中药木通的肾脏损害及马兜铃酸肾病

1、中药木通的肾脏损害中药木通的肾脏损害及马兜铃酸肾病及马兜铃酸肾病历史历史 木通：包括木通科的木通（古称三叶木木通：包括木通科的木通（古称三叶木通）、毛茛科的川木通和马兜铃科的关木通）、毛茛科的川木通和马兜铃科的关木通三种不同药物。本草云：木通无毒（木通三种不同药物。本草云：木通无毒（木通科的木通）。通科的木通）。 目前：在我国，除了云贵川以外大部分地目前：在我国，除了云贵川以外大部分地区人们使用的中药木通主要是指关木通区人们使用的中药木通主要是指关木通 1963年年: 吴松寒报道关木通造成吴松寒报道关木通造成ARF 1993年年: Venhenweghem JL发现了大量服用中发现了大量服用中

2、药减肥药（含广防己、厚朴）发生药减肥药（含广防己、厚朴）发生CRF病例并病例并命 名 为命 名 为 “ 中 草 药 肾 病中 草 药 肾 病 ” C h i n e s e h e r b nephropathy, CHN 1994年确定年确定“中草药肾病中草药肾病”致病物质广防己中致病物质广防己中的马兜铃酸的马兜铃酸 （aristolochic acid),CHN改名改名为为 aristolochic nephropathy (AAN) 1995年年 国内开始重视国内开始重视CHN及及AAN的研的研究究 1997年年 南京报道南京报道3例木通中毒例木通中毒ARF.动物动物实验证明木通的急性肾

3、毒性及毒性成分实验证明木通的急性肾毒性及毒性成分(马兜铃酸马兜铃酸)含马兜铃酸（含马兜铃酸（AA）的植物）的植物肯定含有肯定含有AA马兜铃属马兜铃属 关木通（木通马兜铃）关木通（木通马兜铃） 马兜铃（青木香、天仙藤）马兜铃（青木香、天仙藤） 广防己（木防己）广防己（木防己） 木香马兜铃木香马兜铃 铁线莲状马兜铃铁线莲状马兜铃 绵羊马兜铃（寻骨风）绵羊马兜铃（寻骨风） 朱砂莲朱砂莲 长叶马兜铃长叶马兜铃 细辛（印度、加拿大、弗吉尼亚）细辛（印度、加拿大、弗吉尼亚）可能含可能含AA的植物的植物o 木通（苏木通、柴木通、白木通、五叶木通（苏木通、柴木通、白木通、五叶 木通、川木通、小木通）木通、川木

4、通、小木通）o 红藤红藤o 五叶、中国、满洲细辛五叶、中国、满洲细辛o 银线莲银线莲o 威灵仙威灵仙 龙胆泻肝丸龙胆泻肝丸 甘露消毒丹含木通、甘露消毒丹含木通、 妇科分清丸妇科分清丸含木通含木通 分清五淋丸分清五淋丸含木通含木通 冠心苏合丸含青木香冠心苏合丸含青木香 辛夷散含木通和細辛、辛夷散含木通和細辛、 當歸四逆湯含木通、當歸四逆湯含木通、 導赤散含木通、導赤散含木通、 變製心氣飲含木通、變製心氣飲含木通、 小青龍湯含細辛小青龍湯含細辛 八正散、八正散、 八八味帶下方含木通、味帶下方含木通、马兜铃属化学成分马兜铃属化学成分 马兜铃酸马兜铃酸(AA)及其衍生物及其衍生物 AA I(A),-I

5、a,II,III,IV,B,C(IIIa),D(Iva),E 木通木通 : AA I，II，D 广防己：广防己：AA-I，B，C 生物碱生物碱 萜类及甾体化合物萜类及甾体化合物 苯丙素酚类苯丙素酚类 其它（其它（尿囊素、松醇尿囊素、松醇）关木通：木质，断面黄色或淡黄色，导管针孔状，两端可以相通，多层同心环状紧密排列，与放射状的射线交叉似蛛网状A A中毒特点中毒特点 很强的肾毒性很强的肾毒性 基因毒性和致癌性基因毒性和致癌性 与剂量相关与剂量相关(dose-dependant) 蓄积中毒蓄积中毒 种族易感性种族易感性马兜铃酸肾毒性马兜铃酸肾毒性机理机理 肾小管上皮细胞凋亡、坏死肾小管上皮细胞凋亡

