慢乙肝全程管理与个体化治疗

1、慢乙肝全程管理和个体化治疗慢乙肝全程管理和个体化治疗-学习指南西安交通大学医学院第一附属医院西安交通大学医学院第一附属医院 张树林张树林2012 EASL 2012 EASL 西班牙西班牙 巴塞罗那巴塞罗那指南指南 guideline指导医生，服务患者，严肃认真，社会责任指导医生，服务患者，严肃认真，社会责任应具有充分权威性、科学性、严谨性、指导性和可操作性应具有充分权威性、科学性、严谨性、指导性和可操作性建议应有充分循证依据建议应有充分循证依据 类别类别(Class(Class，反映建议的有益性和风险度），反映建议的有益性和风险度） 证据等级证据等级(Level(Level，反映证据的强度和

2、确切性，反映证据的强度和确切性) )与时俱进与时俱进 介绍先进的理念介绍先进的理念 ( (可操作的指导思路）可操作的指导思路） 、先进评价方法先进评价方法严谨的学术态度严谨的学术态度，公正和独立公正和独立，克服浮燥情绪和功利主义，克服浮燥情绪和功利主义证据等级证据等级I I 级：至少一个设计良好的随机对照临床试验中获得的证据级：至少一个设计良好的随机对照临床试验中获得的证据II II 级：设计良好的队列研究或对照试验中获得的证据级：设计良好的队列研究或对照试验中获得的证据IIIIII级：系列研究、案例分析或设计缺陷的临床试验级：系列研究、案例分析或设计缺陷的临床试验IV IV 级：临床经验、描

3、述性研究或专家委员会报告的意见级：临床经验、描述性研究或专家委员会报告的意见推荐意见推荐意见： A A 强烈推荐；强烈推荐；B B 弱推荐弱推荐2012APASL2012 EASL1. 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;5:13-24 2. Yang JD, et al. Nat Rev Gastroenterol hepatol. 2010; 448:458. 3.Shimazono Y. B World Health Organ. 2007;955-962HBVHBV感染最终可能进展为严重的肝脏疾病感染最终可能进展为严重的肝脏疾

4、病肝硬化肝硬化肝癌肝癌肝衰肝衰肝移植肝移植/ /死亡死亡我国我国1-591-59岁一般人群岁一般人群HBsAgHBsAg携带率为携带率为7.18%7.18%， 5 5岁以下儿童的岁以下儿童的HBsAgHBsAg仅仅为为0.96%0.96%。慢性慢性HBVHBV感染感染93009300万人万人，慢性乙肝慢性乙肝20002000万万例。例。全球全球1/31/3人感染人感染HBVHBV慢性感染慢性感染3.53.54.04.0亿亿每年每年74.874.8万例新发肝万例新发肝癌病例（其中癌病例（其中75%75%与与慢性慢性HBV/HCVHBV/HCV感染有感染有关）关）2 2每年每年2.12.1万例肝移

5、植万例肝移植手术手术3 3CHBCHB需全程需全程/ /长期管理长期管理长长期期管管理理的的依依据据现有抗病毒药物对现有抗病毒药物对cccDNAcccDNA的效果很小，的效果很小，因此清除因此清除cccDNAcccDNA储存最终还需依靠肝细胞自储存最终还需依靠肝细胞自身的更新身的更新达到组织学改善达到组织学改善需要进行长期治疗需要进行长期治疗达到最终治疗目标达到最终治疗目标; ;防止疾病进展和并发，防止疾病进展和并发，改善生活质量，延长改善生活质量，延长生存期生存期, ,需长期治疗需长期治疗病毒学病毒学疾病进展疾病进展治疗目标治疗目标HBVHBV进入肝细胞核并整合到人体进入肝细胞核并整合到人体

6、DNADNA中，以中，以cccDNAcccDNA为模板不断进行为模板不断进行复制复制1 1 (150cp/ml/cell)cccDNAcccDNA半衰期长半衰期长(35-70(35-70天天) )2 2，很，很难从体内彻底清除，是难从体内彻底清除，是HBVHBV持续感持续感染的关键因素染的关键因素HBV感染是感染是终生感染终生感染 HBV infection is a life-long infection“终生感染终生感染”的概念十分重要，因为它意味着即的概念十分重要，因为它意味着即使在长期检测不到病毒血症和处于肝病非活动期使在长期检测不到病毒血症和处于肝病非活动期的患者中，仍可发生乙肝病毒

7、复制的再次激活的患者中，仍可发生乙肝病毒复制的再次激活（Reactivation)Reactivation)。-Anna Lok. Long-term Management of Patients with Chronic Hepatitis B Virus InfectionHBVHBV持续感持续感染导致肝染导致肝纤维化发生纤维化发生肝纤维化进肝纤维化进展是个长期展是个长期过程且最终过程且最终可进展为严可进展为严重肝脏疾病重肝脏疾病抗病毒治疗可改善肝纤维化但同样是个长期过程患者比例患者比例 (%)020406080100血清血清HBV DNA不可测不可测cccDNA可测可测100%100%强

