诺和灵-人胰岛素产品知识

1、人胰岛素产品知识 (I期培训)目目 录录胰岛素的发展史胰岛素的发展史动物胰岛素制剂及缺陷动物胰岛素制剂及缺陷人胰岛素产品（诺和灵人胰岛素产品（诺和灵 ）知识）知识糖尿病患者的胰岛素分泌缺陷糖尿病患者的胰岛素分泌缺陷Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1996; 334: 777-783.6am时时 间间 10am2pm6pm10pm2am6am500400300200100胰胰岛岛素素分分泌泌速速率率(pmol(pmol/min)/min)餐时胰岛素餐时胰岛素 基础胰岛素基础胰岛素 健康对照健康对照 2 2型糖尿病患者型糖尿病患者对对1 1型糖尿病患者型糖尿病患者

2、必须采用外源性的胰岛素必须采用外源性的胰岛素 治疗来控制高血糖。治疗来控制高血糖。对对2 2型糖尿病患者型糖尿病患者由于内源性胰岛素分泌不由于内源性胰岛素分泌不断减少，胰岛素治疗可以更有效控制高血糖，早断减少，胰岛素治疗可以更有效控制高血糖，早期应用胰岛素治疗可以改善胰岛的期应用胰岛素治疗可以改善胰岛的b b细胞功能。细胞功能。 胰岛素胰岛素世界上第一个真正有效的抗糖尿病药物世界上第一个真正有效的抗糖尿病药物胰岛素的发现胰岛素的发现诺和诺德公司创始人诺和诺德公司创始人丹麦生理学家丹麦生理学家August Steenberg Krogh诺贝尔奖诺贝尔奖获得者获得者诺和诺德公司诺和诺德公司于于19

3、23年开始胰岛素的商业化生产年开始胰岛素的商业化生产科隆教授夫妇科隆教授夫妇胰胰 岛岛 素素 种种 类类按照来源按照来源/ /化学结构分类：化学结构分类： 动物胰岛素动物胰岛素 人胰岛素人胰岛素 人胰岛素类似物人胰岛素类似物按照作用特点分类：按照作用特点分类： 超短效超短效( (速效速效) )胰岛素类似物胰岛素类似物 常规常规( (短效短效) )胰岛素胰岛素 中效胰岛素中效胰岛素 预混胰岛素预混胰岛素/ /预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物 长效胰岛素长效胰岛素/ /长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物胰岛素治疗的发展是不断改进更加完善的过程胰岛素治疗的发展是不断改进更加完善的过程192019301

4、9401950196019701980199020001923 动物胰岛素动物胰岛素1973 单组分胰岛素单组分胰岛素1978 人胰岛素人胰岛素1996 胰岛素类似物胰岛素类似物1946 NPH 胰岛素胰岛素1953 长效胰岛素长效胰岛素世界上关于胰岛素突破性的发明均世界上关于胰岛素突破性的发明均出自诺和诺德的实验室出自诺和诺德的实验室1936鱼精蛋白锌胰岛素鱼精蛋白锌胰岛素PZI (Protamine Zinc Insulin)1946中效胰岛素制剂中效胰岛素制剂NPH (Neutral Protamine Hagedorns insulin) 1951锌胰岛素制剂系列锌胰岛素制剂系列196

5、1中性可溶性胰岛素中性可溶性胰岛素1964预混型胰岛素预混型胰岛素1973单组份胰岛素单组份胰岛素1981人胰岛素制剂系列人胰岛素制剂系列1985诺和笔诺和笔 问世问世1999速效胰岛素类似物上市速效胰岛素类似物上市2002速效胰岛素类似物诺和锐速效胰岛素类似物诺和锐在中国上市在中国上市2005预混胰岛素类似物诺和锐预混胰岛素类似物诺和锐 30在中国上市在中国上市2009长效胰岛素类似物地特胰岛素在中国上市长效胰岛素类似物地特胰岛素在中国上市 目目 录录胰岛素的发展史胰岛素的发展史动物胰岛素制剂及缺陷动物胰岛素制剂及缺陷人胰岛素产品（诺和灵人胰岛素产品（诺和灵 ）知识）知识不同胰岛素氨基酸排列

