血红蛋白与肌红蛋白

1、第第4 4节节 蛋白质结构与功能的关系蛋白质结构与功能的关系 一、肌红蛋白的结构与功功能一、肌红蛋白的结构与功功能 二、血红蛋白的结构与功能二、血红蛋白的结构与功能 三、血红蛋白与分子病三、血红蛋白与分子病 四、免疫系统和免疫球蛋白四、免疫系统和免疫球蛋白 五、肌球蛋白丝、肌动蛋白丝与肌肉收缩五、肌球蛋白丝、肌动蛋白丝与肌肉收缩 六、蛋白质的结构与功能的进化六、蛋白质的结构与功能的进化一、肌红蛋白的结构与功能一、肌红蛋白的结构与功能 （一）肌红蛋白的三级结构（一）肌红蛋白的三级结构 （二）辅基血红素（二）辅基血红素 （三）（三） 0 02 2与肌红蛋白的结合与肌红蛋白的结合 （四）（四） 0

2、02 2的结合改变肌红蛋白的构象的结合改变肌红蛋白的构象 （五）肌红蛋白结合氧的定量分析（五）肌红蛋白结合氧的定量分析（一）肌红蛋白的三级结构（一）肌红蛋白的三级结构 肌肌红蛋白由一条红蛋白由一条153153个氨基酸组成的肽链和一个血个氨基酸组成的肽链和一个血红素辅基组成。分子量为红素辅基组成。分子量为1780017800。 肌红蛋白的三级结构是由一簇八个肌红蛋白的三级结构是由一簇八个a-a-螺旋组成的，螺旋组成的，螺旋之间通过一些片段连接。肌红蛋白中的四分螺旋之间通过一些片段连接。肌红蛋白中的四分之三氨基酸残基都处于之三氨基酸残基都处于a-a-螺旋中。尽管肌红蛋白螺旋中。尽管肌红蛋白中的高螺

3、旋含量不是球蛋白结构中的普遍现象，中的高螺旋含量不是球蛋白结构中的普遍现象，但肌红蛋白的一些结构还是但肌红蛋白的一些结构还是代表代表了球蛋白的典型了球蛋白的典型结构特征。结构特征。 肌红蛋白的内部几乎都是由疏水氨基酸残基组成肌红蛋白的内部几乎都是由疏水氨基酸残基组成的，特别是一些疏水性强的氨基酸，如缬氨酸、的，特别是一些疏水性强的氨基酸，如缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸和蛋氨酸。而表面亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸和蛋氨酸。而表面既含有亲水的氨基酸残基，也含有疏水的氨基酸既含有亲水的氨基酸残基，也含有疏水的氨基酸残基，通常水分子被排除在球蛋白内部，大多数残基，通常水分子被排除在球蛋白内部，大多

4、数可离子化的残基都位于表面。血红素辅基处于一可离子化的残基都位于表面。血红素辅基处于一个由蛋白部分形成的疏水的、象个笼子似的裂隙个由蛋白部分形成的疏水的、象个笼子似的裂隙内，血红素中的铁原子是氧结合部位。无氧的肌内，血红素中的铁原子是氧结合部位。无氧的肌红蛋白称之脱氧肌红蛋白，而载氧的分子称之氧红蛋白称之脱氧肌红蛋白，而载氧的分子称之氧合肌红蛋白，可逆结合氧的过程称之氧合作用。合肌红蛋白，可逆结合氧的过程称之氧合作用。 抹香鲸肌红蛋白（抹香鲸肌红蛋白（Myoglobin）的三级结构）的三级结构（二）辅基血红素（二）辅基血红素血红素血红素 血红素中的Fe可以是亚铁，也可以是高铁，相应的血红素称为

