蛋白尿仅仅是肾脏病的病理产物？

1、开化县中医院肾内科开化县中医院肾内科 徐文君徐文君蛋白尿仅仅是肾脏病的病理产物？蛋白尿仅仅是肾脏病的病理产物？蛋白尿是肾小球疾病最常见的临床表之一。蛋白尿是肾小球疾病最常见的临床表之一。过去一直认为蛋白尿仅仅反映肾小球损伤；过去一直认为蛋白尿仅仅反映肾小球损伤；但近年来的研究表明但近年来的研究表明,由肾小球滤过的蛋白质可引由肾小球滤过的蛋白质可引起肾小管上皮细胞的损伤起肾小管上皮细胞的损伤,并与小管间质纤维化的并与小管间质纤维化的发生和发展密切相关。发生和发展密切相关。概述大量的临床研究也证实各种肾病中蛋白尿的水平大量的临床研究也证实各种肾病中蛋白尿的水平与慢性肾衰进展的速度紧密相关与慢性肾衰

2、进展的速度紧密相关1 12 。因此蛋白尿不仅反映肾小球损伤因此蛋白尿不仅反映肾小球损伤,而且是一个独立而且是一个独立的导致肾脏病变进展的主要因素；的导致肾脏病变进展的主要因素；任何能够使蛋白尿减少的治疗干预都有利于减慢任何能够使蛋白尿减少的治疗干预都有利于减慢肾脏疾病的进展。肾脏疾病的进展。概述大量蛋白漏出会大量蛋白漏出会损伤损伤肾小球内的肾小球内的足细胞足细胞并导致并导致肾肾小球硬化；小球硬化；蛋白尿导致的蛋白尿导致的近端肾小管炎症表型、间质炎症、近端肾小管炎症表型、间质炎症、间质纤维化间质纤维化是肾功能恶化的更重要机制。是肾功能恶化的更重要机制。尿液中白蛋白通过近端肾小管的重吸收启动了肾尿

3、液中白蛋白通过近端肾小管的重吸收启动了肾损伤过程；损伤过程；超滤液中其他血浆蛋白质成分如免疫球蛋白、补超滤液中其他血浆蛋白质成分如免疫球蛋白、补体、转铁蛋白可能也发挥着十分重要的作用。体、转铁蛋白可能也发挥着十分重要的作用。蛋白尿发生的机制很早已认识到蛋白尿的发生与肾小球滤过屏障的很早已认识到蛋白尿的发生与肾小球滤过屏障的异常有密切关系。异常有密切关系。肾小球滤过屏障结构由内向外依次为毛细血管内肾小球滤过屏障结构由内向外依次为毛细血管内皮细胞、肾小球基底膜皮细胞、肾小球基底膜( Glomerular base2ment memberane , GBM) 以及位于外侧足细胞以及位于外侧足细胞(

4、Podocyte) 与足突之间的裂孔隔膜与足突之间的裂孔隔膜( Slit dia2p hragm) 。蛋白尿发生的机制由于内皮细胞窗孔直径较大，几乎不能限制蛋白由于内皮细胞窗孔直径较大，几乎不能限制蛋白质的滤过，但其表面覆盖的质的滤过，但其表面覆盖的阴性蛋白多糖阴性蛋白多糖可能起可能起到一定的电荷屏障效应。到一定的电荷屏障效应。GBM 通过表面丰富阴离子电荷和纤维索带网络样通过表面丰富阴离子电荷和纤维索带网络样的小孔径筛网结构发挥的小孔径筛网结构发挥电荷屏障电荷屏障和和孔径屏障孔径屏障的功的功能。能。脏层上皮细胞即足细胞是位于脏层上皮细胞即足细胞是位于GBM 外侧的一种终外侧的一种终末期分化细

5、胞，其构成了避免机体蛋白丢失的最末期分化细胞，其构成了避免机体蛋白丢失的最后一道屏障，足细胞损伤必然伴随大量蛋白尿。后一道屏障，足细胞损伤必然伴随大量蛋白尿。蛋白尿发生的机制在伴有大量蛋白尿的人类肾病和肾病动物模型中，在伴有大量蛋白尿的人类肾病和肾病动物模型中，足突融合足突融合是最主要和最常见的形态改变是最主要和最常见的形态改变足突融合足突融合也是一些疾病也是一些疾病(如微小病变肾病如微小病变肾病) 的特征的特征性形态改变。性形态改变。足细胞的异常在各种类型的肾病综合征蛋白尿产足细胞的异常在各种类型的肾病综合征蛋白尿产生及发展过程中起重要作用。生及发展过程中起重要作用。蛋白尿发生的机制电子显微

6、镜扫描提示被称为融合的足细胞形状改电子显微镜扫描提示被称为融合的足细胞形状改变由指突交错状足突逐渐均一化，导致细胞看起变由指突交错状足突逐渐均一化，导致细胞看起来扁平拉长。来扁平拉长。这不是相临细胞的融合，更准确说，是每个足细这不是相临细胞的融合，更准确说，是每个足细胞回缩、变短、增宽。胞回缩、变短、增宽。与正常细胞相比，足突长度减少与正常细胞相比，足突长度减少70 %，宽度增加，宽度增加60 %，结果不正常细胞形状包括变平和扩展细胞，结果不正常细胞形状包括变平和扩展细胞，这就是足突融合。这就是足突融合。蛋白尿发生的机制近年来，随着分子生物学技术的飞跃发展，已经近年来，随着分子生物学技术的飞跃