6、顺序不同胰岛素氨基酸排列顺序 缬氨酸缬氨酸 丙氨酸丙氨酸 丙氨酸丙氨酸牛牛 异亮氨酸异亮氨酸 苏氨酸苏氨酸 丙氨酸丙氨酸猪猪 异亮氨酸异亮氨酸 苏氨酸苏氨酸 苏氨酸苏氨酸人人A10A8B30GLNVALTHR SER ILE CYS SER GLUTYRLEUGLNCYSCYSGLUILEGLUGLYASNTYRCYSASNTYRLEUVALCYSGLYGLUARGGLYPHETYRTHRPROLYSTHRPHEVALASNGLN HIS LEU CYSGLY SER HIS LEUVALGLUALALEU1NH2SS520SSB链链A链链30510SS152086-COOH1015251动物

7、胰岛素制剂及缺陷动物胰岛素制剂及缺陷 常用制剂常用制剂短效、中效、长效 制剂的缺陷制剂的缺陷纯度抗原性酸性溶液物种、纯度、物种、纯度、PHPH值值可影响药用胰岛素抗体的形成可影响药用胰岛素抗体的形成动物胰岛素动物胰岛素人胰岛素人胰岛素物种（氨基酸序列）与人体同与人体同纯度杂质水平100ppm杂质水平1ppmPH值酸性，中性中性免疫原性高低动物胰岛素的副作用动物胰岛素的副作用 免疫反应免疫反应 胰岛素耐药胰岛素耐药 高血糖、低血糖反复发生高血糖、低血糖反复发生 注射部位皮下脂肪萎缩或增生注射部位皮下脂肪萎缩或增生 胰岛素过敏反应胰岛素过敏反应 水肿（水钠潴留）水肿（水钠潴留） 胰岛素抗体可以通过

8、胎盘进入胎儿体内，影响胎胰岛素抗体可以通过胎盘进入胎儿体内，影响胎儿的胰腺功能，并与胎儿本身分泌的胰岛素结合形成儿的胰腺功能，并与胎儿本身分泌的胰岛素结合形成复合物复合物 8080年代人类基因重组技术出现，制造出大量高纯度的合成人胰岛素，动物胰岛素时代因此结束。年代人类基因重组技术出现，制造出大量高纯度的合成人胰岛素，动物胰岛素时代因此结束。由动物胰岛素向人胰岛素的转由动物胰岛素向人胰岛素的转换是糖尿病胰岛素治疗中的重换是糖尿病胰岛素治疗中的重要一步！要一步！人应该使用人胰岛素！人应该使用人胰岛素！ 目目 录录胰岛素的发展史胰岛素的发展史动物胰岛素制剂及缺陷动物胰岛素制剂及缺陷人胰岛素产品（诺

9、和灵人胰岛素产品（诺和灵 ）知识）知识诺和灵诺和灵 人胰岛素系列人胰岛素系列 诺和灵诺和灵 - Novolin 基因合成人胰岛素系列基因合成人胰岛素系列诺和灵诺和灵人胰岛素的生产过程人胰岛素的生产过程酵母细胞酵母细胞质粒质粒质粒切断质粒切断重组质粒重组质粒 质粒插入质粒插入宿主酵母细胞宿主酵母细胞 质粒复制和分裂质粒复制和分裂（克隆）蛋白生成（克隆）蛋白生成（表达）（表达）大量发酵大量发酵蛋白回收蛋白回收 和提纯和提纯分离柱分离柱溶解溶解杂质杂质人胰岛素人胰岛素层析法提纯层析法提纯有质量保证有质量保证的诺和灵的诺和灵 胞吐作用胞吐作用酶酶胰岛素前体编胰岛素前体编码码DNADNA片断片断诺和灵诺

