络活喜药代动力学之三领先作用通道11-3-30

1、优点优点缺点缺点分子结构改造如：分子结构改造如：络活喜络活喜药代动力学稳定、均一；生物药代动力学稳定、均一；生物利用度恒定利用度恒定60-90%1；分子长效，克服了剂型限制，分子长效，克服了剂型限制，可研碎、鼻饲可研碎、鼻饲2；分子长效，；分子长效，药物吸收、代谢不受食物及胃药物吸收、代谢不受食物及胃肠功能影响肠功能影响1分子改造难度大、成功率低；分子改造难度大、成功率低；新分子结构需大量研究进行验证，增加成本。新分子结构需大量研究进行验证，增加成本。缓缓/控释剂型控释剂型可改变药物的释放，使其在体可改变药物的释放，使其在体内发挥作用的时间延长内发挥作用的时间延长,对于对于半衰期短的药物，可降

2、低给药半衰期短的药物，可降低给药频率，使用更方便频率，使用更方便3不能改变本身药物分子的吸收、代谢特性；不能改变本身药物分子的吸收、代谢特性；制剂学仍不能掩盖药物本身的缺点；制剂学仍不能掩盖药物本身的缺点；药片不可掰开、研碎、药物剂量调整受限药片不可掰开、研碎、药物剂量调整受限3；辅料易受食物、胃肠功能的影响辅料易受食物、胃肠功能的影响4；存在不溶性骨架存在不溶性骨架31. 络活喜络活喜中文说明书中文说明书 2.姜凤久姜凤久,等等.解放军保健医学杂志解放军保健医学杂志.2006;8(1):46. 3. 朱福海朱福海,等等. 安徽医药安徽医药.2009 ;13(7):835-836.4. 朱兰朱

3、兰,等等. 现代预防医学现代预防医学2008;35(10):1983-1985. 分子长效的优势分子长效的优势VS剂型长效的局限性剂型长效的局限性主要内容主要内容领先作用通道，卓越心肾保护领先作用通道，卓越心肾保护使用作用于使用作用于L/N双通道的络活喜双通道的络活喜 ，不用担心患者的心率增加，不用担心患者的心率增加络活喜络活喜抑制抑制N-型型Ca2+通道，更多保护肾脏通道，更多保护肾脏硝苯地平、非洛地平仅阻断硝苯地平、非洛地平仅阻断L-型型Ca2+通道通道050100硝苯地平硝苯地平络活喜络活喜通道阻滞率通道阻滞率(%)N-型型L-型型Furukawa, Taiji et al.JPET 1

4、999;291:464473Furukawa等的研究是二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂对等的研究是二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂对L亚型外其他亚型钙离子作用的离体试验亚型外其他亚型钙离子作用的离体试验络活喜络活喜同时阻断同时阻断L-型、型、N-型型Ca2+通道，通道， 而硝苯地平仅阻断而硝苯地平仅阻断L-型型Ca2+通道通道硝苯地平硝苯地平络活喜络活喜 络活喜络活喜同时作用于同时作用于L/N型钙通道型钙通道非洛地平非洛地平非洛地平非洛地平Ca2+通道亚型通道亚型 二氢吡啶类二氢吡啶类CCB的主要作的主要作用位点用位点 阻断后产生降压疗效阻断后产生降压疗效 大量分布于交感神经末梢大量分布于交感神经末梢 阻

5、断后调控交感神经活性阻断后调控交感神经活性阻断去甲肾上腺素阻断去甲肾上腺素络活喜络活喜同时阻断同时阻断L/N型钙通道型钙通道络活喜络活喜双双通通道道阻阻滞滞1. Hayashi K, et al. Circ Res. 2007 ;100(3):342-53 .2. Yamamoto T,et al.Bioorg Med Chem Lett. 2006;16(4):798-802.3. Nap A,et al. Fundam Clin Pharmacol. 2004;18:309319. 4. Furukawa T,et al.Br J Pharmacol. 1997;121(6):1136-4

6、0.硝苯地平引起冠脉缺血硝苯地平引起冠脉缺血与其过快降压与其过快降压及增及增加心率作用有关加心率作用有关即将发生即将发生心肌缺血心肌缺血*基线时基线时105110115120125SBP(mm Hg)未服用硝苯地平未服用硝苯地平 n=16服用硝苯地平服用硝苯地平 n=20*5560657075DBP(mm Hg)基线时基线时*707580859095100心率心率(次次/ min)基线时基线时Cardiology,2000;94:36-43即将发生即将发生心肌缺血心肌缺血即将发生即将发生心肌缺血心肌缺血硝苯地平控释片降压显著增加心率硝苯地平控释片降压显著增加心率Poole-Wilson PA