8、效NA：恩替卡韦/替比夫定/克拉夫定；弱效NA：LAM/阿德福韦酯患者比例患者比例 (%)020406080100血清血清HBV DNA不可测不可测cccDNA可测可测8. Wong DKH, et al. Presented at the International Liver Congress 2011 (EASL 2011), March30April 3, Berlin, Germany89%95%91%82%NAsNAs治疗血清治疗血清HBVDNAHBVDNA检测不到者，绝大多数仍能检出检测不到者，绝大多数仍能检出cccDNAcccDNA64%48%HBVHBV慢性感染者肝内病毒难清

9、除慢性感染者肝内病毒难清除3项国际项国际III期临床研究期临床研究 (N = 124)，NAs治疗治疗1年年(1) The immune tolerant phase(2) The immune reactive HBeAg-positive phase”(3) The inactive HBV carrier state(4) HBeAg-negative CHBNatural history(5) HBsAg-negative phaseAfter HBsAg loss, low-level HBV replication may persist with detectable HBV D

10、NA in the liver 26. Generally, HBV DNA is not detectable in the serum, while anti-HBc antibodies with or without anti-HBs are detectable. HBsAg loss before the onset of cirrhosis is associated with improvement of the outcome with reduced risk of cirrhosis, decompensation and HCC. Immunosuppression m

11、ay lead to HBV reactivation in these patients 27,28. If cirrhosis has developed before spontaneous or treatment-induced HBsAg loss, patients remain at risk of HCC 2931 and therefore HCC surveillance should continue (C2), although the cost-effectiveness of surveillance has not been determined in this

12、 setting. The clinical relevance of occult HBV infection detectable HBV DNA in the liver with low level (200 IU/ml) or undetectable HBV DNA in blood is unclear 26. 2012 EASL如果如果HBsAgHBsAg血清转换发生年龄血清转换发生年龄50,50,肝细肝细胞癌和严重纤维化风险上升胞癌和严重纤维化风险上升298298名名HBsAgHBsAg清除的中国患者，清除的中国患者，71% 71% 男性，中位随访时间为男性，中位随访时间为H

13、BsAgHBsAg清除后清除后3636个月个月2929例肝活检例肝活检: (44%: (44%表面抗体表面抗体 +) +) 100% 100% 检测到检测到 HBV DNAHBV DNA79% 79% 检测到检测到 cccDNAcccDNA7 7 名患者有肝细胞癌名患者有肝细胞癌 9 9 名患者有失代偿肝病名患者有失代偿肝病Yuen et al. GASTROENTEROLOGY 2008;135:11921199肝细胞癌累积风险肝细胞癌累积风险 (%)2015105001224264860728496108120* p = 0.004年龄年龄 50 50* *的的HBsAgHBsAg血清清除

14、血清清除年龄年龄 505050岁的患者）岁的患者）, , 仍需要长期监测随访，预防疾病进展仍需要长期监测随访，预防疾病进展3 3第五年第五年 2.5%2.5%第十年第十年 5.5%5.5%在在164164例发生例发生HBsAgHBsAg转换时没有肝硬化转换时没有肝硬化证据的患者中无一证据的患者中无一例发生例发生HCCHCC如果在发生肝硬化前取得如果在发生肝硬化前取得HBsAgHBsAg清除清除HCCHCC发生率极低发生率极低如果如果HBsAgHBsAg清除发生于患者清除发生于患者4545岁以前、肝硬化发生之前或不存在丙肝病毒岁以前、肝硬化发生之前或不存在丙肝病毒/ /丁肝病毒丁肝病毒（HCV/

15、HDVHCV/HDV）共同感染时，则其临床结果如肝硬化、肝癌以及死亡的发生率几乎为）共同感染时，则其临床结果如肝硬化、肝癌以及死亡的发生率几乎为0 0，但，但如果如果HBsAgHBsAg清除发生在清除发生在4545岁以后（感染时间长）、肝硬化或合并岁以后（感染时间长）、肝硬化或合并HCV/HDVHCV/HDV感染时，仍有肝感染时，仍有肝病并发症发生的可能。因此病并发症发生的可能。因此HBsAgHBsAg清除应当越早越好。清除应当越早越好。 -BoninoBonino意大利比萨大学意大利比萨大学 各类各类HBVHBV感染人群均需长期管理感染人群均需长期管理2010指南慢性慢性HBVHBV携带者携