7、发展，已经相继发现多个特异的由肾小球足细胞表达的蛋白相继发现多个特异的由肾小球足细胞表达的蛋白分子，将其称为分子，将其称为足细胞相关分子足细胞相关分子( Podocyte associatedmolecules) 。这些分子不但由足细胞特异表达，而且对维系正这些分子不但由足细胞特异表达，而且对维系正常的足细胞形态和功能起着至关重要的作用。常的足细胞形态和功能起着至关重要的作用。蛋白尿发生的机制依据这些分子在足细胞足突的分布而将其分为三类：依据这些分子在足细胞足突的分布而将其分为三类：主要分布于足突顶部主要分布于足突顶部(Apical area) 的分子，即足的分子，即足突面向尿囊腔部分所分布的

8、分子；突面向尿囊腔部分所分布的分子；足突裂孔隔膜部的分子，即主要分布在足细胞足足突裂孔隔膜部的分子，即主要分布在足细胞足突的裂孔隔膜上的分子；突的裂孔隔膜上的分子；足突基底部分子，即分布在足突与肾小球基膜相足突基底部分子，即分布在足突与肾小球基膜相附着部位的分子。附着部位的分子。蛋白尿发生的机制此外，也有研究者将足细胞内大量的此外，也有研究者将足细胞内大量的骨架蛋白骨架蛋白，尤其是导致蛋白尿或肾病发生的一些足细胞表达尤其是导致蛋白尿或肾病发生的一些足细胞表达的细胞骨架蛋白分子也归属为足细胞分子。的细胞骨架蛋白分子也归属为足细胞分子。这些分子直接或间接导致或参与足细胞足突融合这些分子直接或间接导

9、致或参与足细胞足突融合及相关的病理生理过程，导致蛋白尿。及相关的病理生理过程，导致蛋白尿。蛋白尿发生的机制Mundel Mundel 教授认为引起足突融合的可能机制可归纳为如下教授认为引起足突融合的可能机制可归纳为如下几点；几点；一是病变直接干扰了足细胞的细胞骨架及其与一是病变直接干扰了足细胞的细胞骨架及其与-actinin-4 的联系破坏；的联系破坏；二是干扰了足突与基膜之间的相互作用；二是干扰了足突与基膜之间的相互作用；三是足细胞顶区受损，负电荷屏障破坏；三是足细胞顶区受损，负电荷屏障破坏；四是损伤了裂孔隔膜复合体及其相关的脂阀四是损伤了裂孔隔膜复合体及其相关的脂阀(Lipid raf t

10、 s) 。蛋白尿发生的机制一、肾小球性蛋白尿诱导体外培养肾小管上皮细胞炎症表型 体外培养的近端肾小管上皮细胞在加入血浆蛋白，体外培养的近端肾小管上皮细胞在加入血浆蛋白，如如白蛋白、白蛋白、IgGIgG、转铁蛋白、转铁蛋白后后内皮素内皮素-1 -1 的表达水平的表达水平明显提高；明显提高；内皮素内皮素-1不仅可不仅可收缩血管收缩血管，同时也是，同时也是刺激肾脏固有刺激肾脏固有细胞增殖、合成细胞外基质、导致单核细胞趋化细胞增殖、合成细胞外基质、导致单核细胞趋化的重要介质，从而导致或加速肾脏损害。的重要介质，从而导致或加速肾脏损害。蛋白尿对肾小管间质的损伤作用及其机制肾小球损伤后滤过的多种蛋白成分均

11、可诱导肾小球损伤后滤过的多种蛋白成分均可诱导致炎致炎症细胞因子症细胞因子或或致纤维化因子致纤维化因子的局部高表达；的局部高表达；这些因子，如单核细胞趋化因子这些因子，如单核细胞趋化因子-1 (MCP21) 、RAN TES、IL-8 ，对单核细胞，对单核细胞/ 巨噬细胞、巨噬细胞、T 细胞细胞具有明显的趋化作用，从而加重或恶化肾脏局部具有明显的趋化作用，从而加重或恶化肾脏局部炎症反应并促进肾小管间质纤维化与肾小球硬化炎症反应并促进肾小管间质纤维化与肾小球硬化蛋白尿对肾小管间质的损伤作用及其机制研究发现肾小管近端上皮细胞在蛋白负荷前提下研究发现肾小管近端上皮细胞在蛋白负荷前提下可以高表达可以高表

12、达细胞膜锚定蛋白细胞膜锚定蛋白f ractalkine；后者可以通过后者可以通过CX3CR1 受体促进单核细胞在组织受体促进单核细胞在组织内的黏附，将动物进行抗内的黏附，将动物进行抗CX3CR1 抗体处理后，抗体处理后，蛋白尿导致的间质单核细胞蛋白尿导致的间质单核细胞/巨噬细胞聚集现象明巨噬细胞聚集现象明显减轻。显减轻。蛋白尿对肾小管间质的损伤作用及其机制白蛋白可以通过白蛋白可以通过Fas-FADD-caspase 8 途径诱途径诱导体外培养的近端肾小管上皮细胞发生凋亡导体外培养的近端肾小管上皮细胞发生凋亡Erkan E ,De Leon M ,Devarajan P. Albumin ove

13、rloadd Erkan E ,De Leon M ,Devarajan P. Albumin overloadd inducesapoptosis in LLC2PK( 1) cell . Am J Physiol Renal inducesapoptosis in LLC2PK( 1) cell . Am J Physiol Renal Physiol ,2001 ,280 : F110721114.Physiol ,2001 ,280 : F110721114.蛋白尿对肾小管间质的损伤作用及其机制二、肾小球性蛋白尿可诱导肾小管间质炎症反应与间质纤维二、肾小球性蛋白尿可诱导肾小管间质炎症反

