第十章 药物对血液系统的毒性作用

1、血液的组成：血液的组成：血浆和血细胞血浆和血细胞血液系统的主要功能：血液系统的主要功能：1 1）运输功能（）运输功能（O O2 2、COCO2 2、营养物质、代谢产物、激素等）、营养物质、代谢产物、激素等）2 2）缓冲功能）缓冲功能: :3 3）参与生理性止血功能和机体防御功能）参与生理性止血功能和机体防御功能 一、血细胞的生成一、血细胞的生成正常成人白细胞正常成人白细胞淋巴细胞库淋巴细胞库多能干细胞库多能干细胞库原红细胞原红细胞原粒细胞原粒细胞原巨核细胞原巨核细胞血小板血小板（200109/L 400109/L）红细胞红细胞（5.51012/L4.51012/L）网织红细胞网织红细胞白细胞白

2、细胞（5.4109/L 9.1109/L）从骨髓中释放从骨髓中释放血液形成（血液形成（1 1）白细胞白细胞吞噬细胞吞噬细胞粒细胞粒细胞中性粒细胞中性粒细胞 （4.3109/L） 嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞（0.2109/L） 嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞（0.07109/L） 单核细胞单核细胞（血液）（血液）巨噬细胞巨噬细胞（肝、脾、骨髓）（肝、脾、骨髓）淋巴细胞淋巴细胞T T细胞细胞（胸腺，细胞免疫）（胸腺，细胞免疫）B B细胞细胞（骨髓，体液免疫）（骨髓，体液免疫）血液形成（血液形成（2 2）血液毒性（血液毒性（hematotoxicityhematotoxicity) )1.1.概念概念 药物

3、对血液的形成和功能的影响药物对血液的形成和功能的影响2.2.内容内容 对红细胞的毒性作用对红细胞的毒性作用 对白细胞的毒性作用对白细胞的毒性作用 对血小板的毒性作用对血小板的毒性作用 骨髓骨髓抑制抑制 典型例子典型例子基本类型：基本类型： 1 1）血红蛋白氧结合的竞争性抑制血红蛋白氧结合的竞争性抑制 2 2）红细胞被破坏过多引起的溶血性贫血）红细胞被破坏过多引起的溶血性贫血血红蛋白减少血红蛋白减少贫血贫血红细胞毒性作用举例红细胞毒性作用举例一氧化碳中毒一氧化碳中毒氰化物和硫化氢中毒氰化物和硫化氢中毒铅中毒铅中毒高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白血症氧化溶血氧化溶血一氧化碳中毒一氧化碳中毒竞争性地竞争

4、性地抑制抑制O O2 2和血红蛋白和血红蛋白的结合的结合氰化物和硫化物中毒氰化物和硫化物中毒机制机制：氰化物和硫化物通过抑制：氰化物和硫化物通过抑制线粒体血线粒体血红素氧化酶红素氧化酶，阻断细胞进行有氧代谢能，阻断细胞进行有氧代谢能量产生。量产生。铅中毒铅中毒机制机制：铅可抑制：铅可抑制亚铁血红蛋白生物合成酶亚铁血红蛋白生物合成酶-ALAD，影响肝脏中血红素合成，从而引起贫影响肝脏中血红素合成，从而引起贫血。血。治疗治疗：通常采用螯合物，如青霉胺、：通常采用螯合物，如青霉胺、EDTA、二二巯基丙醇等。巯基丙醇等。高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白形成：高铁血红蛋白形成：FeFe2+2

5、+代表药物代表药物：伯氨喹、非那西丁：伯氨喹、非那西丁作用机理作用机理（非那西丁）：其代谢产物（非那西丁）：其代谢产物对氨苯乙醚对氨苯乙醚通通过羟化，使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，导致过羟化，使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，导致高铁血红蛋白血症，出现高铁血红蛋白血症，出现发绀发绀等缺氧症状。等缺氧症状。FeFe3+3+非那西丁非那西丁 代谢产物均具有高氧化能力代谢产物均具有高氧化能力 发绀氧化溶血氧化溶血原因：原因：1）服用）服用“氧化性氧化性”药物如药物如非那西丁非那西丁2）出现异常血红蛋白）出现异常血红蛋白M或或H3）有）有G-6-PD缺乏的病人应用某些药物如伯氨喹、缺乏的病人应用某些药物如

6、伯氨喹、磺胺类、亚甲兰等磺胺类、亚甲兰等机制：机制： 葡萄糖葡萄糖6-6-磷酸脱氢酶（磷酸脱氢酶（G6PDG6PD）缺乏，缺乏，红细胞不能维红细胞不能维持足够量持足够量还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽，所以氧化剂药物得以在，所以氧化剂药物得以在红细胞内红细胞内形成过氧化氢形成过氧化氢，氧化谷胱甘肽氧化谷胱甘肽，使血红蛋使血红蛋白发生氧化及变性白发生氧化及变性，在细胞内沉淀，在细胞内沉淀海因小体海因小体（Heinz Heinz bodies,bodies,亨氏小体）。亨氏小体）。海因海因光镜下的海因小体光镜下的海因小体 6-6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖6-6-磷酸葡萄糖酸盐磷酸葡萄糖酸盐GSSGGSSG

7、GSHGSHFeFe3+3+FeFe2+2+G-6-PDG-6-PD谷胱甘肽还原酶谷胱甘肽还原酶NADPNADPNADPHNADPH伯氨喹伯氨喹三、骨髓抑制（bone marrow suppressionbone marrow suppression）机制机制：血小板减少症血小板减少症1）血小板生成减少血小板生成减少：骨髓抑制：骨髓抑制肿瘤化疗药肿瘤化疗药2）血小板破坏增多血小板破坏增多：免疫介导：免疫介导青霉素、奎青霉素、奎尼丁、血小板抑制剂尼丁、血小板抑制剂l再生障碍性贫血再生障碍性贫血：是继发于血小板减少引：是继发于血小板减少引起的。起的。血小板减少症血小板减少症n中性粒细胞胞内富含中性

8、粒细胞胞内富含溶酶体酶溶酶体酶等杀菌物等杀菌物质，是血液中数量最多、具有质，是血液中数量最多、具有吞噬功能吞噬功能的细胞。可随血流迅速动员至感染部位，的细胞。可随血流迅速动员至感染部位，在机体在机体抗感染抗感染中发挥重要作用。中发挥重要作用。n中性粒细胞下降易中性粒细胞下降易致感染致感染，与其下降程，与其下降程度和持续时间有关。度和持续时间有关。粒细胞减少症粒细胞减少症1 1）对增殖的影响）对增殖的影响：烷化剂、氯霉素、保：烷化剂、氯霉素、保泰松泰松2 2）对功能的影响）对功能的影响：少见，如糖皮质激素：少见，如糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素白血病（血癌）白血病（血癌）化学源性白血病化学源性白血病引起的主要白血病引起的主要白血病：AMLAML（急性骨髓性白血病）、（急性骨髓性白血病）、MDSMDS（骨髓增生异常综合征）（骨髓增生异常综合征）致白血病物质致白血病物质：烷化剂、苯烷化剂、苯可能机制可能机制：母体化合物生物转化为：母体化合物生物转化为活性中间体活性中间体，使，使骨髓生理功能受干扰，拓扑异构酶抑制、骨髓生理功能受干扰，拓扑异构酶抑制、DNADNA加成加成物生成，染色体畸变、癌基因活化、抑制基因灭物生成，染色体畸变、癌基因活化、抑制基因灭活等活等一、血细胞的