5、亚铁血红素和高铁血红素；相应的蛋白称为亚铁和高铁血红蛋白。只有亚铁态的蛋白质才能结合氧。（三）（三） 0 02 2与肌红蛋白的结合与肌红蛋白的结合 卟啉铁和卟啉铁和F8F8（9393）HisHis（近侧）（近侧）的咪唑的咪唑N N结合。底结合。底6 6和配位键和配位键和和O O2 2 结合。结合。 O O2 2 和四吡咯环呈和四吡咯环呈6060度倾斜。度倾斜。 高铁肌红蛋白中水代替高铁肌红蛋白中水代替O O2 2填填充该部位。充该部位。 氧结合是一个空间位阻区域氧结合是一个空间位阻区域 E7 HisE7 His（远侧）的咪唑环与（远侧）的咪唑环与FeFe原子的距离远，不发生作原子的距离远，不发

6、生作用，但与分子用，但与分子O O2 2 能紧密接触，能紧密接触，被结合的被结合的O O2 2在在HisHis（近侧）的（近侧）的咪唑咪唑N N和和FeFe原子之间。原子之间。 空间位阻的意义空间位阻的意义 游离在溶液中的铁卟啉结合游离在溶液中的铁卟啉结合COCO的能力比的能力比O O2 2大大2500025000倍，但倍，但在肌红蛋白中，仅比在肌红蛋白中，仅比O O2 2大大250250倍。原因是由于空间位阻造倍。原因是由于空间位阻造成的。这样可以防止代谢过程中产生的成的。这样可以防止代谢过程中产生的COCO占据占据O O2 2的结合部的结合部位。位。 疏水环境的意义疏水环境的意义 通常通常

7、O O2 2与与Fe()Fe()接触会使接触会使Fe()Fe()氧化为氧化为Fe()Fe()，血红素也，血红素也是一样。但在肌红蛋白内部，由于疏水的环境，是一样。但在肌红蛋白内部，由于疏水的环境， Fe()Fe()不易被氧化。不易被氧化。 微环境的作用：固定血红素基；保护血红素铁免遭氧化；微环境的作用：固定血红素基；保护血红素铁免遭氧化；为为O O2 2提供一个合适的结合部位提供一个合适的结合部位（四）（四） 0 02 2的结合改变肌红蛋白的构象的结合改变肌红蛋白的构象 去氧血红蛋白中的去氧血红蛋白中的Fe()Fe()只有只有个配体，并位于卟啉环上方个配体，并位于卟啉环上方. .nmnm。当氧

8、结合时，。当氧结合时， Fe()Fe()被拉回到卟啉环平面，被拉回到卟啉环平面，离卟啉环平面仅为离卟啉环平面仅为0.026 nm0.026 nm。这种结构的改变对肌红蛋白意这种结构的改变对肌红蛋白意义不大，但显著的改变了血红义不大，但显著的改变了血红蛋白的性质，改变了四聚体的蛋白的性质，改变了四聚体的亚基间的作用，是之具有别构亚基间的作用，是之具有别构作用。作用。（五）肌红蛋白结合氧的定量分析（五）肌红蛋白结合氧的定量分析1.1.氧分数饱和度（氧分数饱和度（Y Y），携氧肌红），携氧肌红蛋白分子数和去氧肌红蛋白以及携蛋白分子数和去氧肌红蛋白以及携氧肌红蛋白分子数的比值。当氧肌红蛋白分子数的比值

9、。当Y Y 为为1 1时，所有的肌红蛋白被氧饱和。时，所有的肌红蛋白被氧饱和。2.P50 2.P50 肌红蛋白被半数饱和时的肌红蛋白被半数饱和时的氧分压。氧分压。3.3.线粒体中的氧浓度为线粒体中的氧浓度为0-10torr0-10torr，静脉血中为，静脉血中为15torr15torr，或更高一些。肌红蛋，或更高一些。肌红蛋白白P50 P50 为为2torr2torr，因此大多数情况下，肌红蛋白是高度氧合的。如果由于肌肉，因此大多数情况下，肌红蛋白是高度氧合的。如果由于肌肉收缩而使线粒体中氧含量下降，它可以立即供氧。收缩而使线粒体中氧含量下降，它可以立即供氧。4.4.肌红蛋白有利于氧从细胞内表