16、带者慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎肝硬化肝硬化携带者携带者非活动性非活动性HBsAgHBsAg携带者携带者HBeAg（+） CHBHBeAg（） CHB代偿期代偿期失代偿期失代偿期隐匿性隐匿性慢性慢性乙型肝炎乙型肝炎每每3-63-6个个月月生化学、生化学、病毒学、病毒学、AFPAFP和影和影像学检查像学检查符合抗符合抗病毒治疗病毒治疗适应症者适应症者及时治疗及时治疗每每6 6个月个月生化学、生化学、病毒学、病毒学、AFPAFP和影像和影像学检查学检查再活动者再活动者及时治疗及时治疗停药标准：停药标准： HBV DNAHBV DNA低低于检测标准于检测标准 ALTALT复常复常 HBeAgHBeAg血

17、清血清学转换学转换 上述标准上述标准达到后巩固达到后巩固至少至少1 1年年（经过（经过2 2次次间隔间隔6 6个月个月的复查）的复查）停药标准：停药标准：HBV DNAHBV DNA低低于检测标于检测标准准ALTALT复常复常上述标准上述标准达到后巩达到后巩固至少固至少1 1年年半半（经过（经过3 3次间隔次间隔6 6个个月的复查月的复查）需要较长需要较长期治疗，期治疗，最好选用最好选用耐药发生耐药发生率低的核率低的核苷苷 ( (酸酸) ) 类似物治类似物治疗，疗，其停其停药标准尚药标准尚不明确不明确需要长期需要长期治疗，应治疗，应选用耐药选用耐药发生率低发生率低的核苷的核苷 ( (酸酸) )

18、 类类似物治疗，似物治疗，不能随意不能随意停药停药仍可能发生肝纤维化进展和仍可能发生肝纤维化进展和HCCHCC的危险的危险11免疫抑制可能导致隐匿性免疫抑制可能导致隐匿性HBVHBV感染激活感染激活发病率：在发病率：在9898例意大利例意大利HBsAgHBsAg阴性且无肝病阴性且无肝病者中，对隐匿性者中，对隐匿性HBVHBV感染的相关因素进行了感染的相关因素进行了研究，抗研究，抗HBcHBc阳性者为阳性者为62.5% (10/16) 62.5% (10/16) ，而，而HBVHBV标记物阴性者中为标记物阴性者中为7.3% (6/82) (P 7.3% (6/82) (P .0001) .000

19、1)1. SquadritoG, et al. Cancer. 2006;106:1326-30. 2. RaimondoG et al. J Hepatol. 2008;48:743-746.确诊HBV慢性感染需终生管理需要长期需要长期随访，必随访，必要时抗病要时抗病毒治疗毒治疗20082008年年3.7-3.83.7-3.8，EASLEASL在意大利举行了隐匿性在意大利举行了隐匿性HBVHBV感染国际研讨会感染国际研讨会定义：现有的方法检测定义：现有的方法检测HBsAgHBsAg阴性，但肝组织中阴性，但肝组织中HBV DNAHBV DNA阳性（血阳性（血清清HBV DNAHBV DNA可检

20、测得到或检测不到）的患者可检测得到或检测不到）的患者若血清若血清HBV DNAHBV DNA检测得到，那么多为较低水平（检测得到，那么多为较低水平（200 IU/ml2分）分）ETV-022/ ETV-027 ETV-022/ ETV-027 ETV-901, ETV-901, n=57n=57长期治疗，活检时间中位数长期治疗，活检时间中位数: 6 : 6 年年123 4 5 6Marcellin P, et al. 62nd AASLD; San Francisco, CA; November 4-8, 2011; Abst. 1375.ImprovementNo ChangeWorseni

21、ngGraphic with permission from Marcellin P, et al. Paper presented at: 62nd AASLD; November 4-8, 2011; San Francisco, CA. Hepatology. 2011;54:Abstract 1375.Treatment-naive HBeAg(+) or HBeAg(-) patients treated with tenofovir 300 mg/day (N = 641) 348 had paired baseline and 5-year biopsies evaluated

22、by Ishak fibrosis score 98% had undetectable HBV DNA at year 5 98% had improved or no worsening of fibrosis 74% of cirrhotic patients no longer had cirrhosis at year 5Conclusion: Long-term tenofovirtreatment stabilizes or improves fibrosis in most patients替诺夫韦长期治疗肝脏替诺夫韦长期治疗肝脏组织学数据（组织学数据（5 5年）年）TDFTD

23、F长期治疗极大多数长期治疗极大多数肝纤维化改善或稳定。肝纤维化改善或稳定。Total3481. Sung JJ, et al. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: 1067-1077.2.5%11.7%HCC发生率发生率 (%)03691215NA治疗组治疗组对照组对照组41/5655/57NAsNAs长期治疗可以降低长期治疗可以降低HCCHCC的发生危险的发生危险一项包含一项包含5 5项临床大型随机对照试验，共纳入项临床大型随机对照试验，共纳入22892289例患者的例患者的metameta分析显示，分析显示，NANA治疗组较安慰剂对照组治疗组较安慰剂对照组HC