6、、坏死 间质间质Fibroblast活化活化 小管上皮细胞小管上皮细胞转分化转分化 抑制抑制endocytosis 形成形成AA-DNA 加合物加合物（dAAAI) 基因突变基因突变 (P53) 致致细胞核异常细胞核异常马兜铃酸肾病常见病因马兜铃酸肾病常见病因-木通木通木通单味汤药或含木通的木通单味汤药或含木通的复合方剂复合方剂含木通的中成药含木通的中成药 龙胆泻肝丸龙胆泻肝丸 妇科分清丸妇科分清丸 分清五淋丸分清五淋丸 耳聋丸耳聋丸 复方珍珠暗疮片复方珍珠暗疮片 甘露消毒丹甘露消毒丹 排石冲剂排石冲剂 木通为何导致肾脏损害？木通为何导致肾脏损害？剂量过大剂量过大常规剂量疗程过长常规剂量疗程过

7、长有肾脏基础病变有肾脏基础病变个体差异？个体差异？ 木通肾损害类型木通肾损害类型 急性肾衰（急性肾小管坏死急性肾衰（急性肾小管坏死) 慢性肾衰（慢性间质性肾炎）慢性肾衰（慢性间质性肾炎） Fanconi综合征（慢性间质性肾炎，或综合征（慢性间质性肾炎，或轻度肾小管间质病变）轻度肾小管间质病变） 肿瘤肿瘤(肾、肾盂、输尿管、膀胱肾、肾盂、输尿管、膀胱,胃肠胃肠)木通肾损害的发病特点木通肾损害的发病特点木通汤药：木通汤药： 剂量大剂量大(通常通常 6g/d)，早期均有消化道中毒症，早期均有消化道中毒症状，但往往不能及时得到确诊，多数就诊时已状，但往往不能及时得到确诊，多数就诊时已处于处于CRF 剂

8、量小发病隐匿，肾病不易被发现，更易延误剂量小发病隐匿，肾病不易被发现，更易延误诊断诊断木通成药：木通成药： 起病非常隐匿，症状非特异，或误诊为贫血。起病非常隐匿，症状非特异，或误诊为贫血。绝大多数就诊时处于绝大多数就诊时处于CRF木木通通剂剂量量与与临临床床表表现现的的联联系系N成成药药(n=6) 汤汤药药(g/d) 3 6-10 25(n=1) (n=7) (n=4)GI10 6 4ARF6 4 2CRF116 1 2 2CIN1 1 木通肾损害特点木通肾损害特点 肾性糖尿：肾性糖尿： 82.4（急性期（急性期100） 氨基酸尿：氨基酸尿： 58.3（急性期（急性期66.7） 肾小管酸中毒肾

9、小管酸中毒：72.7 尿蛋白尿蛋白1.5g/d：76.5 血尿酸正常或降低：血尿酸正常或降低：100 尿酸排泄分数：尿酸排泄分数： 66.7 贫血：贫血： 76.5 镜下血尿：镜下血尿： 35.3 高血压：高血压： 11.8木通导致的急性肾衰木通导致的急性肾衰 剂量过大剂量过大 ( 6g/d), 绝大多数为汤药绝大多数为汤药 基础疾病基础疾病: 肾结石肾结石,肾炎肾炎 消化道症状严重消化道症状严重 少尿、非少尿型少尿、非少尿型 广泛肾小管功能受损广泛肾小管功能受损:糖尿糖尿,氨基酸氨基酸尿尿 高血压高血压不常见不常见 易转为慢性肾衰易转为慢性肾衰病病 理理 改改 变变-ATN 广泛或片状肾小管