14、应与间质纤维在实验性大鼠肾脏病模型中在实验性大鼠肾脏病模型中,蛋白尿可以诱导肾小管蛋白尿可以诱导肾小管上皮细胞高表达上皮细胞高表达MCP-1 与与osteopontin ，同时出现核转录因子同时出现核转录因子NF-B 活性上调与小管间质的活性上调与小管间质的炎症反应，而抗炎症反应，而抗PCP-1 基因治疗后间质炎症反应、基因治疗后间质炎症反应、纤维化与肾小管损害明显减轻纤维化与肾小管损害明显减轻13 。1 1 Eddy AA ,Giachelli CM . Renal expression of genes t hat Eddy AA ,Giachelli CM . Renal express

15、ion of genes t hat pro2mote interstitial inflammation and fibrosis in rat s wit h pro2mote interstitial inflammation and fibrosis in rat s wit h pro2tein2overload proteinuria. Kidney Int ,1995 ,47 :154621557.pro2tein2overload proteinuria. Kidney Int ,1995 ,47 :154621557.2 2 Gomez2Garre D ,Largo R ,

16、Tejera N ,et al . Activation of Gomez2Garre D ,Largo R , Tejera N ,et al . Activation of nucle2ar factor kappaB in tubular epit helial cells of rat s wit h nucle2ar factor kappaB in tubular epit helial cells of rat s wit h intenseproteinuria. Role of angiotensin II and endot helin21. intenseproteinu

17、ria. Role of angiotensin II and endot helin21. Hyper2tension ,2001 ,37 :117121178.Hyper2tension ,2001 ,37 :117121178.3 3 Shimizu H ,Maruyama S , Yuzawa Y,et al. Anti2monocyte Shimizu H ,Maruyama S , Yuzawa Y,et al. Anti2monocyte che2moattractant protein21 gene therapy attenuates renal injury che2moa

18、ttractant protein21 gene therapy attenuates renal injury in2duced by protein2overload proteinuria. J Am Soc in2duced by protein2overload proteinuria. J Am Soc Nephrol ,2003 ,14 :149621505.Nephrol ,2003 ,14 :149621505.蛋白尿对肾小管间质的损伤作用及其机制高水平尿白蛋白与高水平尿白蛋白与MCP-1MCP-1可强烈预示患者肌酐翻倍或进入终末期。可强烈预示患者肌酐翻倍或进入终末期。大量蛋

19、白尿的患者肾小管上皮细胞大量蛋白尿的患者肾小管上皮细胞NF-K 活性明显活性明显上调上调,而且两者密切相关。而且两者密切相关。同时肾小管上皮细胞也会高表达同时肾小管上皮细胞也会高表达MCP-1 、RAN TES 与与osteopontin ,而且肾脏病进展越快表达水平越强而且肾脏病进展越快表达水平越强1 ,2 。 1 Monier2Faugere MC. 222Oxacalcit riol suppresses secondaryhyperparat hyroidism whit hout inducing low bone turnover indogs wit h renal failur

20、e. Kidney Int ,1999 ,55 :8212832. 2 Llach F. Paricalcitol in dialysis patient s wit h calcit riol2resis2tent secondary hyperparat hyroidism. Am J Kidney Dis ,2001 ,38 :S452S50.蛋白尿对肾小管间质的损伤作用及其机制在蛋白尿的作用下，肾小管上皮细胞诱导聚集的在蛋白尿的作用下，肾小管上皮细胞诱导聚集的巨噬细胞激活肌成纤维细胞而导致局部细胞外基巨噬细胞激活肌成纤维细胞而导致局部细胞外基质的产生与聚集。质的产生与聚集。同时巨噬细胞

21、也可通过诱导释放一些同时巨噬细胞也可通过诱导释放一些生长因子生长因子，如如TGF-TGF-、PDGFPDGF、ET-1 ET-1 、PAI-1 PAI-1 而参与肾脏间质而参与肾脏间质的纤维化与肾小球硬化过程。的纤维化与肾小球硬化过程。蛋白尿对肾小管间质的损伤作用及其机制TGF-可以促进间质细胞向肌成纤维细胞转分化，可以促进间质细胞向肌成纤维细胞转分化，后者是细胞外基质的重要来源细胞。后者是细胞外基质的重要来源细胞。同时，近端肾小管上皮细胞通过与间质成纤维细同时，近端肾小管上皮细胞通过与间质成纤维细胞间的信号传递促进纤维化过程，其中一个重要胞间的信号传递促进纤维化过程，其中一个重要的机制就是的

22、机制就是TGF-的旁分泌环节。的旁分泌环节。蛋白尿对肾小管间质的损伤作用及其机制大鼠残肾模型术后大鼠残肾模型术后14d 开始出现蛋白尿时近端肾小开始出现蛋白尿时近端肾小管上皮细胞表达管上皮细胞表达TGF-水平也开始上调，同时出水平也开始上调，同时出现表达现表达-SMA的肌成纤维细胞聚集现象，而且后的肌成纤维细胞聚集现象，而且后者紧密贴切在肾小管周围，者紧密贴切在肾小管周围，这些现象提示大量蛋白尿过度重吸收后所诱导的这些现象提示大量蛋白尿过度重吸收后所诱导的致纤维化信号的初级效应靶目标就是间质中成纤致纤维化信号的初级效应靶目标就是间质中成纤维细胞；维细胞；30d 后近端肾小管上皮细胞明显表达后近