24、CHCC发生率降低发生率降低78%78%。HCC发生率发生率降低降低78%，其比值比其比值比RR=0.22, 95% CI: 0.100.50。生化学复燃的累积发生率1.00.80.60.40.20.0012345年停用者继续治疗者22126211797659433426停用LAMn=22继续 LAMn=79P 0.00116%44%020406080100继续LAM最后一次随访HBV DNA仍可测*HBV DNA仍可测的患者比例 (%)22%P 0.0011. Fung J, et al. Am J Gastroenterol 2009;104:19401946.100%停用LAM15长期治

25、疗可减少复发危险长期治疗可减少复发危险长期治疗实现治疗目标长期治疗实现治疗目标最大限度地最大限度地长期抑制长期抑制HBVHBV复制复制减轻肝细胞减轻肝细胞炎症坏死及炎症坏死及肝纤维化肝纤维化防止疾病进防止疾病进展到肝硬化、展到肝硬化、肝癌等阶段肝癌等阶段改善生活质改善生活质量，延长生量，延长生存时间存时间全程管理全程管理 长期治疗长期治疗治疗前治疗前与患者沟通与患者沟通确定方案确定方案选择药物选择药物治疗中评估治疗中评估疗效疗效/监测监测耐药耐药/安全性安全性/遵从性遵从性调整治疗调整治疗密切随访密切随访复发管理复发管理治疗前评估治疗前评估识别高危因素识别高危因素明确治疗指征明确治疗指征评估疗

26、效评估疗效确定终点确定终点谨慎停药谨慎停药慢乙肝的全程管理慢乙肝的全程管理/长期治疗长期治疗目前不治疗者应随访目前不治疗者应随访全程管理长期治疗Nonresponse, Suboptimal Response, and Virologic BreakthroughLok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.1 logChange in HBV DNA(log10 IU/mL) 0-1.0-2.0-3.0-4.01.0NadirVirologic breakthroughAntiviral DrugMonths601218Primary nonrespo

27、nseSuboptimal response挽救治疗挽救治疗抢先挽救抢先挽救初始预防初始预防优选、优化、个体化优选、优化、个体化有效者转换有效者转换更换治疗更换治疗治疗对象和药物优选评估确定评估确定治疗对象治疗对象选择选择方案方案/ /药物药物治疗应答不佳的优化时间点时间点加药加药/ /换药换药发生耐药的优化早发现，早处理早发现，早处理注意交叉耐药注意交叉耐药加药加药/ /换药换药原发性治疗失败的优化应当应当改变治疗方案改变治疗方案如加用效力更强的药物。如加用效力更强的药物。优选转换优化治疗有效，治疗有效，高耐药高耐药换为换为低耐药低耐药NAs停药复发再治疗优化个体化治疗一个有经验的医生就像一

28、个一个有经验的医生就像一个技术超群的时装剪裁师技术超群的时装剪裁师，不仅要有丰富，不仅要有丰富的医药科技知识，还要有的医药科技知识，还要有“量体裁衣量体裁衣”的艺术技巧的艺术技巧，能恰如其分地，能恰如其分地按照每个病人的个体差异，制定出完善而合适的用药方案。按照每个病人的个体差异，制定出完善而合适的用药方案。u在同样遗传背景下，在同样遗传背景下，HBV DNAHBV DNA水平是疾病进展与晚期并发症的水平是疾病进展与晚期并发症的 独立预测因素独立预测因素1,21,2u HBVHBV基因型影响疾病进展：亚洲基因型影响疾病进展：亚洲HBVHBV主要基因型为主要基因型为C C型和型和B B型，型，

29、C C型型HBVHBV和肝脏高纤维化相关，且是和肝脏高纤维化相关，且是HCCHCC发生的危险因素发生的危险因素3 3u 肝硬化有无，血清肝硬化有无，血清HBeAgHBeAg状态影响患者治疗反应及预后状态影响患者治疗反应及预后4 4u 患者特征如年龄、性别、生活方式、家族史影响疾病进展患者特征如年龄、性别、生活方式、家族史影响疾病进展5 51. Zoulim F et al. J Hepatol 2008; 489: S2S19.2. Gish RG. Hepatitis B Treatment Road Map: One Practitioners Opinion. 2009.3虞小芳等. 中

30、国卫生检验杂志. 2010; 6: 1462-1464.4. Koakowska-Rzadzka A et al. Przegl Epidemiol. 2010;64(1):69-71.5. Yu M-W, et al. JNCI 2000;92:115964.患者基线特征与疾病进展患者基线特征与疾病进展/ /治疗效果相关治疗效果相关2012APASL 推荐意见推荐意见1：虑用药前必须全面评估并接受患者的咨询（虑用药前必须全面评估并接受患者的咨询（A）咨询：传染性咨询：传染性/传播、预防、生活方式、监测的重要性、治疗带来的益处传播、预防、生活方式、监测的重要性、治疗带来的益处/危险和优点危险和