10、面向线粒体转运。细胞内表面肌红蛋白有利于氧从细胞内表面向线粒体转运。细胞内表面10torr10torr（Y Y为为80%80%），线粒体），线粒体1torr 1torr （Y Y为为25%25%）。）。二、血红蛋白的结构与功能二、血红蛋白的结构与功能 （一）血红蛋白的结构（一）血红蛋白的结构 （二）氧结合引起的血红蛋白构象的变化（二）氧结合引起的血红蛋白构象的变化 （三）血红蛋白的协同性氧结合（三）血红蛋白的协同性氧结合（HbHb氧结合氧结合曲线）曲线） （四）（四）H H+ +、COCO2 2和和BPGBPG对血红蛋白结合氧的影对血红蛋白结合氧的影响响（一）血红蛋白的结构 1. 1.血红蛋白

11、的亚基组成血红蛋白的亚基组成 2. 2.血红蛋白的三维结构血红蛋白的三维结构血红蛋白的主要功能是在血液中结合并转运氧。它存在于红血红蛋白的主要功能是在血液中结合并转运氧。它存在于红细胞中，每个成熟红细胞约含细胞中，每个成熟红细胞约含3 3亿个血红蛋白分子。血红蛋白亿个血红蛋白分子。血红蛋白从肺部经心脏到达外围组织的动脉血中有从肺部经心脏到达外围组织的动脉血中有96%96%氧饱和度。在静氧饱和度。在静脉血中的饱和度为脉血中的饱和度为64%64%。因此，每。因此，每100ml100ml的血经过组织约释放的血经过组织约释放1/31/3的氧或相当于大气压和体温下的氧或相当于大气压和体温下6.5ml6.

12、5ml氧气氧气1.血红蛋白的亚基组成 血红蛋白有两种血红蛋白有两种4 4个亚基组成个亚基组成 人在不同发育阶段血红蛋白亚基的种类是不相同。人在不同发育阶段血红蛋白亚基的种类是不相同。2.血红蛋白的三维结构 图图6-8 6-8 血红蛋白中亚基的排列血红蛋白中亚基的排列 A A 正面观正面观 B B 侧面观侧面观 图图6-9 6-9 血红蛋白血红蛋白链和链和链和肌红蛋白构象的相似性链和肌红蛋白构象的相似性（二）氧结合引起的血红蛋白构象（二）氧结合引起的血红蛋白构象的变化的变化 1.1.氧合血红蛋白显著改变氧合血红蛋白显著改变HbHb的四级结构的四级结构 2. 2.血红素铁的微小移动导致血红蛋白构象

13、血红素铁的微小移动导致血红蛋白构象的转换的转换 3. 3.氧合血红蛋白和去氧血红蛋白代表不同氧合血红蛋白和去氧血红蛋白代表不同的构象态的构象态1.1.氧合血红蛋白显著改变氧合血红蛋白显著改变HbHb的四级的四级结构结构 图图6-10 6-10 血红蛋白半分子（血红蛋白半分子（二聚体的侧面观）二聚体的侧面观）装配接触装配接触 1 11 1和相同的和相同的2 22 2接触。接触。涉及螺旋涉及螺旋B B、G G、H H和非螺旋段和非螺旋段GHGH拐弯的拐弯的3030多个残基，接触面大，对亚基的装多个残基，接触面大，对亚基的装配很重要。当血红蛋白从去氧变为氧配很重要。当血红蛋白从去氧变为氧合形式时它们

14、不变。合形式时它们不变。滑动接触滑动接触 1 12 2和相同的和相同的2 21 1接触。接触。涉及螺旋涉及螺旋C C、G G、H H和非螺旋段和非螺旋段FGFG拐弯的拐弯的1919个残基，当血红蛋白因氧合作用而个残基，当血红蛋白因氧合作用而发生构象变化时，这些接触也发生改发生构象变化时，这些接触也发生改变。变。 作为动态构象分子，血红蛋白可以看作是作为动态构象分子，血红蛋白可以看作是- -二聚体的二聚二聚体的二聚体，也可以看作是相同的二聚体半分子组成：体，也可以看作是相同的二聚体半分子组成：11-11-亚基和亚基和22-22-亚基对。每个亚基对。每个- -二聚体作为钢体移动。当血红素二聚体作为