23、端肾小管上皮细胞明显表达-SMA ，提，提示后续出现了肾小管上皮细胞的表型转分化现象示后续出现了肾小管上皮细胞的表型转分化现象21 。 21 Sprague SM. Paricalcitol versus calcit riol in t he t reatment ofsecondary hyperparat hyroidism. Kidney Int , 2003 , 63 : 148321490.蛋白尿对肾小管间质的损伤作用及其机制三、肾小球性蛋白尿导致细胞因子与生长因子三、肾小球性蛋白尿导致细胞因子与生长因子跨滤过膜超滤作用跨滤过膜超滤作用肾小球性蛋白尿还可以引起生长因子复合体或前肾小

24、球性蛋白尿还可以引起生长因子复合体或前体物质体物质(如胰岛素样生长因子、肝细胞生长因子、如胰岛素样生长因子、肝细胞生长因子、TGF-1 等等) 超滤到尿液中；超滤到尿液中；微穿刺技术证实这些物质在肾小管液中被活化，微穿刺技术证实这些物质在肾小管液中被活化，并与肾小管上皮细胞上的受体结合，并与肾小管上皮细胞上的受体结合， 诱导诱导型与型与型胶原、型胶原、MCP-1 、RAN TES 释放。释放。蛋白尿对肾小管间质的损伤作用及其机制肾小管基底膜侧分泌的化学因子可以刺激肾间质肾小管基底膜侧分泌的化学因子可以刺激肾间质中巨噬细胞分泌中巨噬细胞分泌TGF-，后者对肾间质中肌成纤，后者对肾间质中肌成纤维细

25、胞表达细胞外基质成分具有很强的刺激效应。维细胞表达细胞外基质成分具有很强的刺激效应。肾小球内化学因子很可能来源于炎症反应，并随肾小球内化学因子很可能来源于炎症反应，并随着蛋白尿一起转运到肾小管液中，进而恶化间质着蛋白尿一起转运到肾小管液中，进而恶化间质损害。损害。Mizobuchi M , Finch JL ,Martin DR ,et al . Differential Mizobuchi M , Finch JL ,Martin DR ,et al . Differential effect sof vitamin D receptor activators on vascular eff

26、ect sof vitamin D receptor activators on vascular calcification inuremic rat s. Kidney Int ,2007 ,72 :709 $ calcification inuremic rat s. Kidney Int ,2007 ,72 :709 $ 715.715.蛋白尿对肾小管间质的损伤作用及其机制蛋白尿与肾脏病变进展的关系蛋白尿与肾脏病变进展的关系临床研究临床研究许多种肾脏疾病患者尿蛋白量与肾衰速率呈明显许多种肾脏疾病患者尿蛋白量与肾衰速率呈明显相关关系，提示蛋白尿在进展性肾功能衰竭的发相关关系，提示蛋白尿在

27、进展性肾功能衰竭的发展中起一定作用。展中起一定作用。Cam eron 等曾观察等曾观察40 例肾活检证实为局灶节段例肾活检证实为局灶节段性肾小球硬化症性肾小球硬化症(FSGS) 患者，随防患者，随防6 16 年后，年后，临床表现为持续性肾病综合征临床表现为持续性肾病综合征(N S) 者比仅有少量者比仅有少量蛋白尿者预后差。蛋白尿者预后差。他们在膜增殖性肾炎患者中观察到类似结果，持他们在膜增殖性肾炎患者中观察到类似结果，持续大量蛋白尿是预后不良的标志。续大量蛋白尿是预后不良的标志。膜性肾病也同样如此，膜性肾病也同样如此， Erw in 等发现等发现41% 表现为表现为N S的膜性肾病患者，平均随

28、访的膜性肾病患者，平均随访54.8 个月后发展为个月后发展为进展性肾功能衰竭，明显高于非进展性肾功能衰竭，明显高于非N S 患者。患者。即使在免疫介导的系膜增殖性肾炎，特别即使在免疫介导的系膜增殖性肾炎，特别IgA 肾肾炎，蛋白尿炎，蛋白尿 1.0 g/d 是预后差的一个标志是预后差的一个标志Burton C, Harris KPG. The ro les of p ro tienuria in thep Burton C, Harris KPG. The ro les of p ro tienuria in thep rogression of ch ronic renal failure.

29、 Am J Kid D is,rogression of ch ronic renal failure. Am J Kid D is,1996; 27: 7651996; 27: 765蛋白尿与肾脏病变进展的关系蛋白尿与肾脏病变进展的关系此外，蛋白尿与移植肾慢性排异亦有一定的相关此外，蛋白尿与移植肾慢性排异亦有一定的相关关系。关系。因此，各种不同类型的肾脏病变进展速率可由患因此，各种不同类型的肾脏病变进展速率可由患者尿蛋白的严重程度来预测，这提示蛋白尿与肾者尿蛋白的严重程度来预测，这提示蛋白尿与肾脏瘢痕化之间有着某种内在的联系。脏瘢痕化之间有着某种内在的联系。蛋白尿与肾脏病变进展的关系蛋白尿与