31、优点/缺点缺点1 AASLD Chronic Hepatitis B: Update 2009. Hepatology 2009;50:1-362. 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-24优选患者优选患者治疗开始前管理（优选）患者优选患者优选优选药物优选药物优选WhoWhenWhat确定治疗或暂不治疗，选择治疗方案和药物确定治疗或暂不治疗，选择治疗方案和药物一般适应一般适应症包括：包括：HBVDNA HBeAg HBeAg 阳性者，阳性者，HBV DNA 10HBV DNA 105 5 拷贝拷贝/m l/m l（相当于（相当

32、于20000 IU/mL20000 IU/mL）；）；HBeAgHBeAg阴性者，阴性者，HBV DNA 10HBV DNA 104 4 拷贝拷贝/m l/m l（相当（相当于于2000 IU/mL2000 IU/mL）；）；ALT 2 2ULNULN；如用干扰素治疗，如用干扰素治疗，ALTALT应应1010ULNULN，血清总胆红，血清总胆红素应素应22ULNULN；(1)ALT 2000 ULN 2000 ULNAPASL 2012 20,000 2 x ULN 2000 2 x ULNAASLD 20093 20,000 2 x ULN orpositive biopsy 20,000

33、2 x ULN orpositive biopsyNIH Consensus Conference 20094 20,000 2 x ULN orpositive biopsy 20,000 2 x ULN orpositive biopsyUS Algorithm 20085 20,000 ULN orpositive biopsy 2000 ULN orpositive biopsyWhen deciding whether to start or to defer treatment Balance the activity and stage of liver disease at t

34、he time of assessment and the predicted risk of cirrhosis and HCC in the foreseeable future against the risks of treatment (adverse events, drug resistance, and costs) Anna S. F. Lok, MD：Deciding Who and When to Treat疾病活动性，时期疾病活动性，时期发生肝硬化和肝癌的危险发生肝硬化和肝癌的危险治疗的副作用治疗的副作用耐药和费用耐药和费用Balance HCCHCC家族史家族史 fa

35、mily history of liver cancer, 患者意愿患者意愿 patient motivation, 合并感合并感染染 coinfection, 年龄年龄 age, 合并其他疾病合并其他疾病 comorbidities, , 基因型基因型 genotype, , C C区区变异变异 presence of core or precore mutations, and 可用药物可用药物 availability of antiviral agents. -Gish, MD 抗病毒治疗适应症抗病毒治疗适应症 Indications for treatment优选患者优选患者推荐建议

36、推荐建议2 2：对病毒复制但血清对病毒复制但血清ALTALT水平持续正常或轻微升高的水平持续正常或轻微升高的患者，不应进行抗病毒治疗，除非患者存在严重肝纤维化或肝患者，不应进行抗病毒治疗，除非患者存在严重肝纤维化或肝硬化。这些患者需要接受密切的随访，并且每硬化。这些患者需要接受密切的随访，并且每3 36 6个月进行个月进行HCCHCC监测监测(IA)(IA)。推荐建议推荐建议3 3：对存在病毒血症同时对存在病毒血症同时ALTALT在正常高值水平或轻微升在正常高值水平或轻微升高且年龄大于高且年龄大于4040岁的患者，推荐进行肝纤维化评估，除外已经岁的患者，推荐进行肝纤维化评估，除外已经有临床诊断

37、肝硬化证据的患者。有临床诊断肝硬化证据的患者。推荐建议推荐建议4 4：慢性慢性HBVHBV感染者若感染者若ALTALT2 ULN2 ULN同时同时HBeAgHBeAg阳性者阳性者HBV HBV DNADNA20 000 IU/ ml 20 000 IU/ ml （10105 5拷贝拷贝/ml/ml），），HBeAgHBeAg阴性者阴性者HBV DNAHBV DNA2 000 IU/ ml 2 000 IU/ ml （10104 4拷贝拷贝/ml/ml），应考虑抗病毒治疗。出现严重），应考虑抗病毒治疗。出现严重肝纤维化或者肝硬化，无论肝纤维化或者肝硬化，无论ALTALT水平多高，均应考虑抗病毒治

38、疗水平多高，均应考虑抗病毒治疗（AA）。若即将发生或已出现明显的肝功能失代偿，应尽早开）。若即将发生或已出现明显的肝功能失代偿，应尽早开始抗病毒治疗始抗病毒治疗 。除外上述情况外，建议观察。除外上述情况外，建议观察3 36 6个月以确保治个月以确保治疗的必要性（疗的必要性（AA）。重新治疗的适应症同上。）。重新治疗的适应症同上。 -2012APASL-2012APASL对对ALTALT大于正常上限且年龄大于正常上限且年龄4040岁者，也应考虑抗病毒治疗岁者，也应考虑抗病毒治疗 ( (IIIIII) )。对对ALTALT持续正常但年龄较大者（持续正常但年龄较大者（4040岁），应密切随访，最岁）

