缺血性脑血管病-神经保护必要性与可行性[1]

1、缺血性脑血管病3神经保护必要性与可行性张张 微微 微微北京军区总医院神经内科北京军区总医院神经内科脑血管病的危害v 基底节区脑梗死功能受损高达基底节区脑梗死功能受损高达 90%v 痴呆的生活质量损失痴呆的生活质量损失 70% 然而，血管危险因素是可治疗的然而，血管危险因素是可治疗的 尽早发现无症状的小卒中进行神经保护很有必要尽早发现无症状的小卒中进行神经保护很有必要从神经保护到脑保护神经保护神经保护血管保护血管保护胶质保护胶质保护“神经血管单元”血管/神经紧密相连，应视为完整的功能单位v 美国国立神经病学与卒中研究所（美国国立神经病学与卒中研究所（NINDS）提出的一个）提出的一个卒中治疗的概

2、念模型卒中治疗的概念模型v 包括神经元、血管内皮、胶质细胞以及细胞外基质的结包括神经元、血管内皮、胶质细胞以及细胞外基质的结构复合体构复合体脑梗死病灶常有脑白质损害脑梗死病灶常有脑白质损害脑白质缺血的易损性v 白质包含神经元间的信号传递，皮层与皮层下各白质包含神经元间的信号传递，皮层与皮层下各中枢之间的联系，一旦病损，难以恢复中枢之间的联系，一旦病损，难以恢复v 穿髓动脉细长且无侧枝循环，易缺血穿髓动脉细长且无侧枝循环，易缺血v 胶质细胞丰富，容易水肿胶质细胞丰富，容易水肿v 脑白质内缺乏神经细胞体、树突和突触，不少药脑白质内缺乏神经细胞体、树突和突触，不少药物难以进入，因此对白质无法发挥保护

3、作用物难以进入，因此对白质无法发挥保护作用v 脑白质不表达脑白质不表达 NMDA 受体，因此受体，因此 NMDA 受体拮受体拮抗剂对脑白质没有直接保护作用抗剂对脑白质没有直接保护作用皮层和白质各占 50%缺血性脑血管病的治疗v 目前，最倡导的超早期溶栓治疗脑梗死的目的是目前，最倡导的超早期溶栓治疗脑梗死的目的是挽救缺血半暗带区部分残留的可逆性损伤的神经挽救缺血半暗带区部分残留的可逆性损伤的神经元元v 神经保护治疗的目的同样是降低缺血损伤程度，神经保护治疗的目的同样是降低缺血损伤程度，增加神经元对缺血瀑布的耐受增加神经元对缺血瀑布的耐受v 有研究提出超早期溶栓治疗有研究提出超早期溶栓治疗 + 神

4、经保护治疗较任神经保护治疗较任何单一治疗效果要好何单一治疗效果要好挽救受损伤脑细胞v 至于脑梗死后哪些神经细胞可以被挽救？至于脑梗死后哪些神经细胞可以被挽救？目前无法判断目前无法判断v 但是可以肯定，那些抗缺氧和抗氧化能力但是可以肯定，那些抗缺氧和抗氧化能力最强的神经细胞将首先被挽救最强的神经细胞将首先被挽救不匹配有不匹配有 3 种：种：PWI / DWI；CTA；临床与；临床与 DWI急性缺血的神经保护概念v 神经保护能降低急性缺血所至脑组织的一系列病神经保护能降低急性缺血所至脑组织的一系列病理性损伤反应理性损伤反应v 通过干预缺血瀑布效应环节，延长缺血神经元存通过干预缺血瀑布效应环节，延长