7、et al. Lancet 2004; 364: 849-570123456随访时间随访时间(年年)硝苯地平控释片硝苯地平控释片安慰剂安慰剂140646667mmHg80787674135130125b/min心率心率SBPp 0.0001p 0.0001p 0.0001DBP65兴奋兴奋心血管中枢心血管中枢心迷走神经心迷走神经心交感神经心交感神经抑制抑制降压过降压过快快危害：危害：心率增加、影响冠脉灌注心率增加、影响冠脉灌注 姚泰主编，姚泰主编，生理学生理学，人民卫生出版社，人民卫生出版社，2001动脉压力感受器动脉压力感受器降压过快降压过快心率增加心率增加不同于硝苯地平，络活喜不同于硝苯地

8、平，络活喜 不增加心率不增加心率-2.5-2-1.5-1-0.500.511.52硝苯地平控释片硝苯地平控释片(n=15)络活喜络活喜(n=15)治疗后心率较基线的改变治疗后心率较基线的改变(次次/分分)Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535 高血压和左室肥大或左室舒张功能障碍高血压和左室肥大或左室舒张功能障碍,男性男性 络活喜络活喜 5mg/天和硝苯地平控释片天和硝苯地平控释片20-40mg/天，天，6个月后观察心率变化个月后观察心率变化络活喜络活喜治疗治疗6月后心率较基线显著降低达月后心率较基线显著降低达2次次/分分与基

9、线相比硝苯地平控释片心率显著增加与基线相比硝苯地平控释片心率显著增加1.6次次/分分1.6次次/分分P0.052次次/分分P0.05络活喜络活喜起效和缓，不增加心率起效和缓，不增加心率大型临床大型临床研究研究研究研究年份年份人数人数研究研究周期周期与基线或对照组相比与基线或对照组相比 心率变化心率变化络络活活喜喜PRAISE19921,15336月月未增加未增加(vs. 安慰剂安慰剂)CAPE199431510周周未增加未增加(vs. 基线基线)ASCOT200519,2575.5年年未增加未增加(69.3 vs. 基线基线71.2 bpm)增加增加“High resting HR, abov

10、e 60 beats/min, is an independent predictor for all cause and CV disease mortality”1Fox K. et al. J Am Coll Cardiol. 2007;50:823-830.静息心率过快是心血管死亡的独立危险因素和预测因素静息心率过快是心血管死亡的独立危险因素和预测因素 络活喜络活喜是是FDA唯一批准可用于重度心衰的唯一批准可用于重度心衰的CCB络活喜络活喜有效降压同时不增加有效降压同时不增加心率心率主要内容主要内容领先作用通道，卓越心肾保护领先作用通道，卓越心肾保护使用作用于使用作用于L/N双通道的络

11、活喜双通道的络活喜 ，不用担心患者的心率增加，不用担心患者的心率增加络活喜络活喜抑制抑制N-型型Ca2+通道，更多保护肾脏通道，更多保护肾脏抑制抑制N-型型Ca2+通道，更多保护肾脏通道，更多保护肾脏Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.CCB主要扩张入球小动脉主要扩张入球小动脉肾小球压力肾小球压力对肾小球产生不利影响对肾小球产生不利影响不同不同CCB对出、入球小动脉的作用不同，取决于对出、入球小动脉的作用不同，取决于CCB作作用的用的Ca2+通道亚型通道亚型N-型型Ca 2+通道：通道：同时分布于出同时分布于出/

12、入球小动脉入球小动脉阻断阻断N-型型Ca 2+通道同时扩张出通道同时扩张出/入入球小动脉，降低肾小球压球小动脉，降低肾小球压L-型型Ca 2+通道：通道：仅分布于入球小动脉仅分布于入球小动脉阻断阻断L-型型Ca 2+通道主要扩张入球小通道主要扩张入球小动脉，升高肾小球压动脉，升高肾小球压Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.出入球小动脉出入球小动脉Ca2+通道亚型的分布通道亚型的分布 & CCB作用的通道亚型作用的通道亚型入球小动脉入球小动脉络活络活喜喜扩张扩张入球和出球小动脉作用相似入球和出球小动脉作用相