39、，应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示好进行肝活检；如果肝组织学显示Knodell HAI 4Knodell HAI 4，或炎症，或炎症坏死坏死G2G2，或纤维化，或纤维化S2S2，应积极给予抗病毒治疗，应积极给予抗病毒治疗5959（IIII）。）。动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗（行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗（IIIIII）。）。 -2010-2010中国指南指南中国指南指南HBV DNA ALT ULN 年龄年龄 40 40 疾病进展证据疾病进展证据 有有 抗病毒抗病毒

40、肝活检肝活检 肝活检肝活检代偿期肝硬化代偿期肝硬化HBeAgHBeAg阳性者的治疗指征为阳性者的治疗指征为HBV DNA 104HBV DNA 104拷贝拷贝/mL/mL，HBeAgHBeAg阴性者为阴性者为HBV DNA 103HBV DNA 103拷贝拷贝/mL/mL，ALTALT正常或升高。正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCCHCC的发生的发生失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化只要能检出只要能检出HBV DNAHBV DNA，不论不论ALTALT或或ASTAST是否升高，是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物以改善肝功能并建

41、议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求延缓或减少肝移植的需求 -2010-2010中国指南中国指南应立即治疗 可考虑治疗 暂时不治疗2012EASL安全安全经济经济疗效疗效耐药耐药初始药物选择应考虑的因素初始药物选择应考虑的因素 优选药物优选药物药物选择病毒学病毒学生化学生化学血清学血清学组织学组织学高低高低早晚早晚交叉交叉血象血象肾功肾功CK脱钙脱钙成本成本效益效益8000600040002000100001537120009cost：+8000元QALYs：延长4年QALYs：延长6年cost：+6000元生命质量调整年生命质量调整年 Quali

42、ty Adjusted Life Year 生存年数生存年数健康效用值健康效用值( (健康效用值取健康效用值取值值0-10-1，完全健康，完全健康:1:1；死亡；死亡: 0): 0)将不同生活质量的生命年数换算为生活将不同生活质量的生命年数换算为生活质量相当于完全健康者的生存年数质量相当于完全健康者的生存年数增量成本效益比增量成本效益比 The incremental cost-effectiveness ratio为每延长为每延长1个个QALY所增加的成本所增加的成本ICERICER（斜率）越低，每（斜率）越低，每获得获得1 1个个QALYQALY所用费用所用费用越低，图中越低，图中B B优

43、于优于A ASelecting the Best Nucleos(t)ide for Initial TherapyKeeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-1341. EASL HBV Guidelines. J Hepatol. 2009;50:227-242. Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.Factors Driving Selection of Initial Nucleos(t)ide Efficacy(potency)Safetyresistance (

44、durability)TDF/ETVLdT LAV ADVETV/TDFADV LdT LAV选择合适的初始治疗药物选择合适的初始治疗药物那种口服抗病毒药物最理想? LAM ADV ETV TBV TDF抗病毒活性抗病毒活性 + + + + +安全性安全性 + + + + +耐药风险耐药风险 + + + + +Anna Lok，Locarnini. 2010 慢乙肝耐药高峰论坛慢乙肝耐药高峰论坛 2010年年8月月29日日谨慎选择核苷（酸）类药物：如条件允许，开始治疗时宜选用抗病谨慎选择核苷（酸）类药物：如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。毒作用强和耐药发生率低的药物

45、。 -20102010版指南版指南优选药物优选药物推荐建议推荐建议5 5：初治患者可采用常规干扰素初治患者可采用常规干扰素5 510 MU10 MU，每周，每周3 3次次IBIB，或，或PegIFN-2a 180 gPegIFN-2a 180 g或或1-1.5g/Kg1-1.5g/Kg，每周，每周1 1次次（AA）；或恩替卡韦）；或恩替卡韦0.5 mg0.5 mg，每日，每日1 1次（次（AA）；或替诺福韦）；或替诺福韦300 mg300 mg，每日，每日1 1次（次（AA）；或阿德福韦）；或阿德福韦10 mg10 mg，每日，每日1 1次次（BB）；或替比夫定）；或替比夫定600 mg600

46、 mg，每日，每日1 1次（次（BB）；或拉米夫定）；或拉米夫定100 mg100 mg，每日，每日1 1次（次（BB）。胸腺素）。胸腺素 1.6 mg 1.6 mg，每周，每周2 2次，也可次，也可选用（选用（BB）。）。恩替卡韦和替诺福韦在这种情况下也是优先推恩替卡韦和替诺福韦在这种情况下也是优先推荐的选择。荐的选择。 -2012APASL2012APASL原发性治疗失败原发性治疗失败.应当应当改变治疗改变治疗方案方案如加用效力如加用效力更强的药物。更强的药物。时间点时间点加药加药/ /换药换药交叉耐药交叉耐药加药加药/ /换药换药优化有效者有效者调整方案调整方案何时停何时停监测监测再治疗