10、和灵 制剂工艺与纯化工艺制剂工艺与纯化工艺（一）诺和灵（一）诺和灵 是经真核生物系统表达的人胰岛素。是经真核生物系统表达的人胰岛素。蛋白表达系统蛋白表达系统真核表达系统真核表达系统（酵母表达系统）（酵母表达系统）原核表达系统原核表达系统（大肠杆菌表达系统）（大肠杆菌表达系统）蛋白质翻译后加工修饰蛋白质翻译后加工修饰（保证蛋白表达产物与人胰岛素结构及（保证蛋白表达产物与人胰岛素结构及生物活性高度一致生物活性高度一致 ）完善完善不完善不完善蛋白表达方式蛋白表达方式（利于蛋白产物纯化利于蛋白产物纯化）诱导表达及分泌诱导表达及分泌表达表达仅能诱导表达仅能诱导表达（二）（二）诺和灵诺和灵生产标准获得美国

11、和欧盟的生产标准获得美国和欧盟的GMP认证认证 ；产品质量符合欧洲药典标准，；产品质量符合欧洲药典标准，对杂质的质量控制要求比中国药典标准更为严格对杂质的质量控制要求比中国药典标准更为严格诺和灵诺和灵 人胰岛素的特点人胰岛素的特点l与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致 l以酵母细胞为宿主基因合成以酵母细胞为宿主基因合成l免疫原性最低免疫原性最低l副反应最低副反应最低l使用剂量少：由动物胰岛素转换为诺和灵使用剂量少：由动物胰岛素转换为诺和灵人胰岛素，人胰岛素，平均剂量减少平均剂量减少1530l安全，不具有动物传媒感染的危险性安全，不具有动物传媒感染的危险性诺和灵诺

12、和灵 R诺和灵诺和灵 N诺和灵诺和灵 30R诺和灵诺和灵 50R诺和灵诺和灵 诺和灵诺和灵 R，补充餐时胰岛素，降低餐后血糖，补充餐时胰岛素，降低餐后血糖起始剂量起始剂量 未应用过胰岛素治疗：全天胰岛素总量未应用过胰岛素治疗：全天胰岛素总量0.5单位单位/kg 正在应用其他胰岛素治疗方案：全天胰岛素总量不变正在应用其他胰岛素治疗方案：全天胰岛素总量不变剂量调整剂量调整 早、午、晚餐前：均为全天总量的早、午、晚餐前：均为全天总量的20% 基础胰岛素：全天总量的基础胰岛素：全天总量的40% 3餐前餐前30分钟注射，分钟注射，3-5天调整一次，根据血糖水平每次调整天调整一次，根据血糖水平每次调整1-

13、4单位单位中国中国2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南. . 2007年年. 诺和灵诺和灵 N，补充基础胰岛素，稳定控制空腹血糖，补充基础胰岛素，稳定控制空腹血糖起始剂量起始剂量 早餐前或睡前早餐前或睡前0.2单位单位/公斤体重公斤体重/天开始天开始剂量调整剂量调整 根据空腹血糖水平调整胰岛素剂量根据空腹血糖水平调整胰岛素剂量中国中国2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南. 2007年年. 预混胰岛素治疗方案：诺和灵预混胰岛素治疗方案：诺和灵 30R/诺和灵诺和灵 50R每日注射两次每日注射两次兼顾空腹和餐后血糖，个体化治疗的多种选择兼顾空腹和餐后血糖，个体化治疗的多种选择起始剂量起始剂量 0.4-0.6单位单位/公斤体重公斤体重/天天剂量调整剂量调整 根据患者的空腹、早餐后和晚餐前后血糖水平调整剂量根据患者的空腹、早餐后和晚餐前后血糖水平调整剂量 早餐前早餐前30分钟的剂量分钟的剂量=全天总剂量的全天总剂量的2/3 晚餐前晚餐前30分钟的剂量分钟的剂量=全天总剂量的全天总剂量的1/3中国中国2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南. . 2007年年. . 胰岛素的储存胰岛素的储存避免日晒避免日晒 2-8冷藏冷藏 不要冰冻不要冰冻诺和灵诺和灵胰岛素的有效期胰岛素的有效期 未使用的胰岛素须在未使用的胰岛素须在28C环境下保存环境下保存瓶装胰岛素，可以保存2年半笔芯胰岛素