13、似硝苯地平主要扩张入球小动脉，增加肾小球压力硝苯地平主要扩张入球小动脉，增加肾小球压力络络活活喜喜扩张扩张入球和出球小动脉作用相似入球和出球小动脉作用相似络活喜络活喜硝苯地平硝苯地平出球出球/入球小动脉扩张比率入球小动脉扩张比率Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.络活喜络活喜L/N双通道阻滞双通道阻滞络活喜络活喜L/N双通道阻滞作用小结双通道阻滞作用小结不兴奋交感神经，不增加心率，不兴奋交感神经，不增加心率，抑制抑制N-通道，更多保护肾脏通道，更多保护肾脏*PubMed检索关键词：检索关键词：分别用分别用amlo

14、dipine、nifedipine gits、felodipine extended release检索日期：检索日期：2008年年9月月22日日2011年年2月月21日日CCB的临床研究的临床研究PUBMED索引索引*结果结果络活喜络活喜学术研究持续增加学术研究持续增加硝苯地平控释片学术研究增长幅度较小硝苯地平控释片学术研究增长幅度较小非洛地平缓释片学术研究略有增加非洛地平缓释片学术研究略有增加文献数量文献数量(篇篇)络活喜络活喜硝苯地平控释片硝苯地平控释片非洛地平缓释片非洛地平缓释片245136030060090012001500180021002400270030003300140256

15、20082011200820112008201162532672642【适适 应应 症症】高血压高血压 冠心病冠心病(慢性稳定性心绞痛，血管痉挛性心绞痛及经血管造影证实的冠心病慢性稳定性心绞痛，血管痉挛性心绞痛及经血管造影证实的冠心病)【用法用量用法用量】本品治疗高血压的起始剂量为本品治疗高血压的起始剂量为5mg，每日一次，最大剂量为，每日一次，最大剂量为10mg，每日一次。身材小、，每日一次。身材小、虚弱、老年、或伴肝功能不全患者，起始剂量为虚弱、老年、或伴肝功能不全患者，起始剂量为2.5mg，每日一次；此剂量也可为本品联，每日一次；此剂量也可为本品联合其它抗高血压药物治疗的剂量。合其它抗高

16、血压药物治疗的剂量。【规规 格格】5mg【不良反应不良反应】患者对本品能很好耐受。副反应主要为头痛、水肿。其他副作用包括疲劳、恶心、潮红患者对本品能很好耐受。副反应主要为头痛、水肿。其他副作用包括疲劳、恶心、潮红和头晕和头晕【禁禁 忌忌】对二氢吡啶类药物或本品中任何成分过敏的患者禁用对二氢吡啶类药物或本品中任何成分过敏的患者禁用【注意事项注意事项】严重的主动脉狭窄患者，当与其它外周血管扩张剂合用时，应引起注意。严重的主动脉狭窄患者，当与其它外周血管扩张剂合用时，应引起注意。充血性心衰患者使用钙拮抗剂应谨慎。充血性心衰患者使用钙拮抗剂应谨慎。肝功能受损患者使用本品应谨慎。肝功能受损患者使用本品应

17、谨慎。肾功能衰竭患者可以采用正常剂量。本品不能被透析。肾功能衰竭患者可以采用正常剂量。本品不能被透析。氨氯地平不是氨氯地平不是受体阻滞剂，因此对因受体阻滞剂，因此对因受体阻滞剂突然停药而出现的危险不能给予保护受体阻滞剂突然停药而出现的危险不能给予保护。【警警 告告】极少数患者特别是伴有严重冠状动脉阻塞性疾病的患者，在开始使用钙拮抗剂治疗或增加剂极少数患者特别是伴有严重冠状动脉阻塞性疾病的患者，在开始使用钙拮抗剂治疗或增加剂量时，出现心绞痛频率增加、时间延长和量时，出现心绞痛频率增加、时间延长和/或程度加重，或发生急性心肌梗塞，其作用机制或程度加重，或发生急性心肌梗塞，其作用机制目前尚不清楚。目前尚不清楚。络活喜络活喜简短处方资料简短处方资料络活喜络活喜中文说明书中文说明书.1、关于、关于Ca2+通道阻滞特点，通道阻滞特点，以下表述正确的是哪一个以下表述正确的是哪一个?A. 络活喜络活喜对对L、N-型型Ca2+通道均通道均有较强的阻滞作用有较强的阻滞作用B. 硝