47、再治疗应答不佳应答不佳治疗有效转换治疗有效转换耐药后的优化耐药后的优化停药停药/复发复发治疗开始后管理（优化）郁金香郁金香 荷兰荷兰 阿姆斯特丹阿姆斯特丹 库肯霍夫公园库肯霍夫公园 20122012年年4 4月月1616日摄日摄治疗中的监测为优化治疗的基础治疗中的监测为优化治疗的基础监测内容病毒学病毒学 生化学生化学血清学血清学 组织学组织学 影像学影像学病毒学突破病毒学突破耐药基因突变耐药基因突变肾毒性肾毒性 骨软化骨软化肌病肌病时间时间 规律规律 间断间断 停药停药疗效疗效耐药耐药安全性安全性依从性依从性推荐建议推荐建议6 6：治疗过程中，治疗过程中，ALTALT， HBeAgHBeAg和

48、和/ /或或HBV DNAHBV DNA应至少每三个月监测一次应至少每三个月监测一次(IA)(IA)。如果应用如果应用TDFTDF或或ADVADV应该监测肾功能应该监测肾功能(IA)(IA)。 LdTLdT应用过程中应监测肌无力的发生应用过程中应监测肌无力的发生(IIIA)(IIIA)。在干扰素为基础治疗中，必须强制性监测全血细胞计数和其他的药物不良反应在干扰素为基础治疗中，必须强制性监测全血细胞计数和其他的药物不良反应(IA)(IA)。 -2012APASL-2012APASL个体化处理：个体化处理：什么药什么药? ? 什么病人什么病人? ?1. EASL Clinical Practice

49、 Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2009;50:227-422. 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-24原发性无应答的优化原发性无应答的优化定义：定义：3 3个月个月HBVDNAHBVDNA下降下降1log -EASL1log -EASL 6 6个月个月HBVDNAHBVDNA下降下降2log -2log -中国中国20102010处理：处理：及时调整治疗方案及时调整治疗方案：推荐即刻换用推荐即刻换用ETVETV或或TDFTDF（B1B1）

50、或检测可能的耐药基因，换用对该耐药位点突变敏感或检测可能的耐药基因，换用对该耐药位点突变敏感且抗病毒作用强的药物（且抗病毒作用强的药物（B1B1） -中国中国2010原发性无应答的原因？原发性无应答的原因？药物遗传学药物遗传学？从病毒的角度而言，一些特定的病毒株对抗病毒药物的敏感性较差，例如从病毒的角度而言，一些特定的病毒株对抗病毒药物的敏感性较差，例如HBV DNAHBV DNA聚合酶的聚合酶的rtI233VrtI233V和和rtQ215HrtQ215H突变可导致对阿德福韦酯的原发无应答突变可导致对阿德福韦酯的原发无应答。？治疗前耐药突变的存在和药物筛选治疗前耐药突变的存在和药物筛选推荐建议

51、推荐建议9:对于依从性好的初治患者在开始治疗对于依从性好的初治患者在开始治疗3 3个个月时出现原发治疗失败或者在第月时出现原发治疗失败或者在第6 6个月时病毒控制不个月时病毒控制不理想的，如果已用拉米夫定，替比夫定或者阿德福韦理想的，如果已用拉米夫定，替比夫定或者阿德福韦治疗，可以改用更强的或加用没有交叉耐药的药物治治疗，可以改用更强的或加用没有交叉耐药的药物治疗疗(IIIA)(IIIA)。 2012APASL4周HBVDNA：增强患者依从性高度应答高度应答10103 3copies/mlcopies/ml中度应答中度应答10103 3 10104 4copies/mlcopies/ml低度应

52、答低度应答 10104 4 copies/mlcopies/ml开始替比夫定治疗建议加用建议加用ADVADV或其他或其他有效药物有效药物继续替比夫定治疗，每继续替比夫定治疗，每3 3个月监测一次个月监测一次继续替比夫定治疗继续替比夫定治疗，每，每3个月监测一次个月监测一次直接加用直接加用ADV，每每3个月监测一次个月监测一次5252周时，如果周时，如果HBV HBV DNA10DNA103 3copies/ml copies/ml ，继续，继续替比夫定单药治疗替比夫定单药治疗5252周时周时, ,如果如果HBV DNA HBV DNA 10103 3copies/ml,copies/ml,建议

53、加用建议加用ADVADV12周HBVDNA：评估治疗应答HBVDNAHBVDNA：更合理的疗效预测点52周时，如果周时，如果HBV DNA103copies/ml ，继续替比夫定单药治疗继续替比夫定单药治疗52周时周时,如果如果HBV DNA 103copies/ml,建议加用建议加用ADV，并进行耐药检测，并进行耐药检测我国专家建议我国专家建议RoadmapRoadmap优化治疗的起源优化治疗的起源RoadmapRoadmapKeeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008, 6(12):1315