30、肾脏病变进展的关系动物研究动物研究在大鼠在大鼠, 切除部分肾组织切除部分肾组织, 可出现蛋白尿可出现蛋白尿, 最终导致最终导致进行性肾功能不全。进行性肾功能不全。减少蛋白尿的治疗措施可以预防慢性肾功能不全减少蛋白尿的治疗措施可以预防慢性肾功能不全的进展的进展。如给予如给予低蛋白饮食或改变饮食成分低蛋白饮食或改变饮食成分(大豆大豆 酪蛋白酪蛋白) 可使蛋白尿明显减少可使蛋白尿明显减少, 延缓肾功能不全的进展。延缓肾功能不全的进展。蛋白尿与肾脏病变进展的关系蛋白尿与肾脏病变进展的关系同样，运用同样，运用ACE I 治疗治疗5/6 肾切除的大鼠能减少蛋肾切除的大鼠能减少蛋白尿，白尿， 缓减肾小球及小

31、管间质损害。缓减肾小球及小管间质损害。然而运用非然而运用非ACE I 降压治疗，尿蛋白量及肾组织降压治疗，尿蛋白量及肾组织病变程度均与对照组相似。病变程度均与对照组相似。目前的研究已经证实，在这种动物模型，尿蛋白目前的研究已经证实，在这种动物模型，尿蛋白量与肾组织病变程度及肾功能损害严重度之间密量与肾组织病变程度及肾功能损害严重度之间密切相关。切相关。蛋白尿与肾脏病变进展的关系蛋白尿与肾脏病变进展的关系A nderson 等发现，在部分肾切除大鼠动物模型，等发现，在部分肾切除大鼠动物模型，尿蛋白还与间质病变的发生发展有关联。尿蛋白还与间质病变的发生发展有关联。组织学上已证实，在多种进展性肾脏病

32、变的动物组织学上已证实，在多种进展性肾脏病变的动物模型有单核巨噬细胞的浸润及细胞外基质蛋白的模型有单核巨噬细胞的浸润及细胞外基质蛋白的积聚。积聚。在氨基核苷嘌呤霉素在氨基核苷嘌呤霉素( PNA ) 肾病及肾病及“蛋白过载蛋白过载”肾病肾病(P ro teinoverload neph ropathy) 等伴有间等伴有间质病变的动物模型中可观察到这种演变过程。质病变的动物模型中可观察到这种演变过程。Burton C, Harris KPG. The ro les of p ro tienuria in thep Burton C, Harris KPG. The ro les of p ro t

33、ienuria in thep rogression of ch ronic renal failure. Am J Kid D is,1996; 27: rogression of ch ronic renal failure. Am J Kid D is,1996; 27: 765765蛋白尿与肾脏病变进展的关系蛋白尿与肾脏病变进展的关系 PNAPNA肾病动物模型：肾病动物模型：给予单剂量给予单剂量PNA 注射可造成大鼠肾小球上皮细胞注射可造成大鼠肾小球上皮细胞的直接损伤，结果导致的直接损伤，结果导致N S 样蛋白尿，样蛋白尿， 这种严重这种严重蛋白尿于蛋白尿于2 周后恢复正常。周后恢复正

34、常。在蛋白尿期，肾组织有间质炎细胞浸润，包括单在蛋白尿期，肾组织有间质炎细胞浸润，包括单核巨噬细胞及核巨噬细胞及T 淋巴细胞，这些细胞浸润与尿蛋淋巴细胞，这些细胞浸润与尿蛋白出现密切相关。白出现密切相关。蛋白尿与肾脏病变进展的关系蛋白尿与肾脏病变进展的关系 “ “蛋白过载蛋白过载”肾病：肾病：运用小牛血清白蛋白运用小牛血清白蛋白(BSA ) 5 gd 注入大鼠也可造注入大鼠也可造成大量蛋白尿，称之为成大量蛋白尿，称之为“蛋白过载蛋白过载”肾病。肾病。这种肾病动物模型可出现大量蛋白尿，但免疫病这种肾病动物模型可出现大量蛋白尿，但免疫病理无免疫复合物沉积于肾小球或肾间质，血清中理无免疫复合物沉积于

35、肾小球或肾间质，血清中亦无抗亦无抗2BSA 抗体出现。抗体出现。蛋白尿与肾脏病变进展的关系蛋白尿与肾脏病变进展的关系最近的研究观察到当最近的研究观察到当“蛋白过载蛋白过载”肾病大鼠尿蛋肾病大鼠尿蛋白增加时，可出现间质炎细胞浸润和细胞外基质白增加时，可出现间质炎细胞浸润和细胞外基质蛋白的积聚。蛋白的积聚。另外发现肾组织另外发现肾组织MCP-1 和骨桥蛋白和骨桥蛋白(O steopon t in )的的mRNA 表达明显增加。表达明显增加。蛋白尿与肾脏病变进展的关系蛋白尿与肾脏病变进展的关系蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理蛋白尿的系膜毒性蛋白尿的系膜毒性在许多进行性

36、肾衰的动物模型在许多进行性肾衰的动物模型, 包括残余肾单位模包括残余肾单位模型和型和PAN肾病中观察到肾小球系膜区有血浆蛋白肾病中观察到肾小球系膜区有血浆蛋白的沉积。的沉积。这些大分子在系膜区的堆积会造成这些大分子在系膜区的堆积会造成系膜细胞损伤系膜细胞损伤, 表现为表现为系膜细胞增殖系膜细胞增殖, , 系膜基质增加系膜基质增加, 从而导致肾从而导致肾小球硬化。小球硬化。对脂蛋白的研究发现，在出现蛋白尿时，肾小球对脂蛋白的研究发现，在出现蛋白尿时，肾小球内有低密度脂蛋白内有低密度脂蛋白(LDL ) ，极低密度脂蛋白，极低密度脂蛋白(VLDL )和脂蛋白和脂蛋白(a) 的载脂蛋白沉着。的载脂蛋白