5、缺血神经元存活时间活时间v 各种措施和药物治疗各种措施和药物治疗 神经保护药物神经保护药物 神经保护措施神经保护措施（DEFINITION）神经保护越早越好神经保护越早越好脑缺血瀑布效应图解再灌注伴随的炎症反应再灌注伴随的炎症反应白细胞黏附和浸入、细胞因子作用等白细胞黏附和浸入、细胞因子作用等加强缺血的破坏作用。由于激活细胞凋亡基因导致细胞程序性死亡，加强缺血的破坏作用。由于激活细胞凋亡基因导致细胞程序性死亡，使缺血性半暗带区最终与坏死融合使缺血性半暗带区最终与坏死融合钙离子内流钙离子内流兴奋性氨基酸毒兴奋性氨基酸毒EAA神经元去极化神经元去极化NMDA / AMPA - R代谢性谷氨酸代谢性

6、谷氨酸 - R电压依赖性钙通道电压依赖性钙通道进入细胞进入细胞蛋白酶、脂酶、蛋白酶、脂酶、各种激酶、核酸酶各种激酶、核酸酶以及以及 NO 合成酶合成酶自身稳定功能失调自身稳定功能失调细胞骨架、线粒体细胞骨架、线粒体细胞膜破坏细胞膜破坏自由基形成自由基形成NO合成合成阻止钙内流阻止钙内流 拮抗兴奋毒性拮抗兴奋毒性 调节微血管炎症反应调节微血管炎症反应 清除自由基清除自由基 理 想 的 药 物v 能够减少脑梗死体积能够减少脑梗死体积v 有对抗自由基、钙超载和有对抗自由基、钙超载和 iNOS 等多重作用等多重作用v 避免脑血管扩张，无引发出血副作用避免脑血管扩张，无引发出血副作用v 有促进脑代谢的功

7、能，毒副作用轻有促进脑代谢的功能，毒副作用轻v 用前无需做病因鉴别，使早期治疗成为可能用前无需做病因鉴别，使早期治疗成为可能（期望目标）（期望目标）缺 血 予 处 理v 缺血予处理现象最初见于心脏缺血，以后在脑缺缺血予处理现象最初见于心脏缺血，以后在脑缺血模型也观察到血模型也观察到v 缺血予处理的保护作用是由于缺血予处理的保护作用是由于 TIA 发作启动机体发作启动机体内源性保护机制，使脑组织对缺血耐受性逐步提内源性保护机制，使脑组织对缺血耐受性逐步提高。与此同时，脑缺血过程短暂，没有形成局部高。与此同时，脑缺血过程短暂，没有形成局部坏死性损害坏死性损害（Ischemic Preconditi

8、oning）正常血流，星形胶质细胞保持丰富的正常血流，星形胶质细胞保持丰富的 ATP 供应能量，神供应能量，神经细胞也有充足的经细胞也有充足的 ATP 参加能量代谢参加能量代谢完全无血流，星形胶质细胞无完全无血流，星形胶质细胞无 ATP 供应能量，神经细胞供应能量，神经细胞也无也无 ATP 参加能量代谢，从细胞核开始，逐渐变性坏死参加能量代谢，从细胞核开始，逐渐变性坏死再灌注损伤，溪流或滴流，星形胶质细胞有再灌注损伤，溪流或滴流，星形胶质细胞有 ATP 供能，供能，神经细胞却没有神经细胞却没有 ATP 参加能量代谢，毒性作用加速神经参加能量代谢，毒性作用加速神经细胞死亡细胞死亡老年人及动脉粥样

9、硬化患者老年人及动脉粥样硬化患者容易形成低灌注性脑缺血改变容易形成低灌注性脑缺血改变 70 岁女性，高血压岁女性，高血压病，病，T2 - weighted image 左内囊后肢腔左内囊后肢腔梗梗 FLAIR 像胼胝体低像胼胝体低灌注缺血损害，脑小动灌注缺血损害，脑小动脉病脉病 管理血压，神经保管理血压，神经保护，纠正低灌注护，纠正低灌注神经保护研究v 49 neuroprotective agentsv 114 stroke trialsv 动物实验有效动物实验有效v 临床试验无效临床试验无效血管保护治疗多多 靶靶 点点 保保 护护（鸡尾酒保护治疗）（鸡尾酒保护治疗）急性期治疗策略v 溶栓剂

