N质量风

17、险管理工具质量风险管理工具非正式工具以经验和企业内部SOP为基础，被实践证明行之有效，如：质量审计投诉处理产品质量趋势分析偏差处理，CAPA正式管理工具在足够数量的基础数据支持下，可定量或半定量地进行风险管理l 基本的风险管理促进方法（流程图、基本的风险管理促进方法（流程图、 检查表、检查表、 过程映过程映射、因果图、射、因果图、 鱼骨图）鱼骨图）l 故障模式与影响分析故障模式与影响分析 (FMEA)l 故障模式、影响及严重性分析故障模式、影响及严重性分析(FMECA)l 故障树分析故障树分析 (FTA)l 危害分析及关键控制点危害分析及关键控制点 (HACCP)l 危害可操作性分析危害可操作

18、性分析 (HAZOP)l 初步危害分析初步危害分析 (PHA)l 风险分级和过滤风险分级和过滤l 其他统计支持工具其他统计支持工具风险管理工具风险管理工具质量风险管理工具质量风险管理工具质量风险管理工具的选择质量风险管理工具的选择使用的工具使用的工具系统风险（设施与人）系统风险（设施与人） 系统风险系统风险工艺风险工艺风险 产品风险（安全产品风险（安全/有效）有效）风险排列与过滤风险排列与过滤失效模式及影响分析失效模式及影响分析 灾害分析语关键控制点灾害分析语关键控制点过程流程图过程流程图 流程图流程图统计工具统计工具 检查表检查表 Quality Risk Assessment 质量风险评估

19、质量风险评估鱼骨图分析Quality Risk Assessment 质量风险评估质量风险评估FEMA 失效模式与影响分析过程功能要求潜在失效模式潜在失效的后果严重度数S级 别潜在失效的起因/机理频 度 数O现行设计控制不易探测度数D风险顺序数RPN建议措施责任和目标完成日期措施结果预防探测采取的措施严重度数频度数不易探测度数R.P.N风险评估模型基于风险评估模型基于. 采取措施后的等级建议采取的行动风险认可RPRDET现行的控制OCC原因/程序失败SEV危害工艺步骤/操作单元RefRPRDETOCCSEV1.危害性危害性2.发生的可能性发生的可能性3.可发现性可发现性4.风险优先等级风险优先

20、等级FEMA案例分析案例分析 目的 : 由于预期到监管要求将有更改 (EU GMP 修订版附件1 2008，在A级环境中进行西林瓶扎盖，2010年3月强制执行。EU GMP revised Annex 1 2008, capping vials in Grade A, in force March 2010) 对在非A级环境中对冻干后的西林瓶进行扎盖的操作的潜在风险进行评估。按照按照工艺步骤进行风险评估工艺步骤进行风险评估工艺流程图工艺流程图无菌灌装无菌灌装 & 胶塞压半塞胶塞压半塞 (A级级)西林瓶装载到托盘中西林瓶装载到托盘中 (A级级)冻干冻干胶塞清洗（硅化），胶塞清洗（硅化），

21、灭菌灭菌西林瓶清洗，西林瓶清洗，灭菌灭菌胶塞，西林瓶和铝盖的接收胶塞，西林瓶和铝盖的接收来料质量单元来料质量单元铝盖存放和处理铝盖存放和处理 (非非 A级级)打开打开冻干机冻干机托盘转运托盘转运轧盖轧盖100% 目检目检结束结束工艺描述工艺描述(1) 冻干机泄漏率经过验证；在冻干开始前和结束时都充入无菌过滤空气；进行最终压塞时还能保持轻微的真空； 手工把压塞后的西林瓶托盘卸下并在非A级的环境下转移到扎盖区； 在轧盖的进口没有探测胶塞位置的装置； 轧盖机可能存在损坏瓶子的问题，如果胶塞上涂抹的硅油过多则在轧盖的过程中会出现胶塞挤出和重新装置的情况。工艺描述工艺描述(2)轧盖或未轧盖的压过塞的瓶子

22、，能够证明容器密封的完整性是令人满意的 对于容器密封完整性（有铝盖或没有铝盖）中的西林瓶和胶塞的尺寸标准范围是经过验证的并在物料接收时进行过确认 培养基灌装验证，包括了压塞与轧盖间持续的过程 西林瓶加塞和轧盖后要100% 进行物理外观检查采取措施后的等级建议采取的措施风险认可RPRDET现行的控制OCC原因/程序失败SEV危害工艺步骤/操作单元RefRPRDETOCCSEVN/A直到打开冻干柜没有任何明确的原因显示无菌操作失败打开冻干柜1MLMH在轧盖的进料口加一个100%胶塞检测装置(这个将增减发现的可能性因此降低了风险)不认可HH过程中胶塞位置的确认的控制程序M胶塞挤出或遗失H缺少无菌操作

23、的保证从冻干柜中移走托盘，转移托盘至轧盖机2MMLH在A级保护下转运(这个改变将会减少发生的可能性因此从而减低风险)2aLLLH结合措施#2 和 #2a2bRPR可发现性现行的控制发生的可能性原因/程序工艺失败危害性危害工艺步骤Ref#缺乏无菌保证使用轧盖机对西林瓶进行轧盖3a工艺描述和流程图应当按照对工工艺描述和流程图应当按照对工艺原理的理解进行审核从而艺原理的理解进行审核从而判定危害判定危害RPR可发现性现行的控制发生的可能性原因/程序失败严重性危害工艺步骤Ref#HH设备 & 灌装密封线设置程序 (起因)M(中)在轧盖过程中胶塞挤走又处理.(起因: 轧盖阶段胶塞太高半压不够.)H

24、(高)缺乏无菌保证轧盖使用轧盖机3a采取措施后的等级建议采取的措施风险认可RPRDET现行的控制OCC原因/程序失败SEVRef#RPRDETOCCSEVM HLH升级轧盖机的控制改进轧盖的控制程序控制抓紧力度和轧盖压力除去原因无 (被挤出的胶塞可能重新装置在轧盖过程中&因此使用现行的控制程序可能将不会被发现)H H设备&灌装密封线 设置程序 (原因识别)M在轧盖时胶塞被挤走.(典型的在轧盖步骤时胶塞半压不到位，太高了所造成.)H3aMLMH对真空进行检测(这是增加原因发现的可能性减少危害发生的风险) 3b采取措施后的等级建议采取的措施风险认可RPRDET可发现性现行的控制OOC发生的可能行原因/程序失败SEV危害性危害工艺步骤操作单元参考编号#RPRDETOCCSEVM H L H轧盖操作在A级环境中进行操作(这将会减少危害发生的可能性因此这个是降低风险) 3cL L L H结合采取的措施 #3, 3a & 3b(这个将减少发生的可能性增加可发现的能力因此这是进一步降低风险)3dRisk Evaluation- A picture of the lifecycle风险评估风险评估-生命周期路线图生命周期路线图PDS