37、沉着。在体外在体外,LDL与人系膜细胞上它的受体相互作用，与人系膜细胞上它的受体相互作用，刺激癌基因刺激癌基因(c2fo s 和和c2jun) 的生成，加速细胞增的生成，加速细胞增殖分化；殖分化；此外此外, LDL 还促进系膜细胞产生细胞外基质蛋白，还促进系膜细胞产生细胞外基质蛋白，纤维连接蛋白，纤维连接蛋白，MCP21 和血小板衍生生长因子的和血小板衍生生长因子的生成。生成。蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理因此因此, 它促进了系膜细胞中的一系列细胞反应，包它促进了系膜细胞中的一系列细胞反应，包括对致病起关键作用的巨噬细胞的聚集，加速了括对致病起关键作用的巨噬细

38、胞的聚集，加速了肾小球硬化。肾小球硬化。一旦一旦LDL 沉积在系膜区内，可被巨噬细胞或系膜沉积在系膜区内，可被巨噬细胞或系膜细胞氧化形成氧化细胞氧化形成氧化LDL ，氧化后的，氧化后的LDL 比其本身比其本身对系膜细胞有更大的肾毒性，进一步加重肾小球对系膜细胞有更大的肾毒性，进一步加重肾小球损害。损害。J N eph ro l D ialy T ransp lantJ N eph ro l D ialy T ransp lantVo l16Vo l16No14No14A A ug11997358 ug11997358 蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理蛋白尿对近曲

39、小管细胞的作用蛋白尿对近曲小管细胞的作用通常蛋白从肾小球滤过，通过吞饮作用被近曲小通常蛋白从肾小球滤过，通过吞饮作用被近曲小管上皮细胞再吸收。管上皮细胞再吸收。已知高分子蛋白可从受损的肾小球滤过，被近曲已知高分子蛋白可从受损的肾小球滤过，被近曲小管再吸收和代谢。小管再吸收和代谢。蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理蛋白尿的副反应主要取决于小管液中蛋白尿的副反应主要取决于小管液中蛋白的数量蛋白的数量及是否有及是否有异常的蛋白异常的蛋白在尿中出现；在尿中出现；只有在肾小球损伤后，肾小管上皮细胞才可能与只有在肾小球损伤后，肾小管上皮细胞才可能与小管腔中具有特殊生物活性的蛋

40、白质起作用，导小管腔中具有特殊生物活性的蛋白质起作用，导致肾小管损伤。致肾小管损伤。蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理蛋白尿直接损伤小管蛋白尿直接损伤小管多种蛋白质对肾小管上皮细胞直接产生毒性，导多种蛋白质对肾小管上皮细胞直接产生毒性，导致尿中出现致尿中出现小管性蛋白小管性蛋白。小管对溶酶体的再吸收是一高容量、低亲和力的小管对溶酶体的再吸收是一高容量、低亲和力的过程，尿中出现过程，尿中出现溶酶体溶酶体是表示小管再吸收功能受是表示小管再吸收功能受损害的一个重要的指标。损害的一个重要的指标。蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理在被动性在被动

41、性Heym ann 肾炎，尿中溶酶体的排泄与肾炎，尿中溶酶体的排泄与白蛋白排泄的程度紧密相关，白蛋白排泄的程度紧密相关，减少白蛋白尿的治疗如减少白蛋白尿的治疗如低蛋白饮食或运用低蛋白饮食或运用A CE I, A CE I, 可以减少溶酶体尿。可以减少溶酶体尿。A garwalA , nath KA. Effect of p ro teinuria on renal A garwalA , nath KA. Effect of p ro teinuria on renal in2terstitium: Effect of p roducts of nitrogen metabo in2terst

42、itium: Effect of p roducts of nitrogen metabo lism.Am J N eph ro l, 1993; 13: 376lism.Am J N eph ro l, 1993; 13: 376蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理有证据表明蛋白尿存在时，小管细胞亦有损伤有证据表明蛋白尿存在时，小管细胞亦有损伤, 其其确切机理可能是近曲小管再吸收小管腔内的大量确切机理可能是近曲小管再吸收小管腔内的大量蛋白质，从而造成对肾小管的损伤。蛋白质，从而造成对肾小管的损伤。已知增加近曲小管上皮细胞再吸收蛋白质会增加已知增加近曲小管上皮细胞再

43、吸收蛋白质会增加溶酶体酶的活性，过度的蛋白尿会造成溶酶体酶溶酶体酶的活性，过度的蛋白尿会造成溶酶体酶漏入小管细胞浆内，引起细胞损伤，刺激炎症和漏入小管细胞浆内，引起细胞损伤，刺激炎症和瘢痕化。瘢痕化。蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理对蛋白质起反应改变了小管上皮细胞的生物学特对蛋白质起反应改变了小管上皮细胞的生物学特性；性；近曲小管细胞能参与炎症和瘢痕化过程，包括产近曲小管细胞能参与炎症和瘢痕化过程，包括产生基质蛋白，炎性细胞因子和化学趋化物质。生基质蛋白，炎性细胞因子和化学趋化物质。蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理因为从胚胎学来讲