15、钢体移动。当血红素基氧合时，分子的两个二聚体半分子彼此滑动。如果一个基氧合时，分子的两个二聚体半分子彼此滑动。如果一个- -二聚体固定不动，则另一个二聚体固定不动，则另一个- -二聚体将绕一个设想二聚体将绕一个设想的的- -二聚体的偏心枢轴旋转约二聚体的偏心枢轴旋转约1515并平移并平移0.08nm0.08nm。 去氧血红蛋白去氧血红蛋白 氧合血红蛋白氧合血红蛋白2.2.血红素铁的微小移动导致血红蛋血红素铁的微小移动导致血红蛋白构象的转换白构象的转换3.3.氧合血红蛋白和去氧血红蛋白代氧合血红蛋白和去氧血红蛋白代表不同的构象态表不同的构象态 （1 1）T T态（态（紧张态紧张态） 和氧的亲和力

16、高，是氧合和氧的亲和力高，是氧合血红蛋白的形式。血红蛋白的形式。 （2 2）R R态（松弛态）和氧的亲和力底，是去氧血态（松弛态）和氧的亲和力底，是去氧血红蛋白的形式。红蛋白的形式。 氧与一个处于氧与一个处于T T态的亚基结合后，转变为态的亚基结合后，转变为R R态。原态。原因是稳定因是稳定T T 态的作用力被破坏。态的作用力被破坏。（三）血红蛋白的协同性氧结合（三）血红蛋白的协同性氧结合（HbHb氧结合曲线）氧结合曲线）（四）（四）H H+ +、COCO2 2和和BPGBPG对血红蛋白结合对血红蛋白结合氧的影响氧的影响 1.H1.H+ +、和和COCO2 2促进氧的释放（促进氧的释放（Boh

17、rBohr效应）效应） . .降低降低HbHb 对氧的亲和力对氧的亲和力1.H1.H+ +、和和COCO2 2促进氧的释放（促进氧的释放（BohrBohr效应）效应） BohrBohr效应效应 BohrBohr效应的意义效应的意义. .降低降低HbHb 对氧的亲和力对氧的亲和力图图6-196-19 BPGBPG对对HbHb氧合曲线的影响氧合曲线的影响 图图6-18 BPG6-18 BPG分子接及其与分子接及其与HbHb 的两个的两个-链的离子结合链的离子结合三、血红蛋白与分子病三、血红蛋白与分子病 （一）分子病是遗传的（一）分子病是遗传的 （二）镰刀状细胞贫血病（二）镰刀状细胞贫血病 （三）其

18、他血红蛋白病（三）其他血红蛋白病 （四）地中海贫血（四）地中海贫血（一）分子病是遗传的（一）分子病是遗传的 血红蛋白的异常由基因突变引起，并通过遗传在群体中散血红蛋白的异常由基因突变引起，并通过遗传在群体中散布。这是血红蛋白进化的基础。但是许多突变是有害的，布。这是血红蛋白进化的基础。但是许多突变是有害的，将产生遗传病（将产生遗传病（genetic diseasegenetic disease）。在自然选择的条件）。在自然选择的条件下这些有害的突变最终将会消失。其他许多是无害的，经下这些有害的突变最终将会消失。其他许多是无害的，经常被称为常被称为“中性中性”突变（突变（neutral muta

19、tion)neutral mutation)，其中一些，其中一些突变可能具有今天尚未被认识的优点，有朝一日将在群体突变可能具有今天尚未被认识的优点，有朝一日将在群体中占优势。至今已知存在人类群体中的血红蛋白遗传变体中占优势。至今已知存在人类群体中的血红蛋白遗传变体( variant)( variant)有有300300多种。多种。（二）镰刀状细胞贫血病（二）镰刀状细胞贫血病 1.镰刀状细胞贫血病是血红蛋白分子突变引起的镰刀状细胞贫血病是血红蛋白分子突变引起的 2.镰刀状细胞血红蛋白的氨基酸序列的细微变化镰刀状细胞血红蛋白的氨基酸序列的细微变化 3.镰刀状细胞血红蛋白可形成纤维状沉淀镰刀状细胞血