10、溶栓剂 神经保护剂神经保护剂 如如 rt PA 加用氧自由基清除剂依达拉奉、钙拮加用氧自由基清除剂依达拉奉、钙拮抗剂、胞二磷胆碱、银杏制剂等，可能达到延长抗剂、胞二磷胆碱、银杏制剂等，可能达到延长治疗时间窗、增强溶栓效果的作用治疗时间窗、增强溶栓效果的作用Interaction within ischemic pathophysiology of the currently most promising candidates for a multimodal neuroprotective approach结果：结果：swe/swe/ 9 9细胞产生细胞产生A 并在细胞中形成并在细胞中形成A

11、聚体聚体EGb 761EGb 761 可以抑制可以抑制 swe/swe/ 9 9细胞中细胞中A A 单体聚集为单体聚集为A A 多聚体多聚体 抑制抑制A 聚体形成聚体形成(A = A 单聚体单聚体; nA = A 寡聚体寡聚体)Luo et al. Cell Biology 2002Western blot1m酪酸诱导酪酸诱导swe/9细胞产生细胞产生 A Lane 1：纯：纯A Lane 2： Wt细胞细胞 Lane 3：Wt细胞细胞EGb761 Lane 4：swe/9细胞细胞 Lane 5：swe/9 EGb761保护线粒体功能保护线粒体功能结果：结果：EGb761EGb761 能够显著

12、保护能够显著保护 swe/swe/ 9 9细胞的线粒体，减细胞的线粒体，减少细胞凋亡少细胞凋亡. .a) a) 酪酸诱导酪酸诱导swe/swe/ 9 9 细胞（细胞（ 12h12h）b) b) 未受酪酸诱导的未受酪酸诱导的WtWt细胞细胞 c) EGb 761c) EGb 761 诱导的诱导的 swe/swe/ 9 9 细胞细胞 (48h) (48h) d) Vit.Ed) Vit.E诱导后诱导后 swe/swe/ 9 9 细胞细胞 (48h)(48h) Luo et al. Cell Biology 20021M 1M 酪酸诱导细胞凋亡酪酸诱导细胞凋亡红色红色荧光荧光= =功能正常功能正常的

13、线粒体的线粒体绿色绿色荧光荧光= =功能异常功能异常的线粒体的线粒体swe/ 9-cellswild type-cells降低降低caspase-3活性活性结果结果：A A 增加增加 caspasecaspase3 3的激活，提高其活性；的激活，提高其活性；EGb761EGb761 由于能够由于能够降低细胞中降低细胞中A 的表达从而的表达从而降低降低caspase3caspase3的活性，减少细胞凋亡的活性，减少细胞凋亡0102030405060708090100Relative caspase-3 activity (%)swe/D9swe/D9+BAswe/D9+EGb761+BAswe/

14、D9+VE+BAwtwt+BAwt+EGb761+BAp 0,05n.s.n.s.比色法定量分析比色法定量分析caspase3caspase3的活性的活性Western blot对照对照细胞细胞 + +酪酸酪酸 ( (激活激活caspase)caspase)细胞细胞 + +酪酸酪酸 + EGb 761+ EGb 761 细胞细胞 + +酪酸酪酸 + vitamin E+ vitamin ELuo et al. Cell Biology 2002BA: BA: 酪酸酪酸 actinactin：肌动蛋白：肌动蛋白Cleaved caspase-3:caspase-3Cleaved caspase-3:caspase-3片断片断协同药理作用v 保护神经组织保护神经组织 清除自由基，抗脂质过氧化清除自由基，抗脂质过氧化 调节大脑葡萄糖代谢，增加能量调节大脑葡萄糖代谢，增加能量 保护海马神经元避免保护海马神经元避免-淀粉蛋白诱导的细胞死亡淀粉蛋白诱导的细胞死亡 保护氧缺乏状态下神经元的能量代谢保护氧