44、，它们与纤维母细胞和免疫源因为从胚胎学来讲，它们与纤维母细胞和免疫源性细胞一样来源于间皮细胞。性细胞一样来源于间皮细胞。越来越多的证据表明蛋白质可以调节小管细胞功越来越多的证据表明蛋白质可以调节小管细胞功能，改变它们的生长特性，细胞因子及基质蛋白能，改变它们的生长特性，细胞因子及基质蛋白表型的表达。表型的表达。蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理在许多肾脏疾病中在许多肾脏疾病中, 细胞生长与蛋白尿相关细胞生长与蛋白尿相关, 形成形成恶性循环恶性循环, 促进肾衰进展。促进肾衰进展。肾病大鼠的尿液可致近曲小管细胞增殖肾病大鼠的尿液可致近曲小管细胞增殖(尿蛋白浓尿蛋白浓度

45、经微穿刺提示在小管液中可能存在的浓度度经微穿刺提示在小管液中可能存在的浓度) ；对其进一步研究表明，白蛋白对细胞增殖的作用对其进一步研究表明，白蛋白对细胞增殖的作用是依赖于白蛋白携带的脂肪酸，即油酸盐蛋白而是依赖于白蛋白携带的脂肪酸，即油酸盐蛋白而不是软酯酸白蛋白盐致细胞增殖。不是软酯酸白蛋白盐致细胞增殖。蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理细胞因子细胞因子细胞培养研究证，多种细胞因子的存在都可使培养细胞培养研究证，多种细胞因子的存在都可使培养基中的人皮质上皮细胞表达基中的人皮质上皮细胞表达MCP-1。小管细胞也可产生许多强烈的前炎性细胞因子，经小管细胞也可产生许多

46、强烈的前炎性细胞因子，经肾活检获得的人小管上皮细胞在培养基生长过程中肾活检获得的人小管上皮细胞在培养基生长过程中可有可有IL -6、粒细胞巨噬细胞克隆刺激因子、粒细胞巨噬细胞克隆刺激因子(GM -CSF ) 和血小板衍生生长因子和血小板衍生生长因子B(PDGF-B)mRNA 的的表达。表达。研究发现病变肾脏小管细胞中的研究发现病变肾脏小管细胞中的GM -CSF 和和PDGF-BmRNA 量的表达比正常肾脏小管细胞明显量的表达比正常肾脏小管细胞明显增多。增多。蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理此外此外, 发现培养小管上皮细胞上清液能刺激纤维母发现培养小管上皮细胞上清

47、液能刺激纤维母细胞产生细胞外基质蛋白及纤维连接蛋白细胞产生细胞外基质蛋白及纤维连接蛋白(FN ) , 而且以病变肾脏小管上皮细胞上清液产生的这些而且以病变肾脏小管上皮细胞上清液产生的这些物质最多。物质最多。肾脏病与透析肾移植杂志肾脏病与透析肾移植杂志. 1997,6 (4 ). 1997,6 (4 )：359359蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理近来，近来，Bo rton 的研究证实人近曲小管细胞可通过的研究证实人近曲小管细胞可通过产生产生PDGF、细胞外基质、细胞外基质、FN 和和MCP-1 来促进间来促进间质纤维化过程。质纤维化过程。Burton CJ ,

48、W alls J , Harris KPG. Characterisation ofthe Burton CJ , W alls J , Harris KPG. Characterisation ofthe serum facto r that stimulates human co rtical ep ithe2lial serum facto r that stimulates human co rtical ep ithe2lial cells to p roduce fibroncetin (FN ) and PDGF. J AmSoc N eph cells to p roduce

49、fibroncetin (FN ) and PDGF. J AmSoc N eph ro l, 1995; 6: 1010ro l, 1995; 6: 1010蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理 氨氨(NH3 ) (NH3 ) 肾组织氨的生成可能在肾组织氨的生成可能在进行性间质病变进行性间质病变中起了重中起了重要作用。要作用。肾小球肾炎患者尿中氨的水平与蛋白尿水平密切肾小球肾炎患者尿中氨的水平与蛋白尿水平密切相关。相关。蛋白质再吸收增加，经代谢后促使氨生成增加。蛋白质再吸收增加，经代谢后促使氨生成增加。蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理蛋白尿导致进行性肾损害的作用机

50、理氨可通过替代途径激活补体。一旦补体激活，产生氨可通过替代途径激活补体。一旦补体激活，产生一些前炎性作用，包括一些前炎性作用，包括C5a 的化学趋化作用和的化学趋化作用和C5b-9 的细胞溶解作用。的细胞溶解作用。C5b-9 在低于使细胞溶解的浓度时，可释放细胞因在低于使细胞溶解的浓度时，可释放细胞因子，刺激肾小球上皮细胞胶原合成。子，刺激肾小球上皮细胞胶原合成。To rbohm l, SchonermarkM ,W ingen A et al. C5b28 andC5b29 To rbohm l, SchonermarkM ,W ingen A et al. C5b28 andC5b29 m

51、odulate the co llagen release of humanglomerular ep ithelial modulate the co llagen release of humanglomerular ep ithelial cells. Kidney Int, 1990; 37: 1098cells. Kidney Int, 1990; 37: 1098蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理因此，因此，氨产生增加，继发引起小管对尿中蛋白代氨产生增加，继发引起小管对尿中蛋白代谢的增加，激活补体，使肾脏产生炎症和瘢痕化谢的增加，激活补体，使肾脏产生炎