20、红蛋白可形成纤维状沉淀 4.镰刀状细胞血红蛋白的治疗性矫正镰刀状细胞血红蛋白的治疗性矫正 在在19041904年，芝加哥的年，芝加哥的jamesjames HerrickHerrick发现在一个患有贫血发现在一个患有贫血病的病人的正常细胞之中存在病的病人的正常细胞之中存在着许多异常的镰刀形细胞（右着许多异常的镰刀形细胞（右图），图），HerrickHerrick将这种血液病将这种血液病称之镰刀形细胞贫血病。称之镰刀形细胞贫血病。1.镰刀状细胞贫血病是血红蛋白镰刀状细胞贫血病是血红蛋白分子突变引起的分子突变引起的它是由于遗传基因突变导致血红蛋白分子中氨基酸残基被更换所造成的。它是由于遗传基因突变

21、导致血红蛋白分子中氨基酸残基被更换所造成的。 镰刀状细胞贫血病是一种致死性疾病，它的纯合子患者镰刀状细胞贫血病是一种致死性疾病，它的纯合子患者(50%(50%红细胞镰刀红细胞镰刀状化）有的在童年就死去。杂合子患者状化）有的在童年就死去。杂合子患者(1(1红细胞镰刀状化）的寿命虽也红细胞镰刀状化）的寿命虽也不长，但它能抵抗一种流行于非洲的疟疾不长，但它能抵抗一种流行于非洲的疟疾(malaria )(malaria )，它也是一种致死性，它也是一种致死性疾病。甚至对于携带正常血红蛋白基因的纯合子个体死于这种疟疾的概率疾病。甚至对于携带正常血红蛋白基因的纯合子个体死于这种疟疾的概率也很高、常常来不及

22、繁殖后代就已死去，而杂合子患者对疟疾有一定的抗也很高、常常来不及繁殖后代就已死去，而杂合子患者对疟疾有一定的抗性，尚能繁衍下一代，这是因为杂合子患者加速被感染红细胞的破坏而中性，尚能繁衍下一代，这是因为杂合子患者加速被感染红细胞的破坏而中断疟原虫的生活周期的缘故。自然选择的结果是出现一个等位基因的群体，断疟原虫的生活周期的缘故。自然选择的结果是出现一个等位基因的群体，它使纯合状态的有害作用和杂合状态的抗疟疾作用它使纯合状态的有害作用和杂合状态的抗疟疾作用处于平衡中。这是处于平衡中。这是平衡平衡多形现象多形现象的一个明显实例。的一个明显实例。2.镰刀状细胞血红蛋白的氨基酸序镰刀状细胞血红蛋白的氨

23、基酸序列的细微变化列的细微变化 大约花费了四十多年的时间才确定镰刀形细胞贫血病大约花费了四十多年的时间才确定镰刀形细胞贫血病是血红蛋白内氨基酸替换的结果。序列分析发现，贫血病是血红蛋白内氨基酸替换的结果。序列分析发现，贫血病人血红蛋白（人血红蛋白（HbHb S S）分子中的）分子中的链的第六个氨基酸残基是链的第六个氨基酸残基是一个非极性的缬氨酸，而正常的一个非极性的缬氨酸，而正常的HbHb A A分子中的分子中的链的第六链的第六个氨基酸残基是谷氨酸，这一替换是由编码个氨基酸残基是谷氨酸，这一替换是由编码链的基因中链的基因中的单个核苷酸取代引起的。的单个核苷酸取代引起的。3.镰刀状细胞血红蛋白可