10、坏死广泛或片状肾小管坏死 基膜裸露基膜裸露 小管上皮再生少见小管上皮再生少见 间质间质少细胞少细胞性性 病变易慢性化发展病变易慢性化发展 血管内皮肿胀血管内皮肿胀,脱落脱落 肾小球病变轻肾小球病变轻病例病例42岁男性岁男性,因肾结石服用中药汤剂（含木通因肾结石服用中药汤剂（含木通30g/d，共，共180g）后发生少尿型急性肾衰）后发生少尿型急性肾衰, 服药后月入院肾活检。服药后月入院肾活检。检查检查: Hb8.5g/dl, SCr 1160umol/L, 尿蛋白尿蛋白0.72g/d, 尿糖尿糖+, 氨基酸尿氨基酸尿. B超双肾增大超双肾增大. 转归：尿量增加，随访转归：尿量增加，随访 6月，月

11、，SCr降至降至220umol/L.木通导致的慢性肾衰木通导致的慢性肾衰 长期服含木通制剂或木通急性肾衰演变长期服含木通制剂或木通急性肾衰演变而来而来 贫血突出贫血突出 无高尿酸血症无高尿酸血症 高血压不明显高血压不明显 双肾缩小，轮廓不光整双肾缩小，轮廓不光整 小管功能损害小管功能损害 停药后肾衰仍较快进展停药后肾衰仍较快进展肾小管功能异常肾小管功能异常 广泛小管功能障碍广泛小管功能障碍肾性糖尿肾性糖尿 氨基酸尿氨基酸尿 远端肾小管性酸中毒远端肾小管性酸中毒 尿酶显著增高尿酶显著增高(RBP,NEP) 低分子蛋白尿低分子蛋白尿 尿渗量低下尿渗量低下 Fanconi Syn. 肾性尿崩症肾性尿

12、崩症病理改变病理改变 间质广泛纤维化，浅表皮质病变更突出间质广泛纤维化，浅表皮质病变更突出 近端小管上皮扁平近端小管上皮扁平 间质间质寡细胞性寡细胞性 小球完整或废弃、小球完整或废弃、缺血缺血 血管：小动脉透明变，内膜粘液样增厚，血管：小动脉透明变，内膜粘液样增厚，纤维弹力组织增生，管腔狭窄，无坏死纤维弹力组织增生，管腔狭窄，无坏死 无免疫复合物沉积无免疫复合物沉积 肾或泌尿系统组织肾或泌尿系统组织AA-DNA加合物加合物病例病例2 女性，女性，22岁，因岁，因“面部湿疹面部湿疹”服用中药龙胆泻肝丸服用中药龙胆泻肝丸（含木通）（含木通）2年（年（20克克/天），服药天），服药 1年后出现乏力，

13、年后出现乏力，夜尿增多，贫血，但继续服药，直至入院前夜尿增多，贫血，但继续服药，直至入院前1月出现月出现纳差、恶心、呕吐，贫血加重，纳差、恶心、呕吐，贫血加重，SCr 372umol/L,双肾双肾已明显萎缩无高血压已明显萎缩无高血压 检查：重度贫血，大量低分子蛋白尿（占检查：重度贫血，大量低分子蛋白尿（占74），），糖尿，氨基酸尿糖尿，氨基酸尿 6月后进入血透月后进入血透木通导致的木通导致的Fanconi综合征综合征 木通或马兜铃酸肾病如何诊断？木通或马兜铃酸肾病如何诊断？ 服药史，或测定药物中马兜铃酸服药史，或测定药物中马兜铃酸 肾小管功能损害的特点肾小管功能损害的特点 病理特点：病理特点： 急性期：急性期：广泛裸膜，上皮细胞无再生广泛裸膜，上皮细胞无再生 慢性期：慢性期：皮质区寡细胞性间质纤维化，皮质区寡细胞性间质纤维化，肾小管广泛萎缩肾小管广泛萎缩 排除其它病因排除其它病因 肾组