52、症和瘢痕化。蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理缺氧缺氧蛋白尿可能会加重小管间质中其它的一些病理过蛋白尿可能会加重小管间质中其它的一些病理过程。程。例如缺氧已经使小管处于过负荷之下，而再吸收例如缺氧已经使小管处于过负荷之下，而再吸收和消化大量尿蛋白需要额外的能量，从而导致小和消化大量尿蛋白需要额外的能量，从而导致小管的损伤。管的损伤。实验证实在有缺血损伤的情况下，注射小分子量实验证实在有缺血损伤的情况下，注射小分子量的蛋白会加重急性肾小管坏死的发展。的蛋白会加重急性肾小管坏死的发展。蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理肾内氧分压比全身动脉

53、中的要低，因此氧需求量肾内氧分压比全身动脉中的要低，因此氧需求量和传递的轻微改变就可造成小管的损伤。和传递的轻微改变就可造成小管的损伤。尤其在肾小球疾病中，因为肾小球高压造成的球尤其在肾小球疾病中，因为肾小球高压造成的球后毛细血管的损伤使氧传递进一步减少，因而小后毛细血管的损伤使氧传递进一步减少，因而小管损伤更易于发生。管损伤更易于发生。F ine L G,Ong ACM ,No rman JT. M echanism s of F ine L G,Ong ACM ,No rman JT. M echanism s of tubu2lo2interstitial injury in p rog

54、ressive renal diseasea. tubu2lo2interstitial injury in p rogressive renal diseasea. Eur JClin Invest, 1993; 23: 259Eur JClin Invest, 1993; 23: 259蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理特殊蛋白质的作用特殊蛋白质的作用蛋白尿对肾脏造成的严重不利作用是否由于特定蛋白尿对肾脏造成的严重不利作用是否由于特定蛋白质或其携带的分子所致尚不明了。蛋白质或其携带的分子所致尚不明了。亦或是由于从受损的肾小球中滤过的大量蛋白质亦或是由于从受损的

55、肾小球中滤过的大量蛋白质共同作用的结果。共同作用的结果。最近证实了某些蛋白质的毒性作用。最近证实了某些蛋白质的毒性作用。蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理白蛋白白蛋白白蛋白可通过它携带的分子白蛋白可通过它携带的分子刺激间质炎症的发展刺激间质炎症的发展；在在BSA 中短期培养后的大鼠近端小管细胞会产生中短期培养后的大鼠近端小管细胞会产生强效的针对粒细胞强效的针对粒细胞巨噬细胞的化学趋化物质。巨噬细胞的化学趋化物质。Fujihara CK, L imongi DM ZP, Falzone R et al. Patho2Fujihara CK, L imongi DM

56、ZP, Falzone R et al. Patho2genesis of glomerular sclero sis in subto tally neph rec2genesis of glomerular sclero sis in subto tally neph rec2tom ised analbum inem ic rat. Am J ph sio l, 1991; 261:tom ised analbum inem ic rat. Am J ph sio l, 1991; 261:F256F256蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理在微小病变性在微小

57、病变性N S 时，也有时，也有NA G NA G 排泄增加排泄增加，表明，表明有一定程度的小管损伤，而当病情缓解时，有一定程度的小管损伤，而当病情缓解时，NA G 排泄恢复正常；排泄恢复正常；这可能是小管损伤程度不够或损伤时间不足，因这可能是小管损伤程度不够或损伤时间不足，因而不足以导致小管的长期损伤。而不足以导致小管的长期损伤。蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理脂蛋白脂蛋白蛋白尿导致脂蛋白代谢异常蛋白尿导致脂蛋白代谢异常, 在肾衰进展中起了重在肾衰进展中起了重要作用。要作用。N S 患者尿中有大量高密度脂蛋白患者尿中有大量高密度脂蛋白(HDL ) 和和LDL ；

58、另外，占滤过蛋白质绝大部分的白蛋白有高亲合另外，占滤过蛋白质绝大部分的白蛋白有高亲合性的脂肪酸结合部位，也是重要的脂蛋白。因此性的脂肪酸结合部位，也是重要的脂蛋白。因此小管细胞与脂蛋白能相互作用。小管细胞与脂蛋白能相互作用。因为在肾病患者尿液中发现了富含脂质的小管细因为在肾病患者尿液中发现了富含脂质的小管细胞。胞。蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理O ng 等的细胞培养研究证实：等的细胞培养研究证实：人近端小管细胞摄取人近端小管细胞摄取HDL 和和LDL，氧化的，氧化的LDL或或轻度修饰后的轻度修饰后的LDL 可使细胞损伤并从培养皿中吸可使细胞损伤并从培养皿中吸附

59、细胞，小管细胞本身有氧化附细胞，小管细胞本身有氧化LDL的能力，推测的能力，推测转铁蛋白尿伴脂蛋白尿可提供铁源催化氧化过程。转铁蛋白尿伴脂蛋白尿可提供铁源催化氧化过程。暴露于暴露于HDL 的人小管细胞可产生内皮素的人小管细胞可产生内皮素-1。Ong ACM , Jowetl TP,Moo rhead JF et al. Human h ighOng ACM , Jowetl TP,Moo rhead JF et al. Human h ighdensity lipop ro teins stimulate endo thelin 1 release bydensity lipop ro tei

60、ns stimulate endo thelin 1 release bycultured human renal p roximal tubular cells. k idneycultured human renal p roximal tubular cells. k idneyInt, 1994; 46: 1315Int, 1994; 46: 1315蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理蛋白尿导致进行性肾损害的作用机理转铁蛋白转铁蛋白转铁蛋白分子量略大于白蛋白，也可见于肾小球转铁蛋白分子量略大于白蛋白，也可见于肾小球性蛋白尿中。性蛋白尿中。尿液中的转铁蛋白被认为是小管毒性的一种介质尿液中的