24、形成镰刀状细胞血红蛋白可形成纤维状沉淀纤维状沉淀 在在11亚基的第亚基的第8585和和8888氨基酸为氨基酸为PhePhe和和LueLue，形成一，形成一个疏水的口袋，而个疏水的口袋，而22上的上的ValVal形成一个凸起，他形成一个凸起，他们相互缔合使血红蛋白分子结合在一起，溶解度们相互缔合使血红蛋白分子结合在一起，溶解度降低。降低。4.镰刀状细胞血红蛋白的治疗性矫正镰刀状细胞血红蛋白的治疗性矫正 在体外用氰酸钾处理镰刀状贫血病患者的红细胞，可以防止它在去在体外用氰酸钾处理镰刀状贫血病患者的红细胞，可以防止它在去氧状态下形成镰刀状。这种细胞生存时间比处理前要长，输氧能力也氧状态下形成镰刀状。

25、这种细胞生存时间比处理前要长，输氧能力也有好转。有好转。HbHb S S分子的一个氨基用分子的一个氨基用KCNOKCNO修饰后就能抑制红细胞成镰刀状，修饰后就能抑制红细胞成镰刀状，这一反应同这一反应同COCO2 2, ,与与HbHb A A结合类似，结合类似，C0C02 2也能结合到也能结合到N N端端NHNH2 2上，只是反应上，只是反应可逆，而可逆，而KCNOKCNO的修饰是不可逆的。的修饰是不可逆的。 目前关于抗镰刀状化的药物研究给出了某些希望。通过适当的生物化学工目前关于抗镰刀状化的药物研究给出了某些希望。通过适当的生物化学工程手段，可望设程手段，可望设i i十出一种不仅能防止十出一种

26、不仅能防止HbHb S S镰刀状化而且对体内其他蛋白质无镰刀状化而且对体内其他蛋白质无毒害的、安全的药物毒害的、安全的药物。（三）其他血红蛋白病（三）其他血红蛋白病 1.突变发生在血红蛋白表面(镰刀状贫血) 2.突变发生在血红素辅基附近 3.突变发生在特异的部位 4.突变发生在亚基界面上2.突变发生在血红素辅基附近 这种突变影响血红素与氧的结合，或影响亚基与血红素的这种突变影响血红素与氧的结合，或影响亚基与血红素的结合，因而失去氧合能力）。结合，因而失去氧合能力）。 例如造成先天性青紫的几种血红蛋白例如造成先天性青紫的几种血红蛋白M M就是属于这一类。就是属于这一类。它们大多数是由于其他氨基酸

27、取代了血红素附近的重要残它们大多数是由于其他氨基酸取代了血红素附近的重要残基如近侧组氨酸基如近侧组氨酸(F8)(F8)或远侧组氨酸（或远侧组氨酸（E7)E7)等而形成。例如等而形成。例如lHblHb M M是是His a58(F8)His a58(F8)突变为酪氨酸的结果，由于突变为酪氨酸的结果，由于TyrTyr残基残基的酚基与的酚基与FeFe结合稳定结合稳定FeFe3 3十十离子，因而血红蛋白的异常的离子，因而血红蛋白的异常的a a链失去氧合能力。链失去氧合能力。3.突变发生在特异的部位 例如由一个具有大侧链的残基取代了一个小侧链残基，因例如由一个具有大侧链的残基取代了一个小侧链残基，因而造

28、成空间位阻，影响正确的三级结构形成，例如而造成空间位阻，影响正确的三级结构形成，例如HbHb Riverdale-Bronx(aRiverdale-Bronx(a2 2 2 225Gly-Arg25Gly-Arg) )由于。螺旋间的疏水作由于。螺旋间的疏水作用，多肤链的一三级折叠变得紧密稳定，使水在蛋白质中用，多肤链的一三级折叠变得紧密稳定，使水在蛋白质中无处容身。在此例中，无处容身。在此例中，链的链的Gly25(B7)Gly25(B7)为精氨酸所取为精氨酸所取代，原三级结构没有足够的空间来安排这样一个大的极性代，原三级结构没有足够的空间来安排这样一个大的极性侧链，因而三级结构被扭曲而不稳定。