54、-1341Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008, 6(12):1315-1341应答不佳的优化应答不佳的优化complete300 copies/ml完全病毒学应答完全病毒学应答partial30030010104 4copies/mlcopies/ml部分病毒学应答部分病毒学应答inadequate 104 copies/ml病毒学应答不好病毒学应答不好路路线线图图存存在在的的局局限限性性观察调整治疗的时点观察调整治疗的时点强效低耐药的强效低耐药的NAsNAs不适用路线图不适用路线图观

55、察时点观察时点HBVDNAHBVDNA10103 3cp/mlcp/ml，此后耐药发生率仍高此后耐药发生率仍高治疗治疗2424周时血清周时血清 HBV DNA HBV DNA 水平水平HBeAg(+)HBeAg(+)HBeAg(-)HBeAg(-)2 2年发生耐药的患者比例年发生耐药的患者比例（% %）42525293021212206092424414556 65056010203040506070QL44QL 4 4替比夫定替比夫定拉米夫定拉米夫定Lai CL, et al. 57th Annual Meeting of AASLD 2006; Abstract 91. Lai CL, e

56、t al. 57th Annual Meeting of AASLD 2006; Abstract 91. 即使在治疗即使在治疗4848周周HBV DNAHBV DNA水平可测，水平可测，ETVETV仍可继续作为患者理想、安全仍可继续作为患者理想、安全的长期药物，因为最终的长期药物，因为最终ETVETV仍可令绝大部分患者达到病毒学反应。仍可令绝大部分患者达到病毒学反应。36/175例（例（21%）PVR治疗治疗48w29/36例例VR7/36例例 PVR治疗治疗96w6/7例例 （86%）HBV DNA持续下降持续下降治疗治疗144wRoeland Zoutendijk, et al. HEP

57、ATOLOGY 2011;54:443-451.国内国内HBVDNAHBVDNA检测的敏感性低检测的敏感性低 LAM-like ADV-like高耐药高耐药 LAM ADV LdT低耐药低耐药 ETV TDFAdd onSwitch toSwitch toNAsNAs应答不佳的处理应答不佳的处理Leung N, et al. J. Hepatol 2009;50(suppl 1), S334降低耐药发生率降低耐药发生率？/ ！LAM 转换优化转换优化高耐药发生率的高耐药发生率的NAsNAs治疗有效转换为强效低耐药的治疗有效转换为强效低耐药的NAsNAsLDTADVETVTDF预防/降低耐药发生

58、增强抗病毒疗效抗病毒药物发生耐药的决定因素抗病毒药物发生耐药的决定因素：病毒变异的频率；病毒变异的频率；病毒复制的规模和速度；病毒复制的规模和速度；抗病毒药物靶点固有的突变能力；抗病毒药物靶点固有的突变能力；药物选择性压力（效价）；药物选择性压力（效价）；复制空间的大小；复制空间的大小；耐药突变的适合度；耐药突变的适合度；药物药物“遗传屏障遗传屏障”，即出现耐药需要的特定突变的数，即出现耐药需要的特定突变的数量；量；病毒基因组的病毒基因组的“分子解剖分子解剖”，例如，例如HIVHIV和和HCVHCV为线性顺为线性顺序基因组，其耐药出现很快，而序基因组，其耐药出现很快，而HBVHBV为环形基因组

59、，有重为环形基因组，有重叠的读码框，由于一个点突变可影响多种功能，因而耐叠的读码框，由于一个点突变可影响多种功能，因而耐药出现慢。药出现慢。国际著名病毒学家国际著名病毒学家Stephen.A.Locarnini通过了解病毒耐药的关键因素，可采取以下措施防止耐药发生：通过了解病毒耐药的关键因素，可采取以下措施防止耐药发生：最大限度地提高抗病毒活性；最大限度地提高抗病毒活性；最大限度地提高耐药的遗传屏障；最大限度地提高耐药的遗传屏障；增加药理性屏障。这可使耐药病毒的出现最小化。（增加药理性屏障。这可使耐药病毒的出现最小化。（TSA-07）慢性病毒性肝炎治疗中的基因型耐药慢性病毒性肝炎治疗中的基因型

60、耐药两个概念两个概念对于对于理解抗病毒药物理解抗病毒药物耐药的发生非常耐药的发生非常重要，重要，病毒感染的特病毒感染的特点是复制水平高、点是复制水平高、更新快；更新快；感染者体内的感染者体内的病毒群具有高度病毒群具有高度的异质性。的异质性。耐药的优化治疗耐药的优化治疗2012EASL耐药的处理耐药的处理Zoulim & Locarnini. 2009. Gastroenterol;137:1593 Zoulim & Locarnini. 2011. J heptol (in press)病毒学和生化学监测病毒学和生化学监测治疗过程中定期行治疗过程中定期行HBV DNAHBV DNA和和ALTA