29、影响血红素的必需侧链，因而三级结构被扭曲而不稳定。影响血红素的必需环境，也影响四级结构的形成。环境，也影响四级结构的形成。4.突变发生在亚基界面上 四级结构中亚基的相互作用是血红蛋白氧合的别构调节所四级结构中亚基的相互作用是血红蛋白氧合的别构调节所必需的。例如必需的。例如HbKempsey(aHbKempsey(a2 22 225Asp-Asn 25Asp-Asn ) )，链的链的Asp99(G1)Asp99(G1)突变为天冬酰胺。在正常的血红蛋白中突变为天冬酰胺。在正常的血红蛋白中Asp99Asp99与与a a链的链的TyrTyr a42(C7a42(C7）形成氢键，稳定）形成氢键，稳定T

30、T态构象（图态构象（图6 6一一2323）。但换成）。但换成AsnAsn则不能与则不能与TyrTyr a42 a42形成氢键以建立形成氢键以建立T T态。因此，态。因此，HbHbKempseyKempsey对对0 02 2的亲和力特别高，以致在组织中不能释放的亲和力特别高，以致在组织中不能释放0 02 2 。HbHb Kansas aKansas a2 22 2 102Asn-Thr 102Asn-Thr 的情况恰好相反，的情况恰好相反，Asn102(G4)Asn102(G4)为苏为苏氨酸所取代，不能再与氨酸所取代，不能再与a a链的链的Asp a94(G1)Asp a94(G1)形成氢键以建

31、立形成氢键以建立R R态。结果是对态。结果是对0 02 2的亲和力异常低。的亲和力异常低。（四）地中海贫血（四）地中海贫血 地中海贫血症可以由几条途径产生：地中海贫血症可以由几条途径产生： 缺失一个或多个编码血红蛋白链的基因；缺失一个或多个编码血红蛋白链的基因； 所有基因都可能存在，但一个或多个基因发生无义突变，结所有基因都可能存在，但一个或多个基因发生无义突变，结果产生缩短了的蛋白链，或发生移码突变致使合成的链含不正果产生缩短了的蛋白链，或发生移码突变致使合成的链含不正确的氨基酸序列；确的氨基酸序列； 所有基因都可能存在，但突变发生在编码区之外，导致转录所有基因都可能存在，但突变发生在编码区

32、之外，导致转录被阻断或前体被阻断或前体mRNAmRNA的不正确加工。的不正确加工。 1.- 1.-地中海贫血地中海贫血 2.a- 2.a-地中海贫血地中海贫血1. -地中海贫血 如果如果-珠蛋白基因丢失或不能被表达，此缺损的纯合子珠蛋白基因丢失或不能被表达，此缺损的纯合子个体将产生最严重的症状。它们不能制造个体将产生最严重的症状。它们不能制造链，必需依赖链，必需依赖胎儿胎儿链的连续产生以形成有功能的血红蛋白，链的连续产生以形成有功能的血红蛋白，a a2 22 2在染在染色体上占基因与色体上占基因与基因挨得很近，因而经常会同时失去基因挨得很近，因而经常会同时失去和和链。虽然在这样的个体中链。虽然

33、在这样的个体中链的产生可以继续到童年，链的产生可以继续到童年，但多数不到成熟就夭折了。杂合子患者症状较轻，这种人但多数不到成熟就夭折了。杂合子患者症状较轻，这种人有一个有一个基因仍是正常的。在这些所谓基因仍是正常的。在这些所谓地中海贫血（或地中海贫血（或称称地中海贫血性状）中地中海贫血性状）中链的产生受到限制，但不完全链的产生受到限制，但不完全被关闭。被关闭。2. a-地中海贫血 涉及涉及a a链的地中海贫血有着更加复杂的情况，因为在每个染色体上有两个邻链的地中海贫血有着更加复杂的情况，因为在每个染色体上有两个邻接的拷贝（接的拷贝（a1a1和和a2a2）。它们的蛋白质产物只差一个氨基酸残基，并且都是有）。它们的蛋白质产物只差一个氨基酸残基，并且都是有功能的。因此一个人可以有功能的。因此一个人可以有4 4、3 3、2 2、1 1或或0 0个个a a基因拷贝。含基因拷贝。含4 4个拷贝是正常个拷贝是正常的，的，3 3个或个或2 2个